Autofagija posredovana šaperonom u neurodegenerativnim bolestima i akutnim neurološkim inzultima u središnjem živčanom sustavu 1. dio

Sažetak:

Autofagija je važna funkcija koja posreduje u razgradnji unutarstaničnih proteina i organela. Autofagija posredovana šaperonom (CMA) razgrađuje odabrane proteine ​​i ključna je u staničnoj proteostazi u različitim fiziološkim i patološkim stanjima.

Unutarstanični proteini su jedna od važnih komponenti stanica. Imaju mnoge uloge u ljudskom tijelu, uključujući regulaciju metabolizma stanica i održavanje strukture stanica. U isto vrijeme, studije su otkrile da su unutarstanični proteini usko povezani s pamćenjem.

Ljudi često kažu da je "normalno da sredovječni ljudi imaju mali gubitak pamćenja", ali ta izjava nije točna. Dob nije glavni razlog gubitka pamćenja. Starenje i smanjenje unutarstaničnih proteina jedan su od važnih razloga gubitka pamćenja.

Većina funkcija unutarstaničnih proteina povezana je s prijenosom signala. Kada se unutarnji okoliš promijeni, promijenit će se i proteini u stanici, a ta promjena uzrokuje unutarnje interakcije između proteina i drugih proteina i liganada. Ova interakcija u konačnici regulira funkciju stanice putem prijenosa signala.

Prijenos signala također igra vrlo važnu ulogu u procesu pamćenja. U ljudskom tijelu formiranje pamćenja uglavnom se dovršava sinaptičkim prijenosom između neurona. Unutarstanični proteini mogu regulirati sinaptičku strukturu između neurona, čime utječu na razmjenu informacija između neurona i jačaju ili slabe vezu između sinapsi. Ti učinci u konačnici određuju formiranje i pohranu memorije.

Osim toga, istraživači su otkrili da višestruki eksperimentalni podaci o unutarstaničnim proteinima i pamćenju dokazuju da unutarnje interakcije između proteina mogu uzrokovati sinkronizaciju između memorijskih stanica. Ta je sinkronizacija usko povezana s formiranjem i pohranjivanjem memorije. Stoga je povećanje sadržaja unutarstaničnih proteina jedno od važnih sredstava za zaštitu pamćenja.

Ukratko, odnos između unutarstaničnih proteina i pamćenja je očit. Održavanje stabilnosti unutarstaničnih proteina i povećanje sadržaja proteina može učinkovito zaštititi i poboljšati pamćenje. Stoga bismo trebali obratiti pozornost na zdravu prehranu, znanstvenu tjelovježbu i dobro mentalno zdravlje te zadržati pozitivan stav kako bismo održali i poboljšali svoje pamćenje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalni kineski lijek s brojnim jedinstvenim učincima, a jedan od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche dolazi od različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite na 10 načina za poboljšanje pamćenja

Disfunkcija CMA dovodi do nakupljanja toksičnih proteinskih agregata u središnjem živčanom sustavu (CNS) i uključena je u patogenetske procese neurodegenerativnih bolesti, uključujući Parkinsonovu bolest i Alzheimerovu bolest.

Prethodne studije su pokazale da aktivacija CMA za razgradnju aberantnih proteina može pružiti neuroprotektivni učinak u CNS-u. Nedavne studije su pokazale da je aktivnost CMA pojačana u oštećenom živčanom tkivu nakon akutnih neuroloških inzulta, kao što je cerebralni infarkt, traumatska ozljeda mozga i ozljeda leđne moždine.

Također je sugerirano da su različiti mehanizmi razgradnje proteina važni za uklanjanje toksičnih aberantnih proteina povezanih sa sekundarnim oštećenjem nakon akutnih neuroloških inzulta u CNS-u.

Stoga, poboljšanje puta CMA može inducirati neuroprotektivne učinke ne samo kod neurogenerativnih bolesti, već i kod akutnih neuroloških inzulta.

Ovdje pregledavamo trenutno znanje o biološkim mehanizmima uključenim u CMA i ističemo ulogu CMA u neurodegenerativnim bolestima i akutnim neurološkim inzultima. Također raspravljamo o mogućnosti razvoja terapijskih strategija usmjerenih na CMA za učinkovite tretmane.

Ključne riječi: autofagija posredovana šaperonom; autofagija; LAMP2A; Hsc70; neurodegenerativna bolest; Parkinsonova bolest; Alzheimerova bolest; traumatska ozljeda mozga; ozljeda leđne moždine; središnji živčani sustav.

1. Uvod

Različite važne stanične funkcije, uključujući održavanje vitalnosti, ovise o homeostazi proteina, odnosno proteostazi [1]. Stanična proteostaza zahtijeva stalnu ravnotežu između sinteze i razgradnje proteina.

Konkretno, održavanje stanične homeostaze proteina bitno je za dugovječne postmitotske stanice, kao što su neuroni [1-3]. Proteostaza je snažno povezana s prepoznavanjem i uklanjanjem neželjenih proteina kako bi se osigurala kontrola kvalitete proteina. Neželjeni, oštećeni, pogrešno savijeni i agregirani proteini uglavnom se razgrađuju ubikvitin-proteasomskim sustavom (UPS) i autofagijskim procesom koji ovisi o lizosomu [4].

Autofagija je važna stanična funkcija koja posreduje u razgradnji unutarstaničnih proteina i organela u lizosomima.

Autofagija igra ključnu ulogu u staničnoj homeostazi proteina. Postoje tri oblika autofagije: makroautofagija, mikroautofagija i autofagija posredovana šaperonom (CMA) [5].

Ukratko, makroautofagiju karakterizira stvaranje dvomembranskih vezikula (autofagosoma) koje se spajaju s lizosomima i razgrađuju njihov sadržaj. Mikroautofagiju karakterizira lizosomalna (vakuolarna) ili endosomalna dinamika membrane za izravno omatanje citoplazmatskih komponenti.

Nasuprot tome, CMA se razlikuje od makroautofagije i mikroautofagije jer ne zahtijeva stvaranje vakuola i razgrađuje samo odabrane pojedinačne proteine.

CMA je proces u kojem molekularni šaperon toplinski šok srodni protein 70 (Hsc70) cilja supstrat s KFERQ motivom na membranu lizosoma [6,7].

Stoga je CMA posebno važan u staničnoj proteostazi u različitim fiziološkim i patološkim uvjetima [8]. Uistinu, gotovo 30% citosolnih proteina može potencijalno biti pogođeno CMA [9]. Selektivna razgradnja proteina putem CMA posreduje u staničnoj homeostazi pod različitim uvjetima stresa, kao što su gladovanje, hipoksija i izloženost toksinima [10-12].

Pod takvim uvjetima stresa, CMA selektivno razgrađuje supstrate, pridonoseći tako eliminaciji promijenjenih proteina i recikliranju aminokiselina. Pravovremena razgradnja specifičnih proteina pomoću CMA može regulirati višestruke stanične funkcije, kao što su metabolizam glukoze i lipida, popravak DNK i reprogramiranje stanica [6].

Mnoga su istraživanja otkrila da je disfunkcija CMA povezana s patologijama raznih ljudskih bolesti, kao što su srčane bolesti, bolesti jetre, rak i neurodegenerativne bolesti [4,6,13–15].

Važno je napomenuti da promjene u aktivnosti CMA igraju važnu ulogu u različitim patologijama u različitim ljudskim bolestima koje zahvaćaju središnji živčani sustav (SŽS) [1].

Konkretno, disfunkcija CMA dovodi do nakupljanja toksičnih proteinskih agregata u CNS-u i uključena je u patogenetske procese raznih neurodegenerativnih bolesti, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Alzheimerova bolest (AD), Huntingtonova bolest (HD), frontotemporalna lobardegeneracija ( FTLD) i amiotrofična lateralna skleroza (ALS) [4,14].

U ovim bolestima, mnogi različiti patogeni proteini su identificirani kao supstrati CMA.

Nasuprot tome, također je objavljeno da je aktivnost CMA pojačana u oštećenom živčanom tkivu nakon traumatske ozljede mozga (TBI) [16] i cerebralne ishemije [17], što ukazuje na citozaštitnu ulogu CMA protiv akutnog oštećenja mozga. Osim toga, prethodna studija je pokazala da se aktivnost CMA potiče u različitim neuralnim stanicama nakon ozljede leđne moždine (SCI) [18].

Stoga CMA može igrati važnu ulogu u neuroprotektivnim mehanizmima nakon akutne ozljede CNS-a.

U ovom pregledu sažimamo trenutno znanje o biološkim mehanizmima uključenim u CMA i ističemo ulogu CMA u neurodegenerativnim bolestima i akutnim neurološkim inzultima u CNS-u.

Također raspravljamo o mogućnosti razvoja terapijskih strategija usmjerenih na CMA za liječenje neurodegenerativnih poremećaja i akutne ozljede CNS-a.

2. Opće karakteristike CMA

Autofagija se može kategorizirati u tri glavna oblika: makroautofagija, mikroautofagija i CMA [5]. U makroautofagiji, novostvorena izolacijska membrana sekvestrira citosolne proteine ​​i organele.

Ova membrana zatim sazrijeva i zatvara se u vezikulu s dvostrukom membranom koja se naziva autofagosom [5]. Sadržaj autofagosoma može se razgraditi enzimima lizosoma.

Tijekom mikroautofagije, unutarstanične komponente izravno su zarobljene lizosomskom membranom putem invaginacije [19,20]. Progutani teret se zatim isporučuje u lumen cijepanjem vezikula radi naknadne razgradnje [6,20,21].

Mikroautofagija općenito sudjeluje u stalnom uklanjanju organela i unutarstaničnih proteina [20]. Nasuprot tome, CMA ne zahtijeva stvaranje vezikula i umjesto toga uključuje prepoznavanje tereta i isporuku supstrata u lizosome [6].

CMA, na jedinstven način, selektivno cilja proteinske supstrate i izravno ih prenosi u lumen lizosoma na razgradnju [8]. Pretpostavlja se da je funkcija CMA ograničena na sisavce i ptice [22], iako su drugi autofagijski putevi očuvani od kvasca do sisavci.

Važno je da je CMA aktivnost otkrivena u mnogim različitim tipovima stanica sisavaca, uključujući fibroblaste [23], hepatocite [24], astrocite [18], primarne neurone [25], makrofage [26], dendritične stanice [26], T-stanice [27], stanice retine [28] i veliki niz stanica raka različitog porijekla [13].

Nadalje, studije CMA provedene su s lizosomima izoliranima iz jetre [29], slezene [30], različitih regija mozga [25] i bubrega [31]. Razine aktivnosti CMA variraju ovisno o tipu stanice i stanju stanica.

CMA se maksimalno aktivira u većini stanica u uvjetima stresa i doprinosi selektivnoj razgradnji neželjenih ili oštećenih proteina i organela [8,9].

Selektivna razgradnja putem CMA osigurava važan mehanizam kontrole kvalitete za održavanje unutarstanične proteostaze i izbjegavanje proteotoksičnosti [32,33]. Tijekom dugotrajnog gladovanja, aminokiseline se mogu reciklirati i osigurati energiju stanicama [10,33].

Tijekom autofagije izazvane gladovanjem, makroautofagija se može aktivirati gladovanjem od 30 minuta i doseže vrhunac nakon 4-6 sati tretmana, dok se CMA aktivira nakon 8-10 sati i općenito doseže vrhunac nakon 3 dana gladovanja [10,23,33]. ].

Selektivnost CMA može biti korisna u uvjetima u kojima je potrebna diskriminacija između različitih vrsta proteina za razgradnju. Aktivacija razgradnje proteina putem CMA tijekom produljenog gladovanja će stanicama osigurati slobodne aminokiseline potrebne za održavanje sinteze proteina [10,34].

Osim toga, aktivacija CMA tijekom blagog oksidativnog stresa ili nakon izlaganja spojevima koji smanjuju proteostazu omogućuje selektivno uklanjanje proteina oštećenih ili promijenjenih u tim uvjetima [12].

Nadalje, pokazalo se da selektivno uklanjanje proteina putem CMA vrši važne regulatorne funkcije u metaboličkim putovima i putovima popravka DNA [24,35].

CMA je važan za pomoć imunološkom sustavu u regulaciji odgovora T-stanica CD4+, jer CMA selektivno razgrađuje negativne regulatore aktivacije T-stanica [27]. Selektivna razgradnja putem CMA uključena je u stanični ciklus i transkripciju smanjenjem broja enzima ili transkripcijskih čimbenika u stanicama [30,36,37].

3. Osnovni molekularni mehanizam CMA

CMA je oblik selektivne razgradnje citosolnih proteina pri čemu se ciljani proteinski supstrati izravno translociraju u lizosomalnu membranu. Da bi bili CMA supstrati, proteini moraju sadržavati specifičan ciljni motiv u svojoj aminokiselinskoj sekvenci.

Osnovni proces CMA može se podijeliti u sljedeće korake: (I) prepoznavanje supstrata i dostava do lizosoma; (II) vezanje supstrata na lizosomsku membranu; (III) translokacija supstrata kroz lizosomalnu membranu; i (IV) degradacija supstrata u lumenu lizosoma (Slika 1) [4,6].

U prvom koraku CMA procesa, citosolne supstratne proteine ​​koji sadrže motiv pentapeptidne strukture KFERQ prepoznaje Hsc70, citosolni član obitelji šaperona Hsp70 [7]. Kompleks proteinskog supstrata i šaperona se zatim isporučuje na površinu lizosoma.

Drugo, supstratni kompleks se veže na lizosomalnu membranu, uz pomoć membranskog proteina 2A (LAMP2A) povezanog s lizosomom [38]. Monomeri LAMP2A zatim se sastavljaju u multimerne strukture, tvoreći translokacijski kompleks koji omogućuje translokaciju supstrata u lumen lizosoma.

Supstrati se mogu vezati za LAMP2A u presavijenom stanju, ali moraju biti razmotani da bi bili translocirani u lumen lizosoma [39]. Treće, supstratni proteini se razmotaju i zatim translociraju preko lizosomske membrane.

Postoji oblik Hsc70 smješten unutar lizosoma (lys-Hsc70) koji pojačava translokaciju supstrata. Konačno, supstratne proteine ​​brzo razgrađuju proteaze unutar lizosoma.

Aktivnost CMA je strogo regulirana kako bi se održala stanična proteostaza. Regulacija CMA ovisi o više aspekata, kao što je razina LAMP2A u lizosomu, razina Hsc70 i stanje KFERQ-sličnog motiva supstrata [1].

Na aktivnost CMA također može utjecati brzina sastavljanja/rastavljanja translokacijskog kompleksa i prisutnost lys-Hsc70 unutar lumena lizosoma [4,8].
Kompenzacijski mehanizmi između CMA i drugih unutarstaničnih sustava razgradnje proteina važni su za osiguranje odgovarajuće stanične proteostaze [40].

Iako postoje jasne razlike u temeljnim molekularnim mehanizmima između ova dva autofagna puta, makroautofagija i CMA usko su povezani tijekom procesa lizosomske razgradnje [41].

Doista, makroautofagija se može regulirati prema gore u uvjetima s defektom CMA [23]. Osim toga, inhibicija makroautofagije može dovesti do aktivacije CMA procesa [42].

Važno je napomenuti da su UPS i autofagija-lizosomalni sustav funkcionalno povezani u razgradnji viška ili oštećenih proteina kako bi se održala stanična homeostaza i osiguralo preživljavanje neurona [43,44].

Važno je da CMA i UPS surađuju u degradaciji genskog produkta regulatora kalcineurina 1, čija je prekomjerna ekspresija povezana s Downovim sindromom i neuropatologijom AD [45].

Za više informacija: 1950477648nn@gmail