Kardio/bubrežne kompozitne završne točke: Post hoc analiza ispitivanja EMPA-REG OUTCOME

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira, et al

POZADINA:Kardio/bubrežne kompozitne krajnje točke klinički su relevantne, ali se rijetko analiziraju u kardiovaskularnim ispitivanjima. Ova post hoc analiza ISPITIVANJA EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial u bolesnika s dijabetesom melitusa tipa 2) procijenila je kardio/bubrežne kompozitne krajnje točke s 2 statistička pristupa.

METODE I REZULTATI:Ukupno 7020 pacijenata s dijabetesom melitusa tipa 2 i utvrđenim kardiovaskularnim bolestima liječeno je empagliflozinom 10 ili 25 mg (n =4687) ili placebom (n =2333) povrh standardne skrbi. Ispitivane kardio/bubrežne kompozitne krajnje točke bile su: (1) srčane ilibubregsmrt, zatajenje bubrega, hospitalizacija zbog zatajenja srca, kontinuirani pad procijenjene stope glomerularne filtracije ≥40% od polazne vrijednosti ili kontinuiranog napredovanja do makroalbuminurije; (2) srčani ilismrt bubrega, zatajenje bubrega, hospitalizacija zbog zatajenja srca ili kontinuirani procijenjeni pad stope glomerularne filtracije ≥40% od polazne vrijednosti; i (3) srčana ili bubrežna smrt, zatajenje bubrega, hospitalizacija zbog zatajenja srca ili kontinuirano udvostručenje kreatinina u serumu iz osnovne linije. Primijenjena je Cox regresija pomoću analize vremena i prvog događaja i omjera pobjeda (WR) pomoću hijerarhijskog redoslijeda događaja. Empagliflozin je smanjio rizik od svih kardio/bubrežnih kompozita. Rezultati su se samo neznatno razlikovali između Coxa i WR-a (npr. Kompozit 1: omjer opasnosti, 0,56 [95% CI, 0,49–0,64]; WR, 1.76 [95% CI, 1.53–2.02]. WR daje prednost događajima po kliničkoj važnosti; posebno se procjenjuju svi fatalni događaji, dok Coxova regresija zanemaruje smrti kada im prethode nefatalni događaji. Od 285 kardio/bubrežnih smrti u analizi, 44 do 56 (15%-20%), ovisno o kompozitu, dogodilo se nakon nefatalnog događaja i nisu procijenjeni u Coxovoj regresiji, već su procijenjeni WR-om.

ZAKLJUČCI:Uzimajući u obzir kliničku važnost različitih vrsta događaja, WR predstavlja odgovarajuću metodu koja nadopunjuje tradicionalnu analizu vremena do prvog događaja u kardio/bubrežnim ishodima.

REGISTRACIJA:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Jedinstveni identifikator: NCT01131676.

Ključne riječi:kardio/bubrežne kompozitne krajnje točke ■ kardio-bubrežne ■ empagliflozin ■ omjer opasnosti ■ omjer pobjeda

gdje mogu kupiti koru cistanche

Kompozitne krajnje točke (tj. koje uključuju 1 ili više nefatalnih plus fatalni događaj, obično kardiovaskularna smrt) trenutno su standardni pristup za primarnu analizu većine randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja u kardiovaskularnom području. U randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima učinak liječenja obično se procjenjuje pomoću modela vremena do prvog događaja (npr. Coxovog modela) koji proizvodi omjer opasnosti (HR) i odgovarajućih 95% CI.1 Ovaj pristup je jednostavan i poznat većini ispitanika i kliničara. Međutim, u modelu vremena do prvog događaja, komponentama krajnjih točaka pridaje se jednaka važnost, iako se mogu znatno razlikovati po težini (tj. hospitalizaciji u odnosu na smrt).2 Kako bi prevladali ta ograničenja, Schoenfeld i Finkelstein razvili su model koji je u stanju kombinirati vremenski-prvi događaj i uzdužne mjere.3 Kasnije su Pocock i kolege prilagodili ovaj pristup uvođenjem omjera pobjeda (WR), kojim se uzima u obzir i klinička relevantnost i vrijeme komponenata ishoda, pri čemu je najvažnija komponenta, uobičajena smrt, dobila najveći prioritet u analizi.4

Najčešće korištene kombinirane kardiovaskularne krajnje točke obično uključuju glavne štetne srčane događaje koji se sastoje od kombinacija nefatalnog moždanog udara, nefatalnog infarkta miokarda, kardiovaskularne ili hospitalizacije zbog zatajenja srca (HHF) i kardiovaskularne smrti.5 Do danas su se ishodi bubrega rijetko smatrali dijelom kompozitnih krajnjih točaka u kardiovaskularnim randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.6 Međutim, kardiovaskularni i kardiovaskularni i kardiovaskularni smrtni slučajevi rijetko su se smatrali dijelom kompozitnih krajnjih točaka u kardiovaskularnim randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.6 Međutim, kardiovaskularni i kardiovaskularni i kardiovaskularnibubregbolestdijeliti uobičajene čimbenike rizika (npr. Dob, dijabetes melitus, pretilost, hipertenziju i pušenje), patofiziologiju (npr. Endotelna disfunkcija, upala i fibroza) te imati obostrani klinički utjecaj.6 Stoga takvi kardiovaskularni ibubregdogađaji se mogu kombinirati u kardio/bubrežnom kompozitu.7 Upotreba klinički značajnih kardio/bubrežnih kompozita povećat će broj uočenih događaja ishoda, što će, pod pretpostavkom istog učinka liječenja, smanjiti potrebnu veličinu uzorka za postizanje ciljne snage i smanjiti izazove i troškove zapošljavanja. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), empagliflozin je smanjio kardiovaskularnu smrt za 38%, hospitalizaciju zbog zatajenja srca za 35%, a incident ili pogoršanje nefropatije za 39%.5,8

Ciljevi trenutnih analiza bili su: (1) integrirati kardiovaskularne i bubrežne ishode u klinički značajne kardio/bubrežne kompozite i (2) istražiti WR kao potencijalnu metodu za analizu učinka liječenja, kao metodu koja uključuje sve fatalne događaje, čak i one koji se javljaju nakon nefatalnog događaja.

Prethodno je objavljen dizajn studije ispitivanja EMPA-REG OUTCOME. Ukratko, 7020 pacijenata s dijabetesom melitusa tipa 2, utvrđenim kardiovaskularnim bolestima i procijenjenom stopom glomerularne filtracije (eGFR; modifikacija prehrane kod bubrežnih bolesti) ≥30 mL/ min na 1,73 m2 randomizirano je i liječeno empagliflozinom 10 mg, empagliflozinom 25 mg (n = 4687, za udružene doze) ili placebom (n = 2333), a primijećeni su za medijan od 3,1 godine,5, 8

cistanche tubulosa

METODE

Studiju je odobrio institucionalni odbor za pregled, a pacijenti su dali informirani pristanak. Sponzor ispitivanja EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) predan je odgovornoj razmjeni izvješća o kliničkim studijama, srodnih kliničkih dokumenata i podataka kliničkih studija na razini pacijenta.

Istraživanje se usredotočilo na 3 kardio/bubrežne kompozitne krajnje točke koje su kombinirale klinički relevantne ishode srca i bubrega i odražavale profil događaja visokorizičnih pacijenata s kardiovaskularnim bolestima. Proučavani kompozitni ishodi, uzimajući u obzir redoslijed prioriteta događaja (tj. od najvišeg do najnižeg) unutar svakog kompozita bili su: (1) srčana ili bubrežna smrt, zatajenje bubrega (KF; definirano kao trajni eGFR<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">bubregnadomjesna terapija, uključujući transplantaciju), HHF, kontinuirani pad eGFR-a ≥40% (Epidemiološka suradnja kroničnih bolesti bubrega) od polazne vrijednosti ili kontinuiranog napredovanja do makroalbuminurije; (2) srčana ili bubrežna smrt, KF, HHF ili kontinuirani pad eGFR-a ≥40% (KroničanBubregBolestSuradnja u epidemiologiji) s osnovne linije; i (3) srčana ili bubrežna smrt, KF, HHF ili kontinuirano udvostručenje kreatinina u serumu iz polazne vrijednosti. Bubrežne komponente kompozita nisu samostalno presuđene. Učinak liječenja empagliflozina u odnosu na placebo na ove ishode analiziran je pomoću cox regresijske analize vremena do prvog događaja i WR-a. Cox modeli uključivali su pojmove za dob, spol, zemljopisnu regiju, osnovni glicirani hemoglobin, osnovni eGFR, osnovni indeks tjelesne mase, kao i liječenje. WR je uključio sve ishode hijerarhijskim redoslijedom važnosti i relativnim vremenom pojavljivanja, u smislu događaja /cenzure koja se pojavljuje prije ili kasnije i predstavljena je omjerom pobjednika između aktivnih i kontrolnih skupina. WR se može definirati kao izgledi da je pacijent na liječenju bio bolji od pacijenta na kontroli određenog ishoda od interesa na temelju usporedbe u paru počevši od događaja s najvišim kliničkim prioritetom, obično smrću, do najnižeg (npr. Makroalbuminurija ili kreatinin promjene). Neusporedivi WR pristup usporedio je svakog pacijenta na empagliflozinu sa svakim pacijentom na placebu.4,9,10 Rezultati 3 analizirane kompozitne krajnje točke uspoređeni su svakom strategijom (tj. WR i HR na temelju Cox modela). Povoljan učinak liječenja empagliflozina u odnosu na placebo rezultira HR-om<1 and="" a="" wr="">1. Kako bi se olakšala usporedba između 2 metode, rezultati se također prikazuju kao 1 / HR u tablici. Cox modeli analizirani su pomoću SAS verzije 9.4 (SAS Institut).

REZULTATI

Empagliflozin je smanjio rizik od sva 3 kardio/bubrežna kompozita bez obzira na primijenjenu metodu (npr. za kompozit 1 empagliflozin u odnosu na placebo: HR, 0,56 [95% CI, 0,49–0,64]; Slika 1.; i WR, 1,76 [95% CI, 1,53–2,02]; Slika 2). Kompozit 1 sadržava makroalbuminuriju i posljedično je procijenio više događaja u obje ruke za liječenje i pokazao povećani učinak liječenja u usporedbi s kompozitima 2 i 3 zbog dodatnog učinka na napredovanje u makroalbuminuriju.

Iako je racionalno formalno prepoznati potencijal kardio/bubregkompozitne krajnje točke, također treba uzeti u obzir kliničku važnost pojedinih komponenti. U tom smislu, nakon smrti, čini se razumnim smatrati da je početak KF ozbiljniji za pacijenta od pojave HHF-a, pada eGFR-a ili napredovanja u makroalbuminuriju. Ta se hijerarhija elegantno odražava kada se koristi WR pristup kako je prikazan za pojedinačne komponente na slici 2., dok analiza vremena do prvog događaja čini blaže ishode kao što su albuminurija i pad eGFR-a, ali općenito uključuje manje događaja za većinu komponenti (Tablica). Od ukupno 285 srčanih ilibubregsmrtni slučajevi, od 44 do 56 (15%–20%), ovisno o kompozitu, ne procjenjuju se u Regresiji Coxa zbog prethodnog nefatalnog događaja u tih bolesnika, ali su uključeni u WR analizu (Tablica). Nadalje, u dizajnu kardio/bubregkompozitne krajnje točke za buduća ispitivanja ishoda, može biti važno na odgovarajući način odražavati zahvaćene organske sustave (tj. stope događaja koje hvataju srčane ibubregishodi). Zanimljivo je da su se predloženi kompoziti razlikovali u tom pogledu. U kompozitu 1, najčešći prvi događaji bili su napredovanje u makroalbuminuriju i srčanu ili bubrežnu smrt, a stope događaja bile su uravnotežene za srčane ibubregkomponente. Međutim, u kompozitu 2, a posebno 3, kompozitni ishodi su se sastojali češće od teških srčanih nego bubrežnih događaja, jer je ispitivana populacija doživjela nekoliko teških ishoda bubrega kao što je KF (Tablica). Taj se učinak dogodio i u analizama s vremena na prvi događaj i u WR-u, odražavajući nizak udio ishoda tvrdih bubrega u ispitivanju EMPA-REG OUTCOME.

DISKUSIJA

Kako se WR primjenjuje u ovoj i drugim studijama? WR je korisna metoda za procjenu kompozitnih ishoda koji se sastoje od događaja različite kliničke važnosti, čak i u različitim organskim sustavima. Bez obzira na to, treba napomenuti da WR ima ograničenja. Za razliku od Coxovog modela, ne postoje pretpostavke modela osim hijerarhije različitih komponenti, a hijerarhija nefatalnih ishoda može biti diskutabilna. Na primjer, u našem slučaju, moglo bi se tvrditi da je udvostručenje serumskog kreatinina, koji predstavlja pad eGFR-a od 57%, jednako važno kao i HHF. Također se može kombinirati WR i ponavljajuća analiza događaja, što je tema trenutnih istraživanja. Tada će se koristiti informacije iz ukupnosti događaja, ali po cijenu povećane složenosti analize i tumačenja. U našim analizama zanemaruju se ponavljajući nefatalni događaji; procjenjuje se samo prvi događaj po vrsti događaja. WR izvodi zasebne usporedbe po vrsti događaja, počevši od vrste događaja najvišeg prioriteta i samo prelazeći na usporedbu vrste događaja sljedećeg nižeg prioriteta u slučaju da još nije mogla biti donesena jasna odluka. Nasuprot tome, Coxov model koristi samo prvi događaj bez obzira na važnost događaja. Također treba napomenuti da bi se, slično kombiniranom modelu Cox krajnje točke, uz WR analizu uvijek trebale ocjenjivati opisne analize vremena do događaja za pojedinačne komponente. To je zato što WR ne procjenjuje točno vrijeme do događaja, već samo je li se događaj dogodio ranije kod pacijenta u usporedbi s njegovim / njezinim usporednikom.

Od 2 pristupa izračunavanju WR-a (podudaranje parova u odnosu na pristup svih parova), koristili smo potonje. Priznajemo da to dovodi do nepoštene usporedbe pacijenata s visokorizičnim osnovnim varijablama s pacijentima s niskim rizikom na početku u oba smjera, a zauzvrat do konzervativne procjene učinka liječenja. Međutim, pristup matchedpairs uvelike se oslanja na odgovarajuće definiranu ocjenu rizika za podudaranje. To se u našem slučaju smatralo izazovnim zbog kombinacije kardiovaskularnih i bubrežnih događaja, iako su čimbenici rizika za rizik od bubrega i kardiovaskularnog rizika dobro poznati. Konkretno, oponašanje pristupa kako je navelo Pocock et al.4 vjerojatno neće na odgovarajući način odražavati rizik za kombinaciju događaja kako je analizirano u WR-u, jer bi se kao kovarijati koristio relativni rizik izračunan kombiniranom endpoint cox regresijom s poznatim čimbenicima rizika od bubrega i kardiovaskularnih osnovnih vrijednosti. To, u svakom slučaju, neće biti jednostavan pristup, zahtijevalo bi dodatnu provjeru pravilnog uravnoteženja rizika i uvelo bi još jedan subjektivni element u analizu, povrh hijerarhije događaja. Također, WR ovisi o cenzurirajućoj raspodjeli komponenti, jer se vezani parovi jednostavno odbacuju iz analize, što je posebno važno za kompozite 2 (85,6% kravate) i 3 (87,8% kravata) u usporedbi sa 79,4% veza u kompozitu 1, dok Cox regresija koristi podatke o cenzuri svih pacijenata. Za raspravu o primjeni WR metode u različitim okruženjima u ispitivanjima kardiovaskularnih ishoda, odnosimo se na Pocock et al.4 i Ferreira et al.9

Zaključno, WR razmatra kliničku važnost različitih vrsta događaja, a posebno ne zanemaruje fatalne događaje koji se javljaju nakon ranijeg događaja koji nije smrtonosan. Stoga predstavlja odgovarajuću metodu za proučavanje kardio/bubrežnih kompozitnih ishoda i može nadopuniti tradicionalne analize vremena do prvog događaja. Empagliflozin je smanjio rizik od kardio/bubrežnih kompozitnih krajnjih točaka primjenom bilo koje metode.

cistanche pdf

INFORMACIJE O ČLANKU

Primljeno 4. studenog 2020.; prihvaćeno 10. veljače 2021.

Pripadnost

iz Centra d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 i INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Francuska (J.P.F., F.Z.); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Njemačka (B.J.K., također poznat kao J.T.G.); Zavod za internu medicinu I, Sveučilišna bolnica Würzburg, Würzburg, Njemačka (B.J.K., K.K., C.W.); Sveobuhvatni centar za zatajenje srca, Sveučilište u Würzburgu, Würzburg, Njemačka (B.J.K.); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Njemačka (I.Z., S.L.); Istraživački institut Lunenfeld-Tanenbaum, bolnica Mount Sinai, Sveučilište u Torontu, Ontario, Kanada (B.Z.); Odjel za kardiologiju, bolnica St. Michael, Sveučilište u Torontu, Ontario, Kanada (D.H.F.); Odjel za dijabetes, Središnja klinička škola, Sveučilište Monash, Melbourne, Australija (A.K.); i Boehringer Ingelheim Norveška KS, Asker, Norveška (A.P.O.).

Priznanja

Autori zahvaljuju istražiteljima, koordinatorima i pacijentima koji su sudjelovali u ovom ispitivanju. Uredničku pomoć, koju je financijski podržao Boehringer Ingelheim, pružili su Paul Lidbury i Charlie Bellinger iz Elevate Scientific Solutions. Autorski prilozi: dr. Zwiener i Lauer proveli su statističke analize, a dr. Ferreira i Kraus izradili su rukopis. Svi autori bili su uključeni u svim fazama razvoja rukopisa, odobrili su konačnu verziju i pristali biti odgovorni za sve aspekte rada.

Izvori financiranja

Ovu studiju financirali su Boehringer Ingelheim i Eli Lilly i Company Diabetes Alliance.

citrusne bioflavonoidne složene kapsule 100 mg

REFERENCE
1. Cox DR. Regresijski modeli i životni stolovi. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J i dr. Problemi s uporabom kompozitnih krajnjih točaka u kardiovaskularnim ispitivanjima: sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Kombiniranje smrtnosti i longitudinalnih mjera u kliničkim ispitivanjima. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Omjer dobitka: novi pristup analizi kompozitnih krajnjih točaka u kliničkim ispitivanjima na temelju kliničkih prioriteta. Eur Srce J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ i dr. Empagliflozin, kardiovaskularni ishodi i smrtnost kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Kardiorenalni sindrom ponovno. Cirkulacija. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A i dr. Izazovi kardio-bubrežnih kompozitnih ishoda u velikim kliničkim ispitivanjima. Cirkulacija. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin i napredovanje bolesti bubrega kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Korištenje omjera dobitka u kardiovaskularnim ispitivanjima. JACC srce otkazuje. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Pristup omjera dobitka za kompozitne krajnje točke: praktične smjernice temeljene na prethodnom iskustvu. Eur Srce J. 2020;41:4391–4399.