Autofagija posredovana šaperonom u neurodegenerativnim bolestima i akutnim neurološkim inzultima u središnjem živčanom sustavu, dio 3

6. Akutni neurološki inzulti i CMA

6.1. Traumatska ozljeda mozga

TBI pokreće kaskadu višestrukih patofizioloških procesa, uključujući put razgradnje aberantnih proteina, kao što su makroautofagija i UPS [96,97]. Smatra se da se ti sustavi razgradnje aktiviraju kao odgovor na različite uvjete stresa nakon TBI. Smanjenje toksičnih aberantnih proteina putem autofagičnog procesa može pružiti aneuroprotektivni učinak nakon TBI [98,99].

Patofiziološki procesi su procesi u kojima dolazi do abnormalnih promjena u organu ili sustavu ljudskog tijela, što dovodi do disfunkcije. Obično takve promjene dovode do raznih problema u tijelu, ali ne moraju nužno utjecati na pamćenje.

Međutim, u nekim patofiziološkim procesima pamćenje doista može biti pogođeno. Na primjer, Alzheimerova bolest je uobičajena neurodegenerativna bolest kod koje pacijenti postupno gube funkciju mozga i njihovo pamćenje je ozbiljno pogođeno. To je zato što bolest uzrokuje kontinuirano stvaranje zapetljanja i naslaga živčanih vlakana u mozgu, koja uništavaju vezu između neurona.

Drugi problem vezan uz patofiziološke procese je moždani udar. Moždani udar je bolest uzrokovana pucanjem ili začepljenjem krvne žile u mozgu. U tom slučaju neke moždane stanice umiru zbog nedostatka kisika i krvi. Slično Alzheimerovoj bolesti, ova bolest također može utjecati na pamćenje.

No treba naglasiti da većina patofizioloških procesa ne utječe na pamćenje. Održavanje dobrog zdravstvenog stanja jedan je od važnih čimbenika u osiguravanju normalne funkcije mozga. Bilo da se radi o kontroliranju visokog krvnog tlaka i dijabetesa, prestanku pušenja ili zdravoj prehrani, te nam navike mogu pomoći u održavanju funkcionalne vitalnosti u našim poznim godinama i zaštititi naše pamćenje.

Na kraju, treba govoriti io prirodi sjećanja. Pamćenje je vrlo složena funkcija koja uključuje koordinirani rad više regija mozga. Čak i ako patimo od određenog patološkog fiziološkog procesa, još uvijek možemo poboljšati svoju moć mozga aktivnim vježbanjem mozga i treniranjem pamćenja. Ovaj pozitivan stav i praksu ono je što uvijek trebamo imati na umu u životu. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche također može regulirati ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta koji su vrlo važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite sada za poboljšanje funkcije mozga

Važno je da je prethodna studija pokazala da se ekspresija LAMP2A povećala u neuronima i proliferiranoj mikrogliji u štakorskom modelu TBI [16]. U toj studiji, regulacija LAMP2A dogodila se od 3 do 15 dana nakon TBI.

Druga studija koja je koristila mišji model TBI također je pokazala da je ekspresija LAMP2A bila regulirana naviše u ozlijeđenom mozgu [100]. Ovi nalazi sugeriraju da se CMApathway može aktivirati u oštećenom živčanom tkivu nakon TBI.

Nedavna studija pokazala je da aneksin A1 peptid Ac2-26 aktivira CMAprocess za razgradnju IKK i posljedično smanjenu ekspresiju TNF-a u mikroglijalnim kulturama [101].

Ova otkrića sugeriraju da postoji protuupalni mehanizam povezan s CMA procesom u mikrogliji [101]. Zanimljivo je da je tihi informacijski regulator 1 (Sirt1) aktivirao CMA pojačavanjem ekspresije DnaJ proteina toplinskog udara B1 (Dnajb1) i posljedično oslabljenom aktivacijom astrocita i gubitkom neurona nakon TBI kod miševa [100].

Uzeti zajedno, ovi nalazi sugeriraju da aktivacija puta CMA nakon TBI može pokazati neuroprotektivni učinak slabljenja upalnih reakcija i smanjenja oštećenja neuralnog tkiva u ozlijeđenom mozgu [100].

Međutim, stvarna funkcija CMA u TBI ostaje uglavnom nepoznata. Stoga će biti potrebne daljnje studije kako bi se razjasnili patofiziološki i neuroprotektivni mehanizmi CMA nakon TBI.

6.2. Cerebralna ishemija

Ishemijski moždani udar jedan je od vodećih uzroka smrti i morbiditeta u ljudi. Prethodne studije su pokazale da prekomjerna aktivacija autofagijskih putova ima aneuroprotektivni učinak kod ishemijske ozljede mozga [102,103].

Hsc70 i Hsp40 navodno se sinergistički izražavaju u neuronima ranjivih područja kao odgovor na sub-letalischemiju [104]. Kombinacija Hsc70 i Hsp40 potiskuje stvaranje agregata i apoptozu u neuronima [105].

Druga je studija pokazala da su pojačana ekspresija LAMP-2A i nakupljanje LAMP-2A-pozitivnih lizosoma inducirana podishemijskim stanjima u neuronskim stanicama in vitro [17]. U životinjskom modelu cerebralne ishemije, ekspresija LAMP-2A bila je blago smanjena do dva dana nakon ishemije, a zatim je razina značajno porasla sedam dana nakon ishemije [17].

Ovi nalazi upućuju na to da se CMA možda aktivira u uvjetima ishemije u mozgu i može olakšati preživljavanje neurona. Blokiranje LAMP-a-2Ekspresija sa siRNA povećava smrt neuronskih stanica nakon moždane ishemije. [17].

Uz to, primjena mikofenolne kiseline, snažnog CMA aktivatora, spasila je staničnu smrt posredovanu hipoksijom u modelu ishemije mozga. Nadalje, peptid propusni za membranu koji se specifično veže na kinazu 5 ovisnu o ciklinu (CDK5) s CMA ciljanim motivom (Tat-CDK5-CTM) može pospješiti razgradnju CDK5, smanjujući smrt neuronskih stanica [106].

Uz to, Tat-CDK5-CTM također je smanjio područje infarkta i gubitak neurona te poboljšao neurološke funkcije u modelu moždanog infarkta miša [106]. Uzeti zajedno, ovi nalazi sugeriraju da promicanje aktivnosti CMA može dovesti do ubrzanja uklanjanja oštećenog proteina, čime se pridonosi preživljavanju neurona nakon cerebralne ishemije.

6.3. Ozljeda leđne moždine

Degradacija disfunkcionalnih unutarstaničnih komponenti putem autofagijskog procesa ključni je korak u održavanju stanične homeostaze kao odgovor na različite oblike stresa, uključujući nedostatak hranjivih tvari, hipoksiju, reaktivne vrste kisika, oštećenje DNK i stres endoplazmatskog retikuluma (ER) [15,99,107,108].

Mnoge prethodne studije dale su eksperimentalne dokaze da je autofagija bitan citoprotektivni put za smanjenje sekundarnog oštećenja neuralnog tkiva i funkcionalnog oštećenja nakon SCI [99,109-111].

Prethodno smo izvijestili da je ekspresija proteina LAMP2A značajno pojačana u oštećenom živčanom tkivu nakon SCI kod miševa [18]. Ekspresija LAMP2A bila je povećana u različitim neuralnim stanicama, kao što su neuroni, astrociti, oligodendrociti i mikroglija, u ozlijeđenoj leđnoj moždini [18]. Ovi rezultati su pokazali da se CMA aktivirao u oštećenom neuralnom tkivu nakon SCI.

Zanimljivo je da su naši rezultati također pokazali da se broj stanica koje eksprimiraju LAMP2A povećao od 24 sata i dosegao vrhunac nakon 3 dana, što je trajalo najmanje 7 dana nakon ozljede. Vremenski tijek ekspresije LAMP2A sličan je onom kod apoptoze nakon SCI [112-114].

Apoptoza se smatra glavnim uzrokom sekundarnog oštećenja nakon SCI [112,114]. Stoga bi aktivnost CMA mogla biti regulirana kao odgovor na sekundarno oštećenje neuralnog tkiva.

Prethodno istraživanje pokazalo je da histon deacetilaza-6 (HDAC6) ima molekularnu funkciju induciranja deacetilacije Hsp90 i povećanja interakcije između LAMP2A i Hsp90, čime regulira aktivnost CMA [115].

Drugo istraživanje pokazalo je da nedostatak HDAC6 sprječava aktivnost CMA u otpornosti na oksidativni stres in vitro [116]. Osim toga, inhibicija HDAC6 ubrzala je stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i neuronalapoptozu kao odgovor na hipoksiju-ishemiju [116].

Važno je da su ekspresije HDAC6 i LAMP2A pojačane u mišjem modelu SCI [116]. Sve zajedno, HDAC6 može imati važnu ulogu u regulaciji aktivnosti CMA i možda potencijalna terapijska meta za učinkovito liječenje SCI.

Bit će potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnili patofiziološki i citoprotektivni mehanizmi CMA nakon SCI. Ukratko, prethodne studije su pokazale dokaze da se aktivnost CMA može pojačati u oštećenom živčanom tkivu nakon raznih vrsta akutnih neuroloških inzulta, kao što su cerebralni infarkt [17], TBI [16] i SCI [18].

Stoga, put CMA može igrati važnu biološku ulogu ne samo u neurogenerativnim bolestima, već i u akutnim neurološkim inzultima CNS-a.

7. Terapijski potencijal CMA za neurodegenerativne bolesti

Glavne neurodegenerativne bolesti općenito su uzrokovane nakupljanjem aberantnih proteina, kao što je gore opisano. Aberantni proteini, kao što su -sinuklein i LRRK2 u PD, RCAN1 i Tau protein u AD, Htt u HD i TDP-43 u ALS i FTLD, supstrati su CMA [4,14]. Prema tome, pojačana regulacija aktivnosti CMA ima terapeutski potencijal za liječenje neurodegenerativnih bolesti uzrokovanih pogrešno savijenim proteinima [15].

Kao terapijski pristup, aktivnost CMA može se modulirati različitim molekularnim mehanizmima, kao što je promjena razine LAMP2A u lizosomima, promjena razine Hsc70 i promjena stanja KFERQ-sličnog motiva. Mnoga su istraživanja sugerirala da pojačavanje ekspresije LAMP2A regulira aktivnost CMA. može biti važan terapijski cilj.

Prethodno istraživanje pokazalo je da rekombinantni adeno-povezani virus koji povećava razinu LAMP2A štiti dopaminergičke neurone u substanciji nigri od degeneracije izazvane sinukleinom [117].

Osim toga, također je objavljeno da različiti spojevi, kao što su geldanamicin [118], 6-aminonikotinamid [119], inhibitor glukoza-6-fosfat dehidrogenaze [119], silimarin [120], kronični kofein [121 ], mangan [122], trehaloza [123], b-asaron [124] i drugi spojevi ekstrahirani iz prirodnih ljekovitih biljaka [125], ili čak kombinirani tretmani s bortezomibom i suberoilanilid hidroksamskom kiselinom (SAHA) [126], mogu povećati LAMP2A razine i aktivirati CMA put.

Međutim, ti spojevi nisu u stanju specifično regulirati put CMA i imaju mnoge druge mete. Stoga je važno razviti selektivne CMA modulatore koji se mogu koristiti za liječenje ljudskih bolesti. Nedavne studije otkrile su novi molekularni mehanizam koji uključuje učinak enzima deacetilaze i metiltransferaze na aktivnost šaperona u CMA procesu.

Također je objavljeno da histon deacetilaza 10 (HDAC10) deacetilira Hsc70 i regulira CMA put in vitro [127]. Osim toga, izbacivanje HDAC10 u stanicama rezultira nakupljanjem LAMP2A-pozitivnih lizosoma oko jezgre, aktivirajući CMA da razgradi dobro poznati CMA supstrat, GAPDH [128]. Ovi nalazi ukazuju na terapijski potencijal u regulaciji Hsc šaperona za aktivaciju CMA.

Drugi terapijski pristup uključuje modifikaciju stanja KFERQ-sličnog motiva patoloških proteina kako bi bili prikladni za razgradnju putem CMApathwaya. Nedavna studija pokazala je da označavanje amiloidnih oligomera s višestrukim KFERQ motivima potiče njihov ulazak u endosome i lizosome, čime se štite ljudski primarni kultivirani kortikalni neuroni od neurotoksičnosti [82].

Osim toga, upotreba anadaptora koji sadrži dvije kopije poliQ veznih sekvenci i dva različita KFERQ motiva specifično je usmjerila mutant Htt na degradaciju CMA, ublažavajući simptome u anHD modelu bolesti [62]. Umjetni peptid koji sadrži dva motiva za prepoznavanje CMA spojena na dvije kopije sekvence poliglutamin-vezujućeg peptida 1 (QPB1) omogućuje razgradnju Htt pomoću CMA, poboljšavajući agregaciju i toksičnost Htt [62].

Zanimljivo je da je novo protutijelo koje sadrži motiv sličan KFERQ-u bilo u stanju prepoznati TDP-43 i usmjeriti ga na lizosome za razgradnju CMA [129]. Ova otkrića sugeriraju da bi modifikacija stanja KFERQ-sličnog motiva aberantnih proteina mogla biti nova terapijska strategija za liječenje neurodegenerativnih bolesti. Kemijsko poboljšanje CMA može zaštititi stanice od oksidativnog stresa i proteotoksičnosti.

Signalizacija putem alfa receptora retinoične kiseline (RAR) inhibira aktivnost CMA. Sintetski derivati ​​potpuno trans-retinoične kiseline mogu specifično neutralizirati ovaj inhibitorni učinak [32]. Nedavno je također objavljeno da čovjek ima molekularnu funkciju antagoniziranja endogenih CMA inhibitora i promicanja interakcije između CMA šaperona Hsp90 i CMA receptora LAMP2A.

Humanin i njegovi analozi mogu poboljšati CMA put povećanjem vezanja supstrata i translokacije u lizosome i ispoljavanjem citoprotektivnih učinaka protiv stanične smrti izazvane hipoksijom [130]. Druga je studija otkrila da metformin, lijek koji se obično propisuje za dijabetes tipa 2, može aktivirati CMA put i spriječiti nakupljanje amiloidnog plaka u životinjskom modelu AD [85].

Različiti sustavi razgradnje proteina povezani su za održavanje stanične proteostaze u različitim fiziološkim i patološkim uvjetima. Razgradnja proteina putem CMA postiže se putem sustava autofagije temeljenog na lizosomima i stoga je u interakciji s makroautofagijom i UPS-om [4,40,131]. Stoga bi terapijski pristup koji aktivira puteve CMA, makroautofagije i UPS trebao pružiti komplementarne ili sinergističke učinke u obnavljanju homeostaze proteina [40].

Međutim, molekularni mehanizam koji je uključen u međuigru između ovih različitih putova razgradnje proteina nije u potpunosti razjašnjen. Istraživanje mehanizama koji leže u podlozi međusobnog razgovora između CMA, makroautofagije i UPS-a može olakšati razvoj učinkovite terapijske strategije za obnavljanje proteostaze u raznim neurodegenerativnim bolestima.

8. Terapijski potencijal CMA za akutne neurološke inzulte

Nakon akutnih neuroloških ozljeda središnjeg živčanog sustava, uključujući moždani infarkt, TBI i SCI, sekundarna ozljeda može biti izazvana različitim molekularnim mehanizmima, poput oksidativnog stresa i neuroupale u mozgu i leđnoj moždini [132,133]. Takva sekundarna ozljeda uključena je u višestruke patologije povezane sa smrću živčanih stanica i neurodegeneracijom, pogoršavajući početno oštećenje tkiva CNS-a [112,113,132].

Sekundarno oštećenje može biti potencijalna terapijska meta za učinkovito liječenje akutnih neuroloških ozljeda SŽS-a. Mnoge prethodne studije pokazale su da aktivacija autofagičnog procesa može imati neuroprotektivni učinak protiv sekundarnih oštećenja nakon akutne ozljede CNS-a [99,134]. Značajno je da je nekoliko studija sugeriralo da pojačana regulacija aktivnosti CMA može pomoći u smanjenju sekundarnog oštećenja živčanog tkiva nakon akutnih neuroloških ozljeda CNS-a [6].

Kao što je gore spomenuto, mikofenolna kiselina primijenjena da aktivira put CMA spasila je staničnu smrt posredovanu hipoksijom nakon ishemije mozga u in vitro modelu [17]. Uz to, Tat-CDK5-CTM povećava CMA degradaciju CDK5, smanjujući područje infarkta i gubitak neurona te poboljšavajući neurološke funkcije u mišjem modelu cerebralnog infarkta [106].

Nadalje, HDAC6 može regulirati acetilaciju Hsp90 kako bi poboljšao CMA aktivnost i pokazao neuroprotektivni učinak nakon SCI u miševa [116]. Povećanje ekspresije Dnajb1 izazvano Sirt1 aktiviralo je CMA i posljedično smanjilo gubitak neurona u mišjem modelu TBI [100].

Stoga, poboljšanje CMA puta za uklanjanje toksičnih proteina može biti novi terapijski pristup smanjenju sekundarnog oštećenja živčanog tkiva nakon akutnih neuroloških inzulta. Akutni neurološki inzulti u CNS-u oštećuju različite vrste živčanih stanica, kao što su neuroni, oligodendrociti, astrociti i mikroglija. Takvo oštećenje ovih živčanih stanica uzrokuje složene patofiziološke procese, uključujući opsežan gubitak neuronskih stanica, ozljedu aksona, demijelinizaciju i uništenje barijere krv-mozak/leđna moždina [132,133].

Važno je da je aktivnost CMA povećana ne samo u neuronima nego i u mikroglijama na mjestu lezije nakon TBI i SCI [16,18]. Mikroglija igra različite važne uloge u neuroprotekciji i neuroinflamaciji nakon akutne ozljede CNS-a [135-137].

Kao što je gore opisano, peptid aneksin A1 pojačava aktivnost CMA za razgradnju IKK i posljedično smanjuje ekspresiju TNF-a u mikrogiji, što ukazuje na protuupalni mehanizam povezan s CMA [101]. Osim toga, aktivnost CMA puta također je pojačana u inastrocitima i oligodendrocitima nakon SCI u miševa [18].

Pokazalo se da aktivacija CMA smanjuje nakupljanje -sinukleina u astrocitima i oligodendrocitima in vitro [138,139]. Zabilježeno je da smanjenje agregacije -sinukleina u ozlijeđenoj leđnoj moždini osigurava neuroprotektivne učinke, ublažava oštećenje aksona, gubitak neurona i neuroupalu nakon SCI [140]. ].

Prethodne studije su također pokazale da autofagna aktivnost doprinosi preživljavanju oligodendrocita i sprječavanju gubitka mijelina nakon SCI [141]. Uzeto zajedno, modulacija CMA aktivnosti u različitim tipovima glijalnih stanica može utjecati na višestruke patofiziološke procese nakon akutnih neuroloških inzulta u CNS-u.

Važno je utvrditi molekularne mehanizme na kojima se temelji interakcija između CMA i raznih patologija u oštećenom središnjem živčanom sustavu. Mnoga su istraživanja pokazala da se u mozgovima pacijenata nakon TBI-a opažaju naslage aberantnih proteina, kao što su amiloidni i Tau protein [142] . Patološka akumulacija aberantnih proteina nakon TBI može biti glavni faktor rizika za nekoliko progresivnih neurodegenerativnih bolesti, kao što su AD i PD [142,143].

Agregacija amiloida je ubrzana u ozlijeđenim mozgovima, a amiloidni plakovi mogu biti patološki uzrok neurodegenerativnih bolesti u kroničnom stadiju TBI [144,145]. TBI također navodno može potaknuti agregaciju Tau proteina, što je zajednička značajka nekoliko neurodegenerativnih poremećaja [146]. Važno je napomenuti da poboljšanje CMA puta može smanjiti nakupljanje amiloidnih i tau proteina u mozgu [4,6,85,117,147]. Stoga, pojačana regulacija CMA može pomoći u uklanjanju toksičnih aberantnih proteina koji uzrokuju neurodegeneraciju s kasnim početkom nakon TBI.

9. Zaključne napomene i buduće perspektive

U prošlom desetljeću, regulatorni mehanizmi uključeni u put razgradnje CMA postali su jasniji, proširujući naše razumijevanje važnosti CMA unutarstaničnih funkcija [4,6,8].

Sve je više dokaza da je disfunkcija CMA povezana s različitim patologijama u neurodegenerativnim bolestima SŽS-a [1,4,6,14,15]. Važni patogeni proteini identificirani su kao supstrati CMA, kao što je -sinukleinin PD [60], Tau protein u AD [61], huntingtin (Htt) u HD [62,63] i TDP-43 u ALS i FTLD [64,65].

Međutim, većina prethodnih studija povezanih s CMA u središnjem živčanom sustavu bila je usmjerena na neurodegenerativne bolesti, a ne na akutne neurološke inzulte, kao što su TBI i SCI [6,14].

Funkcija CMA u akutnim neurološkim inzultima u središnjem živčanom sustavu još je uvijek nezrelo područje istraživanja i do sada su objavljeni ograničeni dokazi. Kao što je gore spomenuto, aktivnost CMA vjerojatno će biti pojačana u oštećenim neuralnim tkivima nakon akutne ozljede CNS-a [16,18,100,116]. Stvarna funkcija aktivacije CMA nakon akutne ozljede mozga i leđne moždine ostaje nepoznata. Stoga će biti potrebne daljnje studije kako bi se procijenila moguća povezanost CMA s akutnim neurološkim inzultima u CNS-u.

Zabilježeno je da različiti spojevi povećavaju razine LAMP2A i aktiviraju CMA put [118-124], kao što je gore opisano. Međutim, ovi spojevi ne mogu selektivno regulirati CMA put.

Stoga je važno razviti selektivne CMA modulatore koji se mogu koristiti za kliničko liječenje ljudskih bolesti [4]. Razvoj farmakoloških selektivnih modulatora CMA bit će ključni korak prema provedbi terapijskih strategija usmjerenih na poboljšanje stanične homeostaze kroz regulaciju CMA u SŽS-u.

Utvrđeno je da nekoliko trenutno dostupnih lijekova i prirodnih proizvoda koje je odobrila FDA promiču aktivnost CMA [85,121,148,149]. Ovi lijekovi i proizvodi koji poboljšavaju CMA mogli bi se prevesti u nove kliničke primjene. Klinička ispitivanja koja uključuju autofagiju kao terapeutski cilj za neurodegenerativne bolesti usredotočena su na makroautofagiju, a ne na CMA [150,151].

Niti jedno kliničko ispitivanje još nije ciljalo CMA za liječenje bilo koje neurodegenerativne bolesti. Bit će važno razviti nove lijekove koji mogu selektivno modulirati CMA u ciljnim organima kako bi se maksimalizirao terapeutski učinak i smanjila toksičnost u kliničkoj uporabi. Modulacija CMA puta može biti obećavajuća za razvoj novih tretmana za neurodegenerativne bolesti kao i akutne neurološke inzulte u CNS-u. Međutim, ovo područje istraživanja ostaje uglavnom neistraženo.

Potrebni su daljnji napori da se razjasni stvarna biološka funkcija CMA u različitim patofiziološkim procesima u mozgu i leđnoj moždini. Također je važno razjasniti interakciju između CMA i drugih sustava razgradnje proteina. Buduća istraživanja o ovim pitanjima pomoći će u razvoju novih kliničkih primjena CMA za liječenje neurodegenerativnih bolesti i akutnih neuroloških inzulta u CNS-u.

Autorski prilozi: Konceptualizacija, HK i KH; pisanje-originalna priprema nacrta, HK i KH; pisanje-recenzija i redakcija, HK i KH; vizualizacija, HK, KH i TM; nadzor, TA i HO Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Li, W.; Nie, T.; Xu, H.; Yang, J.; Yang, Q.; Mao, Z. Autofagija posredovana šaperonom: napreduje od klupe do kreveta. Neurobiol.Dis. 2019, 122, 41–48. [CrossRef] [PubMed]

2. Amanulah, A.; Upadhyay, A.; Joši, V.; Mishra, R.; Jana, NR; Mishra, A. Napredovanje neurobioloških strategija protiv zatajenja proteostaze: Izazovi u neurodegeneraciji. Prog. Neurobiol. 2017, 159, 1–38. [CrossRef] [PubMed]

3. Hekmatimoghaddam, S.; Zare-Khormizi, MR; Pourrajab, F. Temeljni mehanizmi i kemijski/biokemijski terapijski pristupi poboljšanju neurodegenerativnih bolesti pogrešnog savijanja proteina. BioFactors 2016, 43, 737–759. [CrossRef]

4. Auzmendi-Iriarte, J.; Matheu, A. Utjecaj autofagije posredovane šaperonom na starenje mozga: neurodegenerativne bolesti i glioblastom. Ispred. Neurosci starenja. 2021, 12, 630743. [CrossRef] [PubMed]

5. Mizushima, N.; Levine, B.; Cuervo, AM; Klionsky, DJ Autofagija se bori protiv bolesti putem stanične samoprobave. Nature 2008, 451, 1069–1075. [CrossRef] [PubMed]

6. Kaushik, S.; Cuervo, AM Punoljetnost autofagije posredovane pratiocem. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 365–381.[CrossRef] [PubMed]

7. Chiang, H.-L.; Terlecky, SR; Biljka, CP; Dice, JF Uloga 70-kilodaltonskog proteina toplinskog šoka u lizosomskoj razgradnji unutarstaničnih proteina. Znanost 1989, 246, 382–385. [CrossRef] [PubMed]

8. Cuervo, AM; Wong, E. Autofagija posredovana šaperonom: Uloge u bolesti i starenju. Cell Res. 2013, 24, 92–104. [CrossRef]

9. Dice, JF Chaperone-posredovana autofagija. Autofagija 2007, 3, 295–299. [CrossRef] [PubMed]

10. Cuervo, ANAM; Knecht, E.; Terlecky, SR; Dice, JF Aktivacija selektivnog puta lizosomske proteolize u jetri štakora produljenim gladovanjem. Am. J. Physiol. Physiol. 1995, 269, C1200-C1208. [CrossRef] [PubMed]

11. Hubbi, ME; Hu, H.; Kshitiz, F.; Ahmed, I.; Levčenko, A.; Semenza, GL Autofagija posredovana šaperonom cilja na faktor inducibilan hipoksijom-1 (HIF-1) za lizosomsku degradaciju. J. Biol. Chem. 2013, 288, 10703–10714. [CrossRef]

12. Kiffin, R.; Christian, C.; Knecht, E.; Cuervo, AM Aktivacija autofagije posredovane šaperonom tijekom oksidativnog stresa. Mol.Biol. Cell 2004, 15, 4829–4840. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com