Centralna pontinska mijelinoliza sa karbamazepinom izazvanim sindromom neodgovarajućeg antidiuretskog hormona i njegovo liječenje: prikaz slučaja i pregled literature

Sažetak

Agresivno liječenje hiper ili hipoosmolarnih stanja može potaknuti sindrom osmotske demijelinizacije. Opisujemo slučaj 53-godišnjeg muškarca koji je počeo koristiti karbamazepin za liječenje bipolarnog afektivnog poremećaja, a kasnije mu je dijagnosticiran karbamazepinom izazvan sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona.

Kliknite za cistanche deserticola vs tubulosa za testosteron

Pacijentovo mentalno stanje postupno se popravljalo nakon što je hiponatrijemija korigirana korištenjem 3-postotne fiziološke otopine i potporne terapije. Bolesnica se javila u ambulantu sa smetenošću i promijenjenim senzorikom. Kompjuterizirana tomografija mozga pokazala je difuznu cerebralnu atrofiju i demijelinacijske promjene periventrikularne ishemije, a magnetska rezonancija pokazala je pojačani dio u moždanom deblu koji uključuje pons, što ukazuje na promjene osmotske demijelinizacije.

Započeli su ventilacijska potpora i suportivna terapija, a hiponatrijemija je ispravljena. Iako je pacijent dobro prošao s liječenjem, njegove su prognoze i dalje bile loše, pa je poslan kući s uputama da nastavi.

Uvod

Osmotic demyelination syndromes, such as central pontine myelinolysis (CPM), cause damage to several brain regions, most frequently the pons. The fundamental pathophysiology is not hyponatremia per se but rather the quick correction (>12 mEq/L tijekom 24 sata) hiponatrijemije [1]. CPM se također može pojaviti kod blage hiponatrijemije sa sporijim stopama korekcije. Međutim, to se obično događa kada korekcija razine natrija u krvi prijeđe 12 mEq/L/dan [2].

Neophodno je uzeti u obzir dodatne pokretačke varijable, poput kronične bolesti jetre, dijabetesa i alkoholizma. Iako su mnoge prezentacije dokumentirane, pacijenti se često javljaju s neurološkim simptomima koji brzo napreduju i promjenama mentalnog statusa, disfagijom i dizartrijom [2-4]. Ova bolest brzo napreduje i obično je smrtonosna. Snimanje se koristi za potvrdu dijagnoze, a magnetska rezonancija (MRI) preporučeni je modalitet snimanja jer su hiperintenzitet bijele tvari u usporedbi s kompjutoriziranom tomografijom (CT) i hipoatenuacija vidljivi na tipičnom T2-ponderiranom MRI [3,4 ].

Liječenje temeljnog uzroka kombinira se s potpornom njegom kao liječenjem. Novija istraživanja otkrila su značajno poboljšanu prognozu, s povoljnim ishodom u otprilike 33-50 posto pacijenata. Nasuprot tome, studije provedene prije sredine -1980-ih godina pokazale su stopu smrtnosti od 90-100 posto. Otprilike 24-39 posto pacijenata postigne povlačenje, a 16-34 posto pacijenata neovisno je u svim aktivnostima svakodnevnog života [5-7].

Nasuprot tome, oko 33-55 posto pacijenata ili neće trebati nikakvu njegu, na kraju će trebati liječenje ili će umrijeti. Hiponatrijemija s istodobnom hipokalemijom, 114 mmol/L teške hiponatrijemije i zamjetan pad budnosti pokazatelji su loših rezultata. Unatoč odgođenom razvoju sindroma osmotske demijelinizacije, postupnom povlačenju hiponatrijemije i težini simptoma, CPM čini ovaj slučaj posebno vrijednim pažnje.

Dodatno, poteškoće u budnosti i praćenju povećavaju se postojanjem istodobnog psihijatrijskog poremećaja

Prikaz slučaja

53--godišnji muškarac doveden je na odjel hitne pomoći s glavnim pritužbama na učestalo mokrenje, opću slabost mjesec dana, vrtoglavicu i promijenjeno ponašanje posljednja tri dana. Njegova prošla medicinska povijest otkrila je kronični subduralni hematom zbog kojeg je bio podvrgnut dekompresivnoj kraniektomiji prije tri godine i povijest bipolarnog afektivnog poremećaja u posljednjih 20 godina. Bio je u skladu sa svojim lijekovima koji su uključivali karbamazepin 300 mg dva puta dnevno i lorazepam 2 mg jednom dnevno.

Prilikom fizičkog pregleda, krvni tlak bio je 114/76 mmHg, puls 84/min, a SpO2 97 posto na sobnom zraku. Izgledao je blijedo, ikterus je bio prisutan bez edema stopala, a njegov rezultat na Glasgow ljestvici kome (GCS) bio je 13/15. Sistemski pregled je bio u granicama normale. Nije imao povijest vrućice, disurije, nokturije ili hematurije. Rutinski abnormalni biokemijski parametri pri prijemu prikazani su u tablici 1. Sva su ispitivanja upućivala na tešku hiponatrijemiju, a osmolalnost plazme bila je ispod 275 mOsm/kg.

Potpuna analiza urina otkrila je visoku razinu natrija u mokraći (39 mEq/L) i osmolalnost mokraće (111 mOsm/kg). Pribavljena su endokrinološka i psihijatrijska mišljenja. Nakon integracije kliničkih simptoma i laboratorijskih pretraga, postavljena je privremena dijagnoza sindroma neodgovarajućeg antidiuretskog hormona izazvanog lijekovima (SIADH).

Odmah je obustavljen karbamazepin i liječena mu je teška hiponatrijemija tijekom 24 sata korištenjem 3-postotne fiziološke otopine brzinom od 0,5 mEq/L po satu i suportivnom terapijom. Dobro je reagirao na liječenje, a neravnoteža elektrolita je uspješno korigirana, kao što je prikazano u tablici 1. Otpušten je petog dana od prijema u bolnicu nakon poboljšanja kliničkih simptoma. Njegov psihijatrijski lijek također je prebačen na tablete haloperidola od 2,5 mg dvaput dnevno, melatonin od 10 mg jednom dnevno i kvetiapin od 25 mg prema potrebi.

Nakon dva tjedna praćenja, ponovno se javio s zbunjenošću i promijenjenim osjetilima, nakon čega je uslijedio nejasan govor i poteškoće s hodanjem. Sistemskim pregledom utvrđena je hiperrefleksija, hipertonus u svim udovima, nistagmus i oftalmoplegija. Primljen je na jedinicu intenzivnog liječenja i intubiran zbog lošeg GCS-a i povećanog rizika od aspiracije. Podvrgnut mu je CT mozga, koji je otkrio gliozu u desnoj frontalnoj i lijevoj parijetalnoj regiji i difuznu cerebralnu atrofiju s periventrikularnim ishemijskim demijelinacijskim promjenama (slike 1A, 1B). MRI je otkrio pojačanu leziju u moždanom deblu, uključujući pons, što ukazuje na promjene osmotske demijelinizacije (Slika 2).

Dobio je potporno liječenje, a neravnoteža elektrolita je ispravljena. Primijenjen je multidisciplinarni pristup u njezi bolesnika različitih specijalnosti. Na kraju je reagirao na liječenje i osvijestio se sedmi dan; međutim, rigidnost i hiperrefleksija su se zadržale. Otpušten je na kontinuirane cikluse fizikalne rehabilitacije uz redovite kontrole.

Rasprava

CPM je klinički varijabilni demijelinizirajući poremećaj [8]. Ekstrapontinska mijelinoliza (EPM) ili središnja i ekstrapontinska mijelinoliza dva su pojma koja se koriste za opisivanje stanja kada se demijelinizacija opaža izvan ponsa [9]. Ozbiljnost bolesti može varirati od slučajnog asimptomatskog otkrivanja na slikama do kome ili smrti. Može se vidjeti tipična kombinacija neuropsihijatrijskih simptoma kao što su emocionalna labilnost, dezinhibicija i druga čudna ponašanja.

Neurološki simptomi CPM-a uključuju generalizirane napadaje, zbunjenost, nestabilnost hoda i dizartriju [10]. Najčešći uzrok CPM-a je brza korekcija hiponatrijemije u bolesnika sa stanjima koja uzrokuju elektrolitski stres, kao što su alkoholizam, imunosupresija nakon transplantacije, pothranjenost s pratećim bolestima, gastrointestinalni poremećaji s akutnim abnormalnostima elektrolita, SIADH, bubrežna bolest i visok intenzitet vježba [11,12].

Akutna hiponatrijemija (48-satni razvoj) obično rezultira težim stanjem bolesnika nego kronična hiponatrijemija (više od 48-satni razvoj). Ipak, kronična hiponatrijemija može ukazivati ​​na veći rizik za CPM zbog kompenzacijskih mehanizama koji uključuju gubitke otopljenih tvari, što dovodi pacijente u veći rizik za razvoj CPM-a [13].

Voda se kreće iz cirkulacije u mozak tijekom akutne faze hiponatrijemije, uzrokujući širenje moždanih stanica [14]. Moždane stanice brzo gube anorganske osmolite kako bi vratile normalan volumen stanica kao odgovor na hiponatrijemiju. Mozak može brzo pohraniti elektrolite kako bi se vratio u normalnu osmotsku ravnotežu ako se hiponatrijemijski status ispravi tijekom ove akutne faze. Samo će najosjetljiviji pacijenti, kao što su žene s menstruacijom i pacijenti s hipoksemijom, vjerojatno patiti od ozljede mozga zbog gubitka volumena i poremećenih metabolita.

Ako hiponatrijemijsko stanje potraje, moždane stanice također moraju evakuirati organske osmolite (kao što su taurin i glutamin) i elektrolite kako bi se potpuno vratile na normalan volumen stanica. U usporedbi s elektrolitima, organski osmoliti daleko se sporije kreću iz intracelularnog u izvanstanični volumen [5]. Da bi mozak bio u osmotskoj ravnoteži s krvlju, intracelularna osmolalnost moždanih stanica mora biti niska u stanju kronične hiponatrijemije, dok je volumen moždanih stanica normalan [9].

Hiponatrijemija se mora polagano korigirati kako bi se moždanim stanicama dalo dovoljno vremena da ponovno steknu anorganske i organske osmolite. Funkcija krvno-moždane barijere može povremeno biti oslabljena osmotskim stresom izazvanim brzim popravkom kronične hiponatrijemije, što može ukazivati ​​na labavljenje čvrstih veza vaskularnih endotelnih stanica [6].

Ovaj postupak može omogućiti štetnim kemikalijama (sustav komplementa) pristup mijelinu. Također je sugerirano da vaskularne endotelne stanice oslobađaju druge tvari, kao što su aktivatori plazminogena i citokini, pod osmotskim stresom koji može oštetiti mijelin. Drugo objašnjenje je da je razgradnja mijelina posljedica poremećenog sifoniranja kalija, što je nedavno predloženo za druge demijelinizirajuće bolesti. To je podržano otkrićem struktura nalik Rosenthalovim vlaknima unutar perivaskularnih astrocita [15].

Hiponatrijemija je potencijalna nuspojava brojnih neuropsihijatrijskih lijekova. Oko 10-25 posto osoba s dugotrajnom mentalnom bolešću može imati primarnu polidipsiju, što povećava rizik od hiponatrijemije i rane smrti [16]. Karbamazepin, inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), triciklički antidepresivi, opioidi i polifarmacija s višestrukim antipsihoticima primarne su skupine lijekova koje se svakodnevno koriste u neuropsihijatriji gdje je hiponatrijemija nuspojava ili se javlja nakon uporabe [17].

Ostali često propisivani lijekovi koji povećavaju rizik od hiponatrijemije uključuju diuretike koji gube sol, duhan, nesteroidne protuupalne lijekove i acetaminofen [16,17]. Potrebna je temeljita klinička procjena i razumijevanje ravnoteže tekućine i elektrolita kako bi se odlučilo hoće li se početno ispravljati hiponatrijemija normalnom fiziološkom otopinom ili mnogo sporije hipertoničnom 3-postotnom fiziološkom otopinom kroz kratka razdoblja. Kod teške hiponatrijemije (natrij<120 mEq/L) with neurologic symptoms, a hypertonic solution of 3% saline should be administered. 

Ako su neurološki simptomi odsutni, primarni fokus treba biti na sporoj stopi korekcije natrija intravenskim tekućinama kako bi se postigla stopa koja ne prelazi {{0}} mEq/L po 24 sata. Tijekom infuzije tekućine bitno je pratiti razinu natrija u serumu svakih četiri do šest sati. Razine natrija mogu se pratiti svakog sata ako postoje ozbiljni poremećaji natrija. Sveobuhvatni cilj je ispraviti serumski natrij tempom koji ne prelazi 0,5 mEq/sat [9,12].

Razina natrija u serumu mora se provjeravati tijekom faze stabilizacije. Budući da je vazopresin ključan za održavanje odgovarajuće ravnoteže soli i vode, conivaptan, antagonist vazopresin V1A/V2 receptora, može pomoći u liječenju akutne euvolemijske hiponatrijemije [3,15]. Nakon CPM-a mogle bi se pojaviti nove terapije za pacijente. Uočeno je da plazmafereza i intravenska injekcija imunoglobulina poboljšavaju rezultate. Steroidi, simptomatski lijekovi za određene neurološke ili neuropsihijatrijske simptome te psihoterapije ili bihevioralne intervencije, ako je prisutna psihogena polidipsija, dodatni su potencijalni tretmani.

Zaključci

CPM sa SIADH izazvanim karbamazepinom izuzetno je rijedak, s visokim morbiditetom i mortalitetom. CPM je i dalje uvjet kojeg neuropsihijatri moraju biti svjesni, posebno s obzirom na višestruku primjenu neuropsihijatrijskih lijekova, osobito karbamazepina, i psihijatrijskih bolesti kod kojih je hiponatremija potencijalni rizik i zahtijeva pažljivo praćenje serumskih elektrolita. Prevencija je ključna jer trenutno liječenje rijetko rezultira potpunim oporavkom.

References

1 Lamotte G: Mijelinoliza središnjeg mosta kao posljedica brze korekcije hiponatrijemije, povijesna perspektiva s doktorom Robertom Laurenom. Neurol Sci. 2021, 42:3479-83. 10,1007/s10072-021-05301-3

2. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA: Centralna pontinska i ekstrapontinska mijelinoliza: sustavni pregled. Eur J Neurol. 2014, 21:1443-50. 10.1111/en.12571

3. Lambeck J, Hieber M, Dreßing A, Niesen WD: Središnja pontina melanoza i sindrom osmotske demijelinizacije. Dtsch Arztebl Int. 2019, 116:600-6. 10.3238/arztebl.2019.0600

4. King JD, Rosner MH: Osmotski demijelinacijski sindrom. Am J Med Sci. 2010, 339:561-7. 10.1097/MAJ.0b013e3181d3cd78

5. Alleman AM: Sindrom osmotske demijelinizacije: mijelinoliza središnjeg pontina i mijelinoliza ekstrapontina. Semin Ultrazvuk CT MR. 2014, 35:153-9. 10.1053/j.sult.2013.09.009 6. Graff-Radford J, Fugate JE, Kaufmann TJ, Mandrekar JN, Rabinstein AA: Kliničke i radiološke korelacije sindroma mijelinolize središnjeg pontina. Mayo Clin Proc. 2011, 86:1063-7. 10.4065/mcp.2011.0239

7. Tan AH, Lim SY, Ng RX: Sindrom osmotske demijelinizacije s razvojem poremećaja kretanja. JAMA Neurol. 2018, 75:888-9. 10.1001/jamaneurol.2018.0983

8. Bose P: Mijelinoliza središnjeg pontina i sindromi osmotske demijelinizacije: otvoren i zatvoren slučaj? Acta Neurol Belg. 2021, 121:849-58. 10,1007/s13760-021-01634-0

9. Kleinschmidt-Demasters BK, Rojiani AM, Filley CM: Centralna i ekstrapontinska mijelinoliza: nekad...i sada. J Neuropathol Exp Neurol. 2006, 65:1-11.

10.1097/01.jnen.0000196131.72302.68 10. Seok JI, Lee DK, Kang MG, Park JH: Neuropsihološki nalazi ekstrapontinske mijelinolize bez središnje mijelinolize pontina. Behav Neurol. 2007, 18:131-4. 10.1155/2007/980643

11. Norenberg MD: Mijelinoliza središnjeg pontina: povijesna i mehanička razmatranja. Metab Brain Dis. 2010, 25:97-106. 10,1007/s11011-010-9175-0

12. Peri A: Liječenje hiponatrijemije: uzroci, klinički aspekti, diferencijalna dijagnoza i liječenje. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019., 14:13-21. 10.1080/17446651.2019.1556095

13. Odier C, Nguyen DK, Panisset M: Centralna pontinska i ekstrapontinska mijelinoliza: od epileptičkih i drugih manifestacija do kognitivne prognoze. J Neurol. 2010, 257:1176-80. 10,1007/s00415-010-5486-7

14. Pasantes-Morales H, Cruz-Rangel S: Regulacija volumena mozga: perspektive osmolita i akvaporina. Neuroznanost. 2010, 168:871-84. 10.1016/j.neuroscience.2009.11.074

15. Lohrberg M, Winkler A, Franz J, et al.: Nedostatak astrocita sprječava stanice prekursore parenhimskih oligodendrocita da dostignu stanje mijelinizacije u demijelinizaciji izazvanoj osmolitima. Acta Neuropathol Commun. 2020., 8:224. 10,1186/s40478-020-01105-2

16. Crosland L, Longcroft-Wheaton G, Fraser J, Stone A: Antidepresivi, tiazidni diuretici i alkoholizam: mijelinoliza centralnog pontina čeka da se dogodi? Br J Hosp Med (Lond). 2009, 70:296-7. 10.12968/hmed.2009.70.5.42237

17. Saner FH, Koeppen S, Meyer M, et al.: Liječenje mijelinolize središnjeg mosta s plazmaferezom i imunoglobulinima u bolesnika s transplantiranom jetrom. Transpl Int. 2008, 21:390-1. 10.1111/j.1432-2277.2007.00608.x