Poglavlje 2: Uloga inflamasoma u glomerulonefritisu
Jun 08, 2022
Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com
7. Uključenost inflamasoma u autoimune bolesti bubrega
Sažetak glavnih publikacija koje se odnose nainflamasomskiispitivanja glomerulonefritisa prikazana su u tablici 1.
LDG, granulociti niske gustoće; NET, neutrofili izvanstanične zamke; dsDNA, anti-dvolančana DNA; SLE, sistemski eritematozni lupus; LN, lupusni nefritis; NFkB, nuklearni faktor kapa B; TNF-c, faktor nekroze tumora; siRNA, mala interferirajuća RNA; INF, interferon; HMGB1, protein box 1 skupine visoke pokretljivosti; LPS, lipopolisaharid; ATP, adenozin trifosfat; CASP1, kaspaza-1; ANCA, antineutrofilna citoplazmatska autoantitijela; NE, neutrofilna elastaza; PR3, proteinaza 3; MPO, mijeloperoksidaza; NCGN, nekrotizirajući polumjesečasti glomerulonefritis; Phox, NADPH oksidaza; PR3, proteinaza 3; IgAN, IgA nefropatija; mRNA, glasnička RNA; shRNA, RNA kratke ukosnice; Il-1ra, antagonist receptora interleukina-1; anti-GBM, anti-glomerularna bazalna membrana; PMN, polimorfonuklear; ICAM-1, međustanična adhezijska molekula-1; IL-1RI, IL1 tip 1 receptor.
Kliknite ovdje da biste saznali gdje cistanche kupiti
7.1.Lupusni nefritis
SLE je kronična bolest koja često pogađabubreg. Lupusni nefritis (LN) je najčešćibubrežna bolest, koji uključuje približno 50 posto pacijenata sa SLE. Ovajautoimuna bolestuglavnom pogađa žene reproduktivne dobi. Kod muškaraca bi poremećaj mogao biti agresivniji. Bolesnici obično imaju LN u ranoj životnoj dobi, a obično se javlja u početnim stadijima bolesti. Bolesnici s ovim oštećenjem bubrega imaju povećanu stopu smrtnosti. Ukupno, 10-30 posto bolesnika s LN napreduje do zatajenja bubrega što zahtijeva nadomjesnu terapiju bubrega.
Nepravilnosti u urođenoj i adaptivnoj imunosti doprinose patogenezi SLE. LN se javlja kada se poveća transkripcija gena povezanih s neutrofilima. Porast IFN-a prethodi aktivaciji neutrofila. Porast IFN-a uzrokuje diferencijaciju B stanica u plazmablaste i proizvodiupalaspecifičnih tkiva kroz neutrofile i aktivne mijeloične stanice. Kada ti neutrofili umru, pojavljuju se izvanstanične zamke neutrofila (NET). NET-ovi su mrežasta kromatinska vlakna u kombinaciji s granulama izvedenim iz antimikrobnih peptida i enzima koji imaju važnu obrambenu ulogu [74]. Ove mrežice pomažu u održavanju proizvodnje autoantitijela specifičnih za antigen.
Stvaranje imunoloških kompleksa koji se talože u glomerulu proizlazi iz proizvodnje protutijela protiv nuklearnih i staničnih antigena. Imuni kompleksi mogu aktivirati komplement i uzrokovati oštećenje bubrega, osobito alternativnim putem. Plazma intersticijske stanice koje generiraju B i T stanice agregiraju se u bubrežnom tubulointersticiju također generirajući proizvodnju autoantitijela [73].
Povećanje komponenti inflamasoma primijećeno je u biopsijama bolesnika s LN-om kao što su PICARD(ASC), kaspaza-1 i IL-18, što ukazuje na njihov doprinos bolesti 75]. Nadalje, povećana transkripcija IL-18 u tubulointersticijskim i glomerularnim odjeljcima korelira s ozbiljnošću LN-a i pojavom proteinurije.
7.1.1. In vitro model
Aktivacija inflamasoma u stanicama urođenog imuniteta mogla bi potaknuti ili pojačati autoimuni odgovor. Nakon izlaganja upalnom podražaju kao što je LPS, izolirani svježi monociti povećavaju aktivaciju inflamasoma karakteriziranu porastom kaspaze-1, IL-1 i IL-18. Inhibitor kaspaze-1 dodan in vitro kulturama smanjuje proizvodnju IL-18.
Kao što je ranije spomenuto, mehanizam NEToze pridonosi smrti neutrofila u pacijenata sa SLE. Dokazi dobiveni od skupina istraživača sugeriraju da SLE pacijente karakterizira neravnoteža između razvoja i uklanjanja NET-a, što dovodi do oštećenja tkiva. Točnije, proupalni granulociti niske gustoće koji se pojavljuju u krvotoku pacijenata sa SLE omogućuju mnogo veću sposobnost stvaranja NET-a[79].
Kahlenbertg i njezini suradnici [80] prvo su pokazali da su NET-i djelomično aktivatori inflammasoma putem eksternalizacije LL-37. NET eksternaliziraju različite antimikrobne peptide. Točnije, katelicidin LL-37 je peptid koji sintetiziraju neutrofili, monociti i makrofagi, među ostalim, s djelovanjem protiv nekoliko patogena. Eksternalizacija LL-37 u NET-ima identificirana je u neutrofilima pacijenata sa SLE [79]. U ovoj studiji [80] autori su pročistili i izolirali ljudske i mišje makrofage. Rezultati su pokazali da LL-37 aktivira upalu NLRP3 u makrofagima i da je veća vjerojatnost da će pacijenti sa SLE aktivirati upalu kao odgovor na LL-37 i NET u usporedbi s makrofagima kontrolnih pacijenata. Ova stimulacija produžava povećanje IL-1 i IL-18, što će zauzvrat pospješiti NETozu koja rezultira izbijanjem bolesti ili oštećenjem organa, uglavnom bubrega, kože i mozga. Nadalje, njihovi podaci sugeriraju da je inflamasom NLRP3 potreban za aktivaciju kaspaze-1 pomoću LL-37.
7.1.2.Animalni model
Važno je spomenuti da je u raznim studijama na miševima NLRP3 povezan s LN. Kahlenberg i sur. [81], proučavali su ulogu kaspaze-1 u indukciji mišjeg lupusa. Modeli divljeg tipa miša bili su izloženi autoantitijelima povezanim s lupusom razvijenim pristanom i aktivnom odgovoru na INF tipa I. Nakon izlaganja pristanu, kaspaza-1 -/- miševi nisu imali povećane razine IL-1 ili IL -18, što sugerira da je kaspaza-1 igrala ulogu u transkripciji ovih citokina. Osim toga, kaspaza-1-/-miševi pokazali su manji razvoj autoantitijela i imunoloških kompleksa povezanih s glomerulonefritisom, za razliku od miševa divljeg tipa. Također se pokazalo da P2X7, izvanstanični receptor ionskog kanala koji upravlja ATP-om, igra ulogu u aktivaciji NLRP3 i razvoju LN. Korištenje selektivnog antagonista P2X7 u brilliant blue Gin MLR/Ipr miševa dovelo je do regulacije kompleksa NLRP3/ASC/Caspase-1 i prema tome do supresije IL-. Ovo je smanjilo ozbiljnost LN-a, proteinuriju i razine dušika ureje u krvi kod miševa. Isto tako, inhibicija P2X7/NLRP3 smanjuje omjer Th17:Treg, smanjujući antitijela protiv dvolančane DNA (anti-dsDNA). NZM2328 miševi kojima su intravenski ubrizgane čestice interferona-c koje eksprimiraju adenovirus potvrdili su ove rezultate [82]. Povećana ekspresija P2X7 također je primijećena u tkivu bubrega bolesnika sa SLE [83]. Pokazalo se da neutralizirajuće monokl protutijelo na protein box 1 visoke mobilnosti, ubikvitinski nuklearni protein koji se veže na DNA, također smanjuje IL-, IL-6, IL-17 i IL{{42} } razine i kaspaze-l u bubrezima BXSB miševa. Osim toga, ovaj je model također oslabio proteinuriju, glomerulonefritis, naslage renalnog imunološkog kompleksa i cirkulirajuću anti-dsDNA.
Još jedan upalni put koji utječe na LN je NF-kB. NF-KB je faktor transkripcije koji sudjeluje u urođenom i adaptivnom imunitetu [85]. U studijama na ljudima opisana je korelacija između aktivacije NF-kB i histološkog oštećenja i oštećenja bubrežne funkcije [86]. Zhao i sur. [87] proučavali je li inhibicija oba puta smanjila progresiju LN-a kod MRL/LPR miševa sklonih lupusu. Ovo zanimanje je potaknuto bubrežnom patofiziološkom ulogom NF-kB. Bay11-7082 inhibicija NF-kB i NLRP3 spriječila je njihovo stvaranje odnosno aktivaciju, što je rezultiralo poboljšanjem utvrđenog oštećenja bubrega u LN-u. Štoviše, Bayl1-7082 je smanjio naslage bubrežnih imunoloških kompleksa i razine anti-dsDNA u serumu.
AIM2 je također upleten u patogenezu SLE. Međutim, pokazalo se da je njegova inhibicija dvosmjerna u odnosu na patofiziologiju LN. Zhang i suradnici analizirali su korelaciju između ozbiljnosti LN i AIM2 kod SLE pacijenata i lupus miševa. Ekspresija AIM2 bila je povišena u PBMC-ima pacijenata sa SLE. Dodatno, AIM2 korelirao je s aktivacijom makrofaga i bio je pojačan u makrofagima induciranim apoptotičkom DNA izvedenom iz limfocita. Inhibicija AIM2 pomoću siRNA smanjila je infiltraciju makrofaga u bubrežno tkivo i dovela do poboljšanja nefritisa [88] Međutim, drugi su istraživači otkrili da je inhibicija AIM2 stvorila osjetljivost na razvoj SLE. p202 negativno regulira AIM2 kod nekih sojeva miševa, povećavajući INF i predispoziciju za SLE.
7.1.3. Ljudski model
Uloga inflamasoma u autoimunim bolestima naširoko je opisana. U literaturi su objavljene studije s različitim SNP-ovima povezanim s upalom u bolesnika sa SLE-om. Pontillo i dr.[90] analizirali su 14 SNP-ova u 7 inflamasomskih gena, kao što su NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, CARD8, CASP1 i IL1B. Studija je po prvi put pokazala povezanost između SNP-a i SLE-a u populaciji iz južnog Brazila. NLRP1 rs2670660 SNP, posebno u kombinaciji s NLRP1 varijantom rs12150220, daje povećan rizik od SLE i razvoja nefritisa, artritisa i osipa. Drugi SNP također opisani u autoimunim bolestima, kao što su celijakija [91] i dijabetes [21], nisu bili povezani sa SLE bolešću u njihovoj populaciji [90]. Također nisu pronašli povezanost sa SLE-om s obzirom na polimorfizme AIM2 ili IL1B [90]. Nadalje, rezultati da Cruz et al. otkrili su povećanje funkcije u varijanti NLRP3 rs10754558 u pacijenata s LN.
7.2.ANCA glomerulonefritis
ANCA povezana s vaskulitisom (AAV) je po život opasna autoimuna bolest koju karakteriziraju glomerulonefritis posredovan antitijelima i nekrotizirajući vaskulitis. AAV zahvaća male i srednje krvne žile, posebno organe poput bubrega i pluća. Pauci-imuni i nekrotizirajući glomerulonefritis često su povezani u bolesnika s vaskulitisom koji prevladava u muškaraca starijih od 50 godina. ANCA vaskulitis obično je povezan s ANCA-mijeloperoksidazom (MPO), ANCA-proteinazom 3(PR3) ili ANCA-negativnim serotipom. Ova se patologija klasificira u različite kliničke varijante kao što su mikroskopski poliangiitis, granulomatoza s poliangiitisom (Wegener) i eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (Churg-Strauss) ili vaskulitis ograničen na bubrežno tkivo [93]. I urođeni i adaptivni imunitet sudjeluju u razvoju AAV, iako točne mehanizme tek treba razjasniti.
Neutrofili igraju temeljnu ulogu u patogenezi AAV uzrokujući oštećenje tkiva nakon degranulacije inducirane ANCA protutijelima. Osim protutijela, u patogenezi bolesti sudjeluju i T stanice. Neutrofili izlučuju citokine koji regrutiraju više neutrofila i drugih upalnih stanica. Infiltracija T stanica također je dio granuloma. Dobrobit anti-T staničnih terapija pokazuje uključenost ovih stanica u AAV. Fenotipovi Th1 i Th17 uključeni su u akutnu fazu. Zabilježeno je povećanje C5a i, prema tome, sudjelovanje alternativnog puta komplementa.
7.2.1. In vitro model
Komponente upale kao što su citokini važni su posrednici u AAV. I Il-1 i Il-18 povezani su s patogenezom AAV, stoga se očekuje implikacija inflammasoma u kaskadi upale ove bolesti.
l-18 igra ulogu u kemoprivlačenju neutrofila neovisno o početnoj fazi TNFa [95], suprotno onome što je objavljeno u drugim studijama. Hewins i sur. pokazalo je da, u prisutnosti anti-TNF protutijela, ANCA-inducirana proizvodnja superoksida nije smanjena. To bi objasnilo postojanost oštećenja tkiva u prisutnosti anti-TNF liječenja. Nadalje, Hewins i kolege pokazali su bubrežnu ekspresiju Il-18 kod pacijenata s ANCA vaskulitisom.
7.2.2.Animalni model
Nekoliko studija utvrđuje ANCA nekrotizirajući polumjesečasti GN (NCGN) u životinjskim modelima [97]. Dipeptidil peptidaza (DPPI) je cistein proteaza odgovorna za aktiviranje neutrofilnih serin proteaza (NPS) kao što su katepsin G(CG), neutrofilna elastaza (NE) i PR3. Ovi enzimi, odgovorni za modulaciju upale, povezani su s patofiziologijom ANCA vaskulitisa. U eksperimentalnom modelu NCGN izazvanog anti-MPO antitijelima, dokazana je zaštitna uloga DPPI u bolesti bubrega s lokalnim smanjenjem upalnih citokina, posebno IL-1 [98]. Zapravo, podizanje i obrada Il-1 pomoću PR3 i NE povezani su [99]. Skupina Scheibera i sur. [98] pokazala je da aktivni PR3 ili aktivni PR3/NE uzrokuje povećanje citokina i anti-MPO antitijela, stvarajući NCGN. Proizveli su NE-/PR3-miševe koji su bili zaštićeni od NCGN. Ovo je pokazalo ulogu NSP-a u ANCA nefropatiji. Osim toga, primijetili su da liječenje anakinrom, antagonistom IL-1 receptora, smanjuje upalnu kaskadu i štiti od NCGN-a.
Još jedan drugačiji put koji inducira proizvodnju Il-1 i uzrokuje NCGN povezan je s fagocitnom NADPH oksidazom (Phox). Phox je heterodimer hem proteina iz pg91phox i p22phox odgovoran za generiranje ROS-a koji uzrokuje oštećenje tkiva [100]. Ipak, neke studije objašnjavaju da je ROS također uključen u spuštanje upale [101]. Druga studija njemačke grupe Schreiber i sur. [100] otkrili su ulogu Phoxina u ograničavanju inflamasoma smanjivanjem njegovih komponenti kao što je kaspaza-1, a time i IL-1. Ti su autori stvorili anti-MPO model posredovan antitijelima. Transplantirani miševi s gp91phox-deficijencijom ili p47phox-deficijencijom koštane srži pokazali su veću histološku zahvaćenost s više upale i nekroze, u usporedbi s miševima s divljim tipom koštane srži. Osim toga, također su generirali miševe za presađivanje koštane srži s nedostatkom pg91phox/caspase-1-. U ovom slučaju, miševi s dvostrukim nedostatkom poboljšali su NCGN u usporedbi s miševima sa samo nedostatkom pg91phox-a. Ovi rezultati pretpostavljaju da Phox ograničava aktivnost kaspaze-1, a time i ulogu inflamasoma.
7.2.3. Ljudski model
Povišene serumske razine kaskade inflamasomskih komponenti također su nađene u bolesnika s ANCA vaskulitisom. Razine IL-18 primijećene su u bolesnika s ANCA vaskulitisom bez obzira na vrijednosti MPO ili PR3. Općenito je prihvaćeno da oštećenje bubrežnog intersticija mora biti povezano s oštećenjem glomerula, ali postoje izvještaji o slučajevima bolesnika s ANCA vaskulitisom samo s ozljedom intersticija [103,104]. Tashiro i sur. nisu pokazali korelaciju između oštećenja glomerula i oštećenja intersticija u biopsijama pacijenata s ANCA vaskulitisom. Uočili su korelaciju razina IL-1 s težinom tubulointersticijalnog oštećenja. Štoviše, infiltrirajući makrofagi pokazali su pozitivno bojenje za NLRP3 u tubulointersticiju bez otkrivanja te pozitivnosti u glomerulu. Naprotiv, Hewins et al. [95] koji su pronašli regulirani IL-18 u bubrežnim biopsijama, izvijestili su da je pozitivnost u glomerulu pronađena u podocitima, dok je u tubulointersticiju IL-18-pozitivna primijećena u infiltrirajućim makrofagima, miofibroblastima i tubularnom epitelu Stanice.
Aktivacija NOD-sličnih receptora kod pacijenata s aktivnim stadijem ANCA vaskulitisa je iz Wang et al. [106]. Srednje optičke gustoće NOD2, NLRP3 i NLRC5, kako u glomerulu tako iu tubulointersticiju, bile su značajno veće u bolesnika s ANCA vaskulitisom nego u zdravih kontrola, u bolesnika s bolešću s minimalnim promjenama i u bolesnika s tipom IV LN. NLR su uglavnom bili eksprimirani u podocitima i infiltrirajućim monocitima i makrofagima, ali jedva izraženi u glomerulima, rezultati slični onima Tashiro et al. Ekspresija NOD2 i NLRC5 korelirala je s kliničko-patološkom uključenošću, dok NLRP3 nije [106]. Za razliku od ovih istraživača, Tashiro i kolege doveli su u korelaciju NLRP3 s ozbiljnošću oštećenja bubrega.
7.3. IgA nefropatija
IgA nefropatija (IgAN) je glavni uzrok zatajenja bubrega uzrokovanog glomerulonefritisom u svijetu. Komponente urođenog imuniteta također su uključene u ovu nefropatiju. Glavnim uzrokom bolesti smatra se taloženje IgA nakupina ili IgA imunih kompleksa i naknadna aktivacija T stanica koje uzrokuju upalu. Podrazred lgA taložen u glomerulu je IgA1, koji ima središnju ulogu u patofiziologiji bolesti. Proliferacija mezangijalnih stanica tipičan je histološki nalaz IgAN-a. Mesangijalne stanice prolaze kroz proliferaciju pod djelovanjem IL-1, između ostalih citokina. Doprinos citokina uključenih u kaskadu inflamasoma ukazuje na ulogu ove upalne komponente u IgAN-u.
Alternativni put komplementa i putevi lektina također su uključeni u razvoj bolesti jer se C3, C4, C4d, properdin, C5b-C9 i lektin koji veže manozu obično otkrivaju u biopsiji bubrega.
7.3.1. Životinjski model
Istraživači su pokazali ekspresiju IL-1 u tkivu bubrega zahvaćenom IgAN-om [110,111]. Chen i sur., koristeći životinjski model IgAN-a s ddY miševima, pronašli su smanjenu proliferaciju mezangija kod miševa liječenih antagonistom receptora IL-1 (IL-1ra). Ovi rezultati upućuju na to da je IL-1 uključen u razvoj IgAN-a, dokazujući potencijalnu ulogu kaskade inflamasoma u IgAN-u.
7.3.2. Ljudski/in vitro model
Uloga NLRP3 u lgAN tek treba biti otkrivena. Kanadski tim Chun et al. je prvi procijenio in vivo i in vitro ekspresiju NLRP3 u bubrezima bolesnika s IgAN-om i progresiju bolesti. Otkrili su da je NLRP3 izražen uglavnom u tubulima bez bojanja u normalnom glomerulu. Međutim, u bolesnika s IgAN-om, ekspresija NLRP3 otkrivena je u glomerulu, iako je bila više povećana u tubulima. I u biopsijama ljudskog bubrega iu ljudskim stanicama niske prolaznosti, utvrdili su smanjenje NLRP3 tijekom oštećenja tubula. Jednako tako, rezultati imunološkog bojenja i ekspresija mRNA NLRP3 potvrdili su prisutnost NLRP3 i njegov naknadni gubitak nakon oštećenja bubrega. Ova otkrića sugeriraju da bi NLRP3 mogao biti biomarker cjelovitosti tubula. Osim toga, NLRP3 igra svoju ulogu u ranim stadijima bubrežne bolesti što je uključeno u kroničnu bubrežnu bolest. Međutim, zbog ograničenja studije, istraživači nisu mogli izvijestiti o funkcionalnoj ulozi inflammasoma.
Drugi su istraživači uspjeli nazreti ulogu NLRP3 u patofiziologiji lgAN. IgA imuni kompleksi izazvali su aktivaciju NLRP3 inflammasoma u makrofagima. To je zauzvrat stimuliralo proizvodnju ROS-a u mitohondrijima. Izveli su model miša s IgAN nokautom za NLRP3. Stvaranje imunih kompleksa IgA inhibirali su nokautirani miševi. Ponovno uspostavljanje bubrežne funkcije opisano je u nokautu NLRP3 i u isporuci shRNA NLRP3 usmjerenoj na bubrege. Na kraju, istraživači pojašnjavaju da ne mogu isključiti ulogu drugih inflamasoma u lgAN i da bi uporaba shNLRP3 mogla biti tretman za poboljšanje ili prevenciju bolesti.
7.4. Glomerulonefritis protiv glomerularne bazalne membrane
Antiglomerularna bazalna membrana (anti-GBM) je rijetka autoimuna bolest koja zahvaća male krvne žile bubrega i pluća. Pacijenti razvijaju antitijela protiv nekolagene domene 3 lanca kolagena tipa IV prisutnog u bazalnoj membrani tih organa[115]. Iako humoralna imunost igra središnju ulogu, zabilježeno je i sudjelovanje stanične imunosti. Stoga su podklase lgG1 i IgG3 jasno povezane s težinom bolesti. Taloženje protutijela u bubrežnim žilama može izazvati upalu aktiviranjem komplementa i Fc receptora. S druge strane, porast CD4 plus T stanica povezan je s težinom bolesti. Periferni CD4 plus napreduje u prisutnosti c3 (IV) NC1. Osim toga, u životinjskim modelima pokazalo se da je CD4 plus okidač za razvoj anti-GBM antitijela.
Životinjski model
Pokazalo se da glavni citokini izvedeni iz kaskade inflamasoma, IL-1 i IL-18, imaju patofiziološku ulogu u pacijenata s anti-GBM bolešću. U mišjem modelu anti-GBM, Il-1 -/- i IL1 tip 1 receptora (IL-1R)-/-miševa, uloga izoformi IL-1, IL{{ 12}} i IL-1, u anti-GMB GN je proučavan. IL-1ß miševi pokazali su manji razvoj polumjesečastih formacija i regrutiranje makrofaga i T stanica, dok se činilo da IL-1R1 -/-miševi imaju ulogu u imunološkom odgovoru jer su imao manje antitijela u serumu. Nadalje, drugi životinjski modeli pokazali su proupalnu ulogu IL-18 u upali bubrega.
Glomerularna infiltracija makrofagima vjerojatno je jedan od glavnih izvora proizvodnje citokina IL-1. Nekoliko je studija analiziralo kemoatraktivnu ulogu ovog citokina i provelo liječenje antagonistima IL-1ra u modelu štakora s anti-GBM. Obje skupine Lan et al. i Tang et al. pokazali su da je primjenom IL-1ra došlo do smanjenja infiltracije glomerularnih makrofaga i poboljšanja proteinurije. Lan i sur. također je otkrio zaustavljanje pogoršanja bubrežne funkcije i spriječio histološku progresiju kao što je stvaranje glomerularnih polumjeseca. Tang i sur. dobili su smanjenu ekspresiju ICAM-1 nakon tretmana s IL-1ra, što je također bilo povezano s padom infiltracije polimorfonuklearnih (PMN) stanica i monocita.
Međutim, nakon otkrića Timoshenko et al. [117] o doprinosu IL-1 kod nefritisa u anti-GBM, drugi su autori zaključili, koristeći mišji model, da samo dendritične stanice koje se uglavnom nalaze u tubulointersticiju izražavaju pro-IL-1 i stoga oni aktiviraju NLRP3 i kaspazu-1 lučeći zreli IL-1. Pokazali su da inflamasomska osovina ne doprinosi glomerularnoj upali budući da glomerularne stanice ne mogu proizvesti IL-1 tijekom sterilne upale.
8. Završne napomene
Kao iscrpno detaljno, mnoge studije su pokazale ulogu inflamasoma u glomerulonefritisu. Međutim, potrebni su daljnji uvidi u istraživanje patofizioloških mehanizama usmjerenih na upalne i autoimune bolesti.
S druge strane, sudjelovanje inflamasoma u imunitetu potiče potrebu za novim terapijskim oružjem usmjerenim na njegovu modulaciju. Nedavno su antagonisti IL-1ra već odobreni za liječenje nerenalnih bolesti kao što su reumatoidni artritis, CAPS, obiteljska mediteranska groznica i Stillova bolest. Osim toga, za sada postoji razvoj za liječenje autoimunih bolesti kod pacijenata koji ne reagiraju ili su s vremenom otporni na liječenje antagonistima TNF-a i/ili antagonistima kostimulacije T-stanica s antagonistom IL-18. Uzimajući u obzir da je blokada IL-1 ili antagonist IL-18 bila uspješna u neljudskim modelima bubrežnih bolesti koje moduliraju aktivaciju inflamasoma. Možda smo spremni uvesti ove ciljeve u nefrološke klinike. Međutim, blokada jednog citokina možda neće biti dovoljna za smanjenje aktivacije inflamasoma, tada se može razmotriti politerapija. Prema našim saznanjima, iako postoje razvijena klinička ispitivanja o autoimunim i upalnim bolestima, ne postoje klinička ispitivanja koja uključuju glomerulonefritis i upale u tijeku. Stoga bi daljnji napori u istraživanju načina na koji tretmani utječu na aktivnost inflamasomske osovine mogli biti terapija koja obećava.