Biomonitoring izloženosti i rana dijagnoza kod silikoze: sveobuhvatan pregled aktualne literature
Oct 23, 2023
Sažetak: Silikoza je poseban oblik fibroze pluća koji se može pripisati profesionalnoj izloženosti kristalnom siliciju. Profesionalna izloženost kristalnom siliciju također povećava rizik od kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB), raka i plućnih infekcija, posebno plućne tuberkuloze. Silikoza se trenutno dijagnosticira kod prethodno izloženih radnika standardnim rendgenskim snimkom prsnog koša kada su lezije vidljive i nepovratne. Stoga bi bilo potrebno pronaći specifične i neinvazivne markere koji bi mogli detektirati silikozu u ranijim stadijima, prije nastanka RTG zamućenja. U ovom narativnom pregledu predstavljamo nekoliko dijagnostičkih, nadzornih i prediktivnih biomarkera s velikim potencijalom u liječenju silikoze, kao što su pro- i protuupalni citokini (TNF (Tumour necrosis factor-), IL-1 (Interleukin{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (Clara stanica 16, neizravni marker razaranja epitelnih stanica), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, an neizravni marker oštećenja alveolarnog epitela), neopterin (pokazatelj stanične imunosti) i gen MUC5B (Mucin 5B, gel-forming mucin in mucus). Studije su pokazale da svi gore navedeni markeri imaju veliki potencijal za ranu dijagnozu ili procjenu progresije silikoze i predstavljaju obećavajuću alternativu radiologiji. Smatramo da je potrebna multicentrična studija za procjenu ovih biomarkera u korelaciji s profesionalnom poviješću, histopatološkim pregledom, slikovnim znakovima i testovima plućne funkcije na velikim skupinama ispitanika kako bi se bolje procijenila točnost prikazanih biomarkera.
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
Ključne riječi: silikoza; biomarkeri; rana dijagnoza; praćenje; povijest zanimanja
1. Uvod
Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), a vrijeme izlaganja mora biti najmanje 5 godina [1]. Razvoj silikoze je kroničan i progresivan proces; dakle, kad se jednom dogodi, nepovratan je. Postoji nekoliko individualnih karakteristika i ponašanja koja povećavaju rizik od pojave, kao što su već postojeća patologija respiratornog trakta (plućna tuberkuloza, kronični rinitis, bronhitis itd.), genetski polimorfizmi, unos alkohola, pušenje i tjelesna aktivnost [1]. ,4].
2. Profesionalna izloženost
Kristalni silicijev dioksid etiološki je uzročnik uključen u razvoj silikoze. To je mineral koji se nalazi u zemljinoj kori, [5] gdje se pojavljuje u dva različita oblika: kristalnom (kvarc) i amorfnom (dijatom) [1]. I kristalni i amorfni oblici pretvaraju se u tridimit na visokim temperaturama (800–1000 ◦C), koji se pak, podvrgnut još višim temperaturama (1100–1400 ◦C), pretvara u kristobalit . Ova tri oblika (kvarc, tridimit, kristobalit) glavni su etiološki uzročnici silikoze, čiji fibrogeni potencijal raste navedenim redoslijedom. U Rumunjskoj su granične vrijednosti izloženosti za kvarc 1 mg/m3, dok je za tridimit i kristobalit vrijednost 0,5 mg/m3 [1,2,4]. Nacionalni institut za sigurnost i zdravlje na radu (NIOSH) preporučuje da granica izloženosti bude manja od 0,5 mg/m3 za bilo koji alomorfni oblik [6]. Prema Nacionalnom institutu za javno zdravstvo, u Rumunjskoj je silikoza zabilježila značajan pad u broju novih slučajeva u 2019.: 87 u usporedbi sa 149 u 2018. i zauzela je drugo mjesto u ukupnoj strukturi morbiditeta. Kasnije, 2021., primijećen je lagani porast ukupnog broja slučajeva: 55 u usporedbi s 30 u 2020. Između 1998. i 2021. srednja vrijednost novih slučajeva silicija bila je 294,3 godišnje [7]. Epidemiološke studije su pokazale da je izloženost kristalnom silicij-dioksidu povezana s povećanom stopom mortaliteta i morbiditeta [8] zbog silikoze, kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) i raka pluća [9]. Diljem svijeta, 2019. godine, 655,7 tisuća godina života prilagođenih invalidnosti pripisano je silikozi [10]. U 2017. godini u svijetu je prijavljeno 23 695 slučajeva silikoze. Između 1990. i 2017. neke su zemljopisne regije izvijestile o smanjenju broja slučajeva silikoze (uglavnom u Europi), ali određene regije poput Sjeverne i Južne Afrike, Kine i subsaharske Afrike izvijestile su o uzlaznom trendu [11]. NIOSH identificira sljedeće djelatnosti kao rizična zanimanja: (1) proizvodnja stakla, keramike, keramike, cigle, betona i umjetnog kamena, (2) pjeskarenje, (3) ljevaonica, (4) hidraulično frakturiranje, (5) klesarstvo i kamena ploča, (6) bušenje stijena, (7) rad u kamenolomu, (8) iskopavanje tunela, (9) građevinarstvo, (10) rudarstvo, (11) vađenje nafte i plina i (12) stomatologija [6]. S obzirom na razvoj društva i tehnoloških procesa, liječnici moraju obratiti posebnu pozornost na dijagnosticiranje silikoze kako kod onih koji su prethodno bili izloženi u prijašnjim industrijama, čak i ako su neke od njih nestale u određenim zemljama (npr. rudarstvo, ljevaonice), tako i kod onih koji su se smjestili u nove zanimanja u nastajanju (npr. pjeskarenje traperica, radna ploča od umjetnog kamena) [9,12].
biljka cistanche koja jača imunološki sustav
3. Materijali i metode
Ovaj članak je narativni pregled osmišljen za procjenu i predstavljanje nekoliko dijagnostičkih, nadzornih i prediktivnih biomarkera koji se koriste za pacijente s profesionalnom izloženošću kristalnom siliciju. Za ovaj pregled, postojeća literatura odabrana je iz različitih baza podataka kao što su Pubmed, Scopus, ScienceDirect i Google Scholar. Nakon temeljite analize prikazane na slici 1 (n=138 274 članaka), odabrali smo 33 studije predstavljene u tablici 1, s ciljem proučavanja markera za procjenu rane dijagnoze i napredovanja silikoze. Citokini (TNF- (faktor nekroze tumora), IL-1 (interleukin-1), IL-10, IL-6), CC16 (Clara stanica 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), MUC5B (Mucin 5B) gen i neopterin odabrani su kao točke interesa za daljnju pretragu. Koristili smo nazive navedenih markera iza kojih slijede pojmovi "silikoza", "upala", "protuupalni", "imunosna disregulacija", "fiziopatologija", "evolucija", "rana dijagnoza", "genetski polimorfizmi" i "liječenje" u različitim permutacijama. Za svaku smo stavku saželi biološke mehanizme pomoću gore opisanih tražilica i nacionalne literature. Zatim smo predstavili izbor kliničkih i eksperimentalnih studija koje su procijenile nekoliko biomarkera u pogledu njihove potencijalne vrijednosti u ranoj dijagnozi i evoluciji silikoze. Nismo ograničili vremenski raspon, iako su se preferirale novije studije.
Slika 1. Dijagram toka pretraživanja literature. Dijagram toka pretraživanja literature.
Tablica 1. Tablica ekstrakcije 33 članka uključena u narativni pregled (TNF—faktor nekroze tumora, OR-omjer izgleda, CI—Interval pouzdanosti, IL—Interleukin, CC16—Clara stanica 16, BALF—Bronho-alveolarna lavažna tekućina, FEV1 — Forsirani ekspiracijski volumen u 1 s, VC — vitalni kapacitet, ELISA — enzimski imunosorbentni test, KL-6 — Krebs von den Lungen 6, SP-D — serumski surfaktant protein D, MMP — matrična metaloproteinaza, MUC5B — mucin 5B, CWP — Pneumokonioza radnika u ugljenu, NF-κB — Nuklearni faktor kappa B, iNOS — Inducibilna sintaza dušikovog oksida, IHC — Imunohistokemija, TEM — Transmisijska elektronska mikroskopija).
Tablica 1. Nast.
Tablica 1. Nast.
4. Učinci na zdravlje
Silikoza je najčešća pneumokonioza i svrstava se na temelju radioloških nalaza u dvije kategorije: jednostavna (<10 mm diameter opacities) and complicated (>neprozirnosti promjera 10 mm). Patogeneza silikoze temelji se na tri teorije: destrukciji makrofaga, upali koja dovodi do fibroze i imunološkim mehanizmima [4].
Uništavanje makrofaga daje temelje za nastanak upale, fibroze i imunoloških procesa. Čestice kristalnog silicijevog dioksida fagocitiraju makrofagi što dovodi do niza događaja koji se kronološkim redoslijedom javljaju kako slijedi: (1) pucanje stijenke fagosoma pod djelovanjem lizosoma, (2) otpuštanje sadržaja u citoplazmu makrofaga, (3) ) dezintegracija makrofaga, (4) oslobađanje čestica i enzima u izvanstaničnu tekućinu, (5) ponovno pokretanje procesa. Jednom aktivirani silicijevim dioksidom koji se može udisati, makrofagi će pokrenuti upalni proces, hipersintezu kolagena i imunološke procese (Slika 2) [1,4].
Slika 2. Uloga prikazanih biomarkera u patogenezi silikoze
S obzirom da histopatološki početak bolesti nema radiološke znakove (postoji odgoda između histopatološkog početka i radiološki vidljivih lezija) [1,3], predloženi su potencijalni biomarkeri korisni za ranu dijagnozu. Saželi smo najrelevantnije gore navedene biomarkere, kako je istaknuto u dosadašnjoj stručnoj literaturi.
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda za jačanje imuniteta
【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
5. Biomarkeri
5.1. TNF
Alveolarni makrofagi, prva obrambena linija protiv stranih tvari, gutaju udahnuti silicij, što dovodi do stanične smrti i oslobađanja izvanstaničnog silicija. Silicij tada hvataju drugi makrofagi, što dovodi do ponavljajućeg ciklusa koji održava upalni proces. Makrofagi otpuštaju niz medijatora kao što su citotoksični oksidansi, metaboliti arahidonske kiseline i upalni citokini uključujući TNF- i IL-1. Ovi medijatori iniciraju priljev upalnih stanica i induciraju njihovu infiltraciju u alveolarnu stijenku, oslobađajući proteolitičke enzime i toksične derivate kisika, što dovodi do oštećenja stanica i razaranja izvanstaničnog matriksa [45]. TNF je glikoprotein kojeg prvenstveno proizvode aktivirani makrofagi, ali i druge stanice: mastociti, limfociti, fibroblasti, granulociti i NK (natural killer) stanice [46]. Učinci TNF-a uključuju aktivaciju neutrofila, makrofaga, B i T limfocita i stimulaciju sinteze imunoglobulina. Također izaziva smrt tumorskih stanica nekrozom ili apoptozom i potiče sintezu drugih citokina: IL-1, IL-6 i IFN (Interferon). TNF- stimulira sintezu i taloženje izvanstaničnog matriksa i sintezu kolagena, čime potiče razvoj fibroze [13]. Stoga TNF- igra važnu ulogu u održavanju upalnog procesa aktivacijom makrofaga, stimulacijom proizvodnje upalnih proteina (citokina) i stimulacijom T limfocita [4]. TNF- ima nekoliko važnih uloga u silikozi, uključujući poticanje priljeva upalnih stanica i otpuštanje drugih citokina [13]. Studije su pokazale da su razine TNF-a povišene prije pojave kliničkih znakova povezanih sa silikozom, što čini TNF- vrijednom opcijom za ranu dijagnozu [14,47]. Podaci dobiveni iz jedne studije koja je uključivala 30 kontrolne osobe (zdrave osobe), 28 osoba izloženih silicij-dioksidu (bez kliničke bolesti) i 30 ispitanika silicijevom dioksidu pokazali su da su razine TNF-a u plazmi bile povišene kod izloženih radnika (p < 0,05) i značajno viši u bolesnika sa silikozom nego u skupini zdravih ispitanika (p < 0,01), što dokazuje da TNF- sudjeluje u patogenezi silikoze [13]. Dokazi iz miševa s nedostatkom TNF-a, koji su otporni na razvoj fibroze izazvane silicijevim dioksidom, podržavaju ideju da TNF-ima značajnu ulogu u razvoju plućne fibroze [16]. Pokazalo se da je lokalno otpuštanje IL-1 i TNF- na kulturama monocita i makrofaga kod ljudi u skladu s patogenezom bolesti [39]. Upotrebom specifičnih TNF inhibitora koji mijenjaju odgovor gena NF-kolagena (nefibrilarni), F-kolagena (fibrilarni) i P4H (prolil 4-hidroksilaza) (razine ekspresije fibrogenih gena), pokazano je da u kvarc- tretiranih kulturama eksplantata, u usporedbi s kontrolama, došlo je do prekomjerne ekspresije TNF-a i proizvodnje spužvastog kolagena izazvane silicijevim dioksidom [36]. Anti-TNF može smanjiti plućnu upalu izazvanu silicijevim dioksidom snižavanjem NF-κB (nuklearni faktor kapa B), signaliziranja, oksidativnog stresa i TNF-a, što sugerira da se anti-TNF može koristiti za liječenje ozljeda pluća izazvanih silicijevim dioksidom [37]. Prošle studije smještaju polimorfizme promotora TNF-a u upalna stanja i stanja sklona infekcijama [4]. Trenutno ne postoji dokumentirana veza između osjetljivosti na infekcije i silikoze povezane s polimorfizmom TNF-a [23,48], ali ostaje otvoreno pitanje je li moguća izravna povezanost, s obzirom na osjetljivost pacijenata sa silikozom na plućnu tuberkulozu [4]. Meta-analiza pokazuje da su polimorfizmi TNF -308 (11 studija) i -238 (8 studija) povezani s osjetljivošću na silikozu [17]. Naši nalazi pokazuju da su i drugi polimorfizmi TNF-a povezani sa silikozom. Corbett i sur. identificirali su jaku vezu između polimorfizama TNF-a -238 i -376 i ozbiljne silikoze [18]. Studija provedena na subjektima koji su radili u tvornici cementa pokazala je da su pojedinci koji imaju genetsku varijaciju na lokusima gena TNF -308 bili osjetljiviji na razvoj silikoze. Ovi su nalazi potkrijepljeni većom količinom TNF-a koju proizvode subjekti varijacije gena TNF -308 (p=0.004) [19]. Sve u svemu, studije su pokazale da bi povećane razine TNF-a kod radnika izloženih siliciju bez kliničkih znakova bolesti mogle biti potencijalni biomarker za dijagnosticiranje rane silikoze. Još uvijek postoje dva pitanja koja zahtijevaju daljnju procjenu u tumačenju ovih rezultata. Prvo, genotipizaciju polimorfizama TNF-a treba uzeti u obzir u svim studijama koje se odnose na TNF kao biomarker za silikozu, jer se pokazalo da TNF određuje osjetljivost na silikozu i razvoj kompliciranog oblika (progresivna masivna fibroza). Drugo, treba koristiti ažuriranu klasifikaciju TNF/TNF-. TNF se izvorno pripisivao dvjema molekulama, TNF-, faktoru tumorske nekroze porijeklom iz monocita, i TNF--, faktoru tumorske nekroze porijeklom iz limfocita [46]. Zatim je na Sedmom međunarodnom TNF kongresu (17. – 21. svibnja 1998.; Hyannis, Massachusetts) naziv "TNF-" promijenjen u "limfotoksin-". Uslijed toga, "TNF-" je postao nepotreban izraz, s istim značenjem kao izvorni izraz, "TNF", koji je ponovno uspostavljen kao službeni naziv citokina [49]. Iako je preimenovan prije više od 20 godina, TNF se i dalje koristi kao TNF- u velikom broju aktualnih znanstvenih studija, što dovodi do neke vrste nesporazuma o tome na koju molekulu autori misle. U jednoj eksperimentalnoj studiji, anti-TNF tretman pokazao je obećavajući potencijal u smanjenju upale povezane sa silicijevim dioksidom. Međutim, nedostaju kliničke studije i u ovom trenutku ne možemo zaključiti o učinkovitosti silikoze.
5.2. IL-1
Makrofagi aktivirani kristalnim silicijevim dioksidom koji se može udisati proizvode medijatore i pokreću upalni proces. IL-1 proizvodi sinergističke učinke s drugim proupalnim citokinima, kao što su TNF- i IL-6. Citokini koje izlučuju aktivirani makrofagi (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) zauzvrat će privući i aktivirati T limfocite, što dovodi do stimulacije B limfocita putem potonji (putem IL-11 i IL{{10}}) i iniciranje imunološkog odgovora. Postojanost čestica silicijevog dioksida u plućnom tkivu uzrokuje kroničnu aktivaciju svih tih stanica, osiguravajući stalni upalni proces [4]. Eksperimentalne studije na životinjama i klinička ispitivanja pokazuju da su TNF- i IL-1 važni u regulaciji fibroznih medijatora kod silikoze. Međuindividualne razlike u proizvodnji IL-1 i TNF-a podupiru ideju da su silikoza i napredovanje do njezinog kompliciranog oblika povezani s genetskom predispozicijom domaćina za proizvodnju ovih proteina, budući da je u upalnim bolestima pronađeno da neke alelne varijante biti pretjerano izražen. Na primjer, polimorfizam gena IL-1 (IL-1RA +2018) pokazuje neovisne i korelirane učinke s osjetljivošću i ozbiljnošću silikoze u izloženih pojedinaca, stoga se pojava silikoze ne oslanja samo na intenzitet, trajanje i vrijeme izloženosti, ali i na polimorfizam citokina [24,39]. Ovi su rezultati u skladu s nalazima Yucesoy B i sur., gdje je IL-1RA +2018 značajno povećan u bolesnika s umjerenom i teškom silikozom, što sugerira da ova varijanta uglavnom utječe na osjetljivost na bolest [39] . Studija provedena na skupini od 99 ispitanika izloženih kristalnom siliciju u turskoj tvornici keramike pokazala je značajno povećane razine proučavanih interleukina u serumu, uključujući IL-1, u usporedbi s kontrolnom skupinom od 81 ispitanika. Štoviše, stariji ispitanici imali su više povišene vrijednosti serumskog IL-1 u usporedbi s mlađim ispitanicima [20]. Studije koje su procjenjivale odnos između razine IL-1 u krvi i izloženosti kristalnom siliciju pokazale su značajne korelacije između obilja zamućenja u skupini koja je primala silicij u usporedbi sa zdravim subjektima (p < 0,05) [21,38]. Iako je homologija između IL-1 i IL-1 27%, [50] oni se vežu za isti receptor, IL-1R1 (IL-1 tip 1 receptor), i induciraju iste biološke funkcije [50,51]. Dakle, kod silikoze, IL-1 je uključen u taloženje kolagena i modulaciju aktivnosti PDGF (trombocitni faktor rasta) [40]. Nadalje, studija provedena na kulturama stanica uzorkovanih iz plućnog tkiva glodavaca pokazala je da nakon izlaganja kristalnom siliciju, alveolarni makrofagi brzo otpuštaju IL-1, stimulirajući proizvodnju IL-1, čime se potiče upala pluća [41]. Uz TNF, rezultati su pokazali da genotipizacija polimorfizama IL-1, posebno IL-1RA +2018, može biti povezana s osjetljivošću i težinom silikoze. Korelacija između razina IL-1 i gustoće radioloških zamućenja kod pacijenata sa silicijevim dioksidom zabilježena je u samo jednoj studiji i potrebno ju je potvrditi u drugim kohortama. Stoga su potrebna daljnja istraživanja na većim skupinama subjekata kako bi se konačno implementirao IL-1 u praćenje bolesti i IL-1 u protokolu probira izloženih pojedinaca i odredio specifični IL-1 polimorfizmi povezani s razvojem silikoze.
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
5.3. IL-10
Protuupalni citokini su skupina imunoregulacijskih molekula koje prilagođavaju proupalni odgovor citokina. Kako bi kontrolirali imunološki odgovor, citokini djeluju zajedno s određenim specifičnim inhibitorima citokina i topivim receptorima citokina. Jedan od najvažnijih protuupalnih citokina je IL-10. IL-10 je važan kontrolor diferencijacije i proliferacije različitih imunoloških stanica i moderiranja, pa čak i suzbijanja upalnih reakcija [52]. Kod silikoze, IL-10 je povišen, ali ima dvostruki učinak: s jedne strane, IL-10 ograničava amplitudu upalnog odgovora potiskivanjem proizvodnje IL-1, IL{{9 }} i TNF- u monocitima i makrofagima [53]. S druge strane, induciranjem fibroznog procesa, IL-10 doprinosi širenju pneumokonioznih lezija. Kurniawidjaja LM pošao je od hipoteze da upalni proces potiče stvaranje IL-10 koji ima protuupalnu ulogu. Procijenjen je omjer TNF-a i IL-10, a rezultati su pokazali da omjer manji od 1 ima zaštitni učinak na razvoj silikoze. Najvjerojatnije objašnjenje bilo je da protuupalni učinak IL-10 nadmašuje upalni učinak TNF-a. Ako je omjer TNF- /IL-10 supraunitaran, IL-10 ne može potisnuti proupalni učinak TNF-a, što sugerira da bi faktor rizika za silikozu trebao biti izveden iz tog omjera, a ne iz neovisnih vrijednosti TNF- i IL-10. Značajna razlika između vrijednosti omjera TNF-/IL-10 bila je neovisna o genetskoj varijaciji TNF-a [49].
5.4. IL-6
IL{{0}} je multifunkcionalni citokin i igra ključnu ulogu u upalama i imunitetu. U plućnim bolestima, povišene razine IL-6 nalaze se u bronhoalveolarnoj lavažnoj tekućini, plućnom tkivu i krvi. IL-6 olakšava infiltraciju pluća upalnim stanicama inducirajući staničnu ekspresiju adhezijskih molekula na upalnim stanicama i igra ulogu u regulaciji fibroze moduliranjem ekspresije Th2 citokina [54]. IL-6 kontrolira proizvodnju IL-1 i TNF-a i poznat je kao primarni medijator odgovora akutne faze, a ima i protuupalne učinke. U prisutnosti TGF- (transformirajući faktor rasta), IL-6 inhibira razvoj regulatornih T stanica i potiče diferencijaciju Th17, koja proizvodi IL-17 [16]. Braz NFT i dr. i Blanco-Pérez JJ et al. istraživao različite citokine; jedan od glavnih nalaza obje studije bio je da su više serumske razine IL-6 pronađene kod pacijenata sa silikozom i kod onih koji su bili izloženi kristalnom siliciju nego kod zdravih osoba koje nisu bile izložene [15,16]. U nedavnoj kliničkoj studiji, skupina pacijenata sa silikozom podijeljena je u dvije kategorije kako bi se procijenio potencijalni tretman za silikozu (acetilcistein + tetrandrin) i njegov učinak na serumske razine IL-6 i TNF-a. Tetrandrin zajedno s N-acetilcisteinom korišten je na rutinskoj osnovi za liječenje pacijenata u promatranoj skupini, dok je kontrolna skupina primala standardno, simptomatsko liječenje. Prije terapije nije primijećena razlika između razina IL-6 i TNF- u krvi (p > 0.05) dviju skupina. Nakon tretmana, razine navedenih citokina bile su snižene u obje skupine, ali je u promatranoj skupini smanjenje bilo znatno niže (p < 0,05). Tetrandrin zajedno s acetilcisteinom može zajedno dobro doprinijeti poboljšanju kliničkog terapeutskog učinka kod silikoze i smanjenju ozbiljnosti upale. Klinički terapijski učinak procijenjen je određivanjem FVC (forsirani vitalni kapacitet), FEV1 (forsirani ekspiracijski volumen u 1 s) i RR (respiracijska brzina). FVC, FEV1 i RR pokazali su poboljšanje nakon liječenja, ali nije provedena korelacija s rendgenom prsnog koša ili kompjutoriziranom tomografijom. Na temelju ovih rezultata, autori su zaključili da su razine IL-6 i TNF-a u perifernoj krvi važne za liječenje silikoze, a njihovo bi otkrivanje moglo smanjiti broj rendgenskih snimanja kao postupka praćenja [22]. Uz TNF- i IL-1, IL-6 se dugo smatrao proupalnim citokinom koji proizvodi lipopolisaharid. IL-6 se često koristi kao znak sistemske proupalne aktivnosti citokina. IL-6 posjeduje proupalne i protuupalne karakteristike, kao i mnogi drugi citokini, pri čemu odgovor proteina akutne faze snažno inducira IL-6. IL-6 ima smanjeni utjecaj na proizvodnju protuupalnih citokina, kao što su IL-10 i TGF-, te smanjuje izlučivanje proupalnih citokina. Uz povećanje proizvodnje IL-1Ra (antagonista receptora IL-1) i oslobađanja topljivog TNF receptora, IL-6 povećava sintezu glukokortikoida. IL-6 također sprječava sintezu proupalnih citokina kao što su GM-CSF (faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga), IFN- i MIP-2 (makrofagni upalni protein-2) [55]. IL-6 pokazao je obećavajuće rezultate u dijagnosticiranju silikoze, uključujući njezinu početnu fazu, kada zamućenja nisu radiološki vidljiva. Međutim, IL-6 je citokin koji se izlučuje kao odgovor na mnoge druge upalne reakcije (infekcije, izloženost drugim česticama, itd.), a te se okolnosti moraju isključiti u pojedinačnoj procjeni značaja ovog biomarkera. Kod već dijagnosticiranog silikotičnog bolesnika, dinamika IL-6 mogla bi smanjiti broj rendgenskih snimaka prsnog koša i mogla bi se koristiti u praćenju liječenja bolesti.
5.5. CC16
Protein Clara stanica (CC16) je protein koji izlučuju Clara stanice, a čije ime dolazi od njegove molekularne težine od 16 kD. Uglavnom se nalazi u distalnom respiratornom traktu, točnije u terminalnim bronhiolima [25,42,56]. Ovaj protein ima protuupalnu, antioksidativnu, antifibroznu i imunosupresivnu ulogu [25,57]. Upala dišnih putova može dovesti do smanjenja broja Clara stanica, a stupanj smanjenja može odražavati oštećenje epitelnih stanica tijekom vremena [58]. Nekoliko je studija čak predložilo CC16 kao periferni biomarker razaranja epitela pluća [25-28]. Različite razine oštećenja Clara stanica mogle bi dovesti do smanjenja funkcije, posebice njihove protuupalne sposobnosti. Potencijalni razlog mogla bi biti sposobnost silicijske prašine da uzrokuje upalno oštećenje pluća; budući da se ova upala postupno povećava s produljenom izloženošću, rezultira smanjenim izlučivanjem Clara stanica putem oštećenja stanica. Toksini koje oslobađaju aktivirani fagociti i slobodni radikali također će pridonijeti tom uništenju [26]. Jedna je studija pokazala smanjenje razine CC16 u BALF-u (bronhoalveolarna tekućina za ispiranje) u skupini silikoze s malim zamućenjima (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), a rezultati ove metode pokazali su osjetljivost od 100% i specifičnost od 95% u usporedbi s rezultatima ELISA [29]. Ova otkrića predlažu novi pristup detekciji CC16, jer je to mnogo pristupačnija i ponovljiva metoda, koja se lako može implementirati kao metoda probira u svim profesionalnim izloženostima silicijumu, čak iu manje naprednim geografskim područjima. Svi su nalazi pokazali da su razine CC16 u serumu i BALF-u kod pacijenata sa silicijevim dioksidom bile značajno niže nego u skupinama koje nisu bile izložene. Štoviše, zabilježeno je da se razine CC16 u serumu smanjuju u skladu sa stadijem silikoze iu korelaciji s omjerom FEV1/VC. Detekciju CC16 semikvantitativnom analizom lateralnog protoka treba primijeniti na veće skupine ispitanika kako bi se bolje procijenila osjetljivost i specifičnost u usporedbi s ELISA-om kod pojedinaca izloženih silicijumu.
5.6. KL-6
KL-6, također poznat kao MUC-1 (Mucin 1), glikoprotein je sličan mucinu velike molekularne težine i pokazalo se da se eksprimira na pneumocitima tipa 2 (uglavnom u citoplazmi i membrani) [59,60], Clara stanice i bronhijalne žlijezde [61]. Danas je poznato da povećane razine KL-6 u serumu odražavaju prisutnost aktivnog oštećenja alveolarnog epitela [62]. KL-6 može pospješiti migraciju i proliferaciju fibroblasta i inhibirati programiranu staničnu smrt (apoptozu). Stoga bi KL-6 mogao dovesti do plućne fibroze [63]. KL-6 koji se oslobađa proliferacijom pneumocita tipa 2 u plućnoj fibrozi povezanoj s profesionalnom izloženošću prašini ili vlaknima, poput pneumokonioza, dovodi do povećane koncentracije KL-6 u serumu. Stoga može stimulirati fibrozne procese u pacijenata s intersticijskom bolešću pluća i povećati mogućnost potrebe za liječenjem anti-KL{17}} protutijelima [64]. Studija na miševima pokazala je da je nakon 45 dana izlaganja kristalnom siliciju, plućna fibroza postala vidljiva, a razina KL-6 u serumu bila je u pozitivnoj korelaciji s težinom fibrotičnih lezija [43]. Podaci o ljudskim subjektima pokazali su da su serumske koncentracije KL-6 veće kod pneumokonioza nego kod zdravih kontrolnih osoba ili izloženih osoba [30]. Stoga su rezultati koji se posebno odnose na silicij malobrojni. KL-6 je potencijalni biomarker za profesionalno induciranu fibrozu i za fibrozu pluća općenito. Uloga u dijagnosticiranju silikoze još nije definirana.
5.7. MUC5B gen
Gen MUC5B kodira protein MUC5B, glavni mucin koji stvara gel u ljudskoj i mišjoj sluzi. Stoga MUC5B pridonosi podmazivanju i viskoelastičnosti pluća, sline i cervikalne sluzi [65]. Studije su pokazale da prekomjerna ekspresija MUC5B u distalnim dišnim putevima remeti ravnotežu potrebnu za podržavanje učinkovitog mukocilijarnog transporta, čime utječe na funkciju sluzi. Implikacija MUC5B u razvoju plućne fibroze predlaže dvije hipoteze. Prvo, izloženost prašini i mikročesticama koje se mogu udisati, a potom i njihovo zadržavanje u plućima, moglo bi dovesti do mukocilijarne disfunkcije. Drugo, upala izazvana zadržanim tvarima mogla bi predstavljati početak taloženja kolagena kroz fibrotične mikrolezije. Druga teorija za pojavu plućne fibroze povezane s prekomjernom ekspresijom MUC5B poduprta je smanjenjem plućnog klirensa i povećanom viskoznošću sluzi [66]. Studija na miševima pokazala je da čestice silicijevog dioksida mogu dovesti ne samo do promjene u ekspresiji MUC5B, već i do disfunkcije cilija i pretjeranog izlučivanja sluzi. Potrebno je više studija kako bi se bolje razumjelo jesu li ovi nalazi izravno povezani sa silikozom i također bi trebali uključivati podatke o polimorfizmima MUC5B i njihovu implikaciju na osjetljivost fibroze povezane sa silicijevim dioksidom [44]. Studija provedena na kineskoj populaciji pokazuje da je polimorfizam gena MUC5B rs2672794 u izravnoj vezi s pneumokoniozom rudara, stoga genotip MUC5B rs2672794 CC može povećati rizik od razvoja pneumokonioze [31]. Kako je MUC5B gen opsežno proučavan zbog svoje uloge ufibroze pluća, u budućim bi studijama trebalo razmotriti modifikaciju ekspresije gena kod ljudi izloženošću silicijumu.
5.8. Neopterin
Neopterin, molekula pirazinopirimidina koja pripada klasi pteridina, topiv je u plazmi ili serumu te je ključni i rani pokazatelj stanične imunosti. Dendritičke stanice, makrofagi i monociti koji su stimulirani IFN-om proizvode neopterin. Neopterin je koristan prognostički biomarker za imunološku stimulaciju, perzistentnu infekciju, stanično posredovanu imunost i oksidativni stres [67]. Izlučivanje neopterina izazvano IFN-om povezano je s proizvodnjom citotoksičnih oksidansa, što neopterin čini kandidatom za praćenje oksidativnog stresa, a ne samo stanične imunosti [32]. Razine neopterina u serumu mogu se koristiti kao pokazatelj utjecaja izloženosti silicijevom dioksidu i drugih profesionalnih poremećaja. Povišene razine neopterina u serumu pacijenata sa silikozom povećavaju mogućnost njegove implikacije na stanični imunitet i tekuću aktivaciju makrofaga u patogenezi bolesti [34]. Neopterin bi se mogao smatrati potencijalnim biomarkerom za prepoznavanje najranijih zdravstvenih učinaka kristalnog silicija [32]. Međutim, kako bi se primijenio u kliničkoj praksi, potrebne su daljnje studije za ispitivanje parametara oksidativnog stresa osim neopterina [32]. U studiji radnika izloženih kristalnom silicijskom dioksidu, pronađene su značajno više razine kod izloženih subjekata u usporedbi sa zdravim pojedincima (p < 0.05). Rezultati su također pokazali da na povećane vrijednosti neopterina u izloženih subjekata primarno utječe prisutnost kristalnog silicija u respirabilnoj frakciji i da na njih ne utječu individualne karakteristike ili vrijeme izlaganja [35]. Ipak, analiza studije počinje od nepotpunog opisa metode, bez uzimanja u obzir prosječne izloženosti ispitanika kristalnom siliciju. Studija pruža ograničene informacije o izloženosti, osobito o dugotrajnoj izloženosti. Podaci se oslanjaju samo na respirabilnu frakciju izmjerenu u određenoj vremenskoj točki, iako je izloženost ispitanika u nekim slučajevima bila dulja od 20 godina. Drugo istraživanje pokazalo je značajne statističke razlike u razinama neopterina u serumu i urinu između izloženih subjekata i zdravih pojedinaca. Razine neopterina u urinu i serumu bile su zamjetno povišene kod radnika izloženih silicijskom dioksidu. Povećane razine neopterina u krvi, urinu i drugim tjelesnim tekućinama mogu ukazivati na razinu aktivacije stanične imunosti i procijeniti količinu oksidativnog stresa [33]. Cjelokupna istraživanja su pokazala da neopterin ima veliki potencijal kao biomarker za rano otkrivanje silikoze, no za veću točnost potrebno je mjeriti i parametre oksidativnog stresa.
cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav
6. Zaključci
Silikoza je još uvijek jedan od glavnih industrijskih zdravstvenih problema diljem svijeta. S obzirom na trenutni kontekst u kojem se dijagnoza silikoze postavlja samo na temelju kasnih i ireverzibilnih radioloških promjena, nedostatak specifičnih biomarkera u protokolu probira pacijenata izloženih siliciju postaje sve nužniji.
Kako bi se predstavljeni rezultati integrirali u kliničku praksu i dijagnostički protokol za ranu silikozu, potrebna su daljnja istraživanja za istraživanje profila citokina i funkcionalnih polimorfizama u bolesnika sa silikozom. Ovi rezultati trebaju biti u korelaciji s profesionalnom poviješću (vrijeme izloženosti, vrijeme zadržavanja, trajanje i intenzitet izloženosti), histopatološkim pregledom, slikovnim nalazima i rezultatima ispitivanja plućne funkcije. Štoviše, ove rezultate treba tumačiti u kliničkom kontekstu i treba isključiti respiratorne bolesti povezane sa silicijevim dioksidom kao što je industrijski bronhitis i moguće egzacerbacije. Iako svi nalazi pokazuju golem potencijal za ranu dijagnozu silikoze, otkrivanje CC16 imunokromatografijom čini se najperspektivnijim i trebalo bi ga primijeniti na većim skupinama ispitanika kako bi se na puno široj razini pokazala osjetljivost i specifičnost metode za buduće uvođenje u kliničku praksu. i protokole probira.
Reference
1. Rašku, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului Respirator; Silikoza; Ghid Pentru Studenti si Medici; Universitara Carol Davila: Bukurešt, Rumunjska, 2019.; str. 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.
2. Hoy, RF; Chambers, DC Bolesti povezane sa silicijevim dioksidom u suvremenom svijetu. Alergija 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]
3. Međunarodna organizacija rada. Smjernice za korištenje Međunarodne klasifikacije radiografija pneumokonioza ILO-a, revidirano izdanje 2011., Ženeva. Dostupno na mreži: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (pristupljeno 20. studenog 2022.).
4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silikoza; Universitara Iuliu Hatieganu: Cluj-Napoca, Rumunjska, 2008.; Svezak 1, str. 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.
5. Mohamed, AMO; Paleologos, EK Osnove geoekološkog inženjerstva; Sudbina i učinci onečišćujućih tvari na kopneni okoliš; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, UK, 2018.; str. 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.
6. Centri za kontrolu i prevenciju bolesti. Nacionalni institut za sigurnost i zdravlje na radu (NIOSH). Teme o sigurnosti i zdravlju na radnom mjestu. Kristalni silicij. Dostupno na internetu: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (pristupljeno 20. studenog 2022.).
7. Nacionalni zavod za javno zdravstvo. Profesionalni morbiditet u Rumunjskoj. Dostupno na internetu: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (pristupljeno 22. studenog 2022.).
8. Laney, AS; Weissman, DN Bolesti dišnog sustava uzrokovane prašinom iz rudnika ugljena. J. Occup. okoliš. Med. 2014., 56 (Dodatak S10), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Autobus,natu,S,.S. Dijagnostički izazovi radioloških zamućenja kod silikoze - Prikazi slučajeva. okupirati. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]
10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. Globalno i nacionalno opterećenje i trendovi mortaliteta i invaliditeta prilagođenih godina života za silikozu, od 1990. do 2019.: Rezultati studije Globalnog tereta bolesti 2019. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]
11. Shi, P.; Xing, X.; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. Trendovi u globalnoj, regionalnoj i nacionalnoj incidenciji pneumokonioza uzrokovanih različitim etiologijama: Analiza iz Studije globalnog tereta bolesti 2017. Occup. okoliš. Med. 2020, 77, 407–414. [CrossRef]
12. Staklo, DC; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR Procjene izloženosti silicijskom dioksidu u izradi stolova od umjetnog kamena i nepovoljni respiratorni ishodi. Ann. Raditi. Expo. Zdravlje 2022, 66, 5–13. [CrossRef]
13. Jiang, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Wu, YF Razine TNF-a i MMP-9 u plazmi kod pacijenata sa silikozom. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015, 19, 1716–1720.
14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartín, A.; Fernandez-Villar, A.; González-Barcala, FJ Razine upalnih medijatora u serumu kao prognostički biomarker kod radnika izloženih silicijumu. Sci. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]
15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Utjecaj citokina i topivih receptora na kvalitetu života i funkcionalnu sposobnost radnika izloženih siliciju. okupirati. okoliš. Med. 2016, 58, 272–276. [CrossRef]
16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonova, P.; Luster, MI Citokinski polimorfizmi kod silikoze i drugih pneumokonioza. Mol. Cell Biochem. 2002., 234, 219–224. [CrossRef]
17. Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, GP Polimorfizmi gena faktora tumorske nekroze povezani su sa silikozom: sistemski pregled i meta-analiza. Biosci. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]
18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, BG; Crkvenjak, GJ; Conway, DJ. Polimorfizmi u promotoru gena faktora nekroze tumora-alfa mogu izazvati predispoziciju za ozbiljnu silikozu u crnih južnoafričkih rudara. Am. J. Respir. krit. Care Med. 2002., 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]
19. Kurniawidjaja, LM Silikoza i njezin napredak pod utjecajem genetske varijacije na TNF-alfa lokusu-308, TNF-alfa i IL-10 citokinu na radnicima tvornice cementa u Indoneziji. pak. J. Biol. Sci. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]
20. Anlar, HG; Bačanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. Učinci profesionalne izloženosti silicijskom dioksidu na oksidativni stres i parametre imunološkog sustava u keramičkih radnika u Turskoj. J. Toxicol. okoliš. Zdravlje A 2017, 80, 688–696. [CrossRef]
21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, BS Razine IL-I, IL-6, IL-8, TNF- i MCP-1 u krvi pacijenata s pneumokoniom izloženih anorganskoj prašini. Toxicol. Res. 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]
22. Sunce, J.; Pjesma, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Klinička učinkovitost acetilcisteina u kombinaciji s tabletama tetrandrina u liječenju silikoze i učinak na serumski IL-6 i TNF-. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3383–3388. [CrossRef]
23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Kohlrausch, FB Varijacije gena za interleukin 1 i 1 povezane su s tuberkulozom kod subjekata izloženih silicijskom dioksidu. Am. J. Ind. Med. 2020., 63, 74–84. [CrossRef]
24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL-1RA polimorfizam i pneumokonioza vrha osjetljivosti: Meta-analiza. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014, 7, 2204–2208.
25. Liu, J.; Pjesma, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL Učinak izloženosti silicijskoj prašini na razine 16 proteina Clara stanica u serumu kod kineskih radnika. Biomed. okoliš. Sci. 2019, 32, 47–50. [CrossRef]
26. Zhang, S.; Jia, Q.; Pjesma, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. Klinički značaj CC16 i IL-12 u bronhoalveolarnoj lavažnoj tekućini različitih stadija silikoze. Ann. Palliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [CrossRef]
27. Naha, N.; Muhamed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. Club cell protein 16 kao biomarker za rano otkrivanje silikoze. Indian J. Med. Res. 2020., 151, 319–325. [CrossRef]
29. Sarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, UC; Raghav, P.; Pagdhune, A. Sekundarna prevencija silikoze i siliko-tuberkuloze periodičnim pregledom radnika koji su bili izloženi silicijskoj prašini korištenjem proteina 16 u serumu kao proxy markera. Health Sci. Rep. 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]
29. Nandi, SS; Lambe, UP; Sarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. CC16 kit za brzu njegu na mjestu za probir radnika izloženih silikatnoj prašini na radnom mjestu za rano otkrivanje silikoze/siliko-tuberkuloze. Sci. Rep. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]
30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Ye, Q. Serumske koncentracije Krebs von den Lungen-6, površinski aktivnog proteina D i matrične metaloproteinaze-2 kao dijagnostičkih biomarkera u bolesnika s azbestozom i silikozom: studija slučaj-kontrola. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]
31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Fan, J.; Ni, C. Polimorfizam promotora MUC5B i rizik od pneumokonioze radnika u ugljenu u kineskoj populaciji. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]
32. Mohammadi, H.; Dehghan, SF; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Procjena razine neopterina u serumu i urinu kao biomarkera za profesionalnu izloženost kristalnom siliciju. Ann. Med. Health Sci. Res. 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]
34. Altindag, ZZ; Baydar, T.; Isimer, A.; Sahin, G. Neopterin kao novi biomarker za procjenu profesionalne izloženosti silicijskom dioksidu. Int. Arh. okupirati. okoliš. Zdravlje 2003, 76, 318–322. [CrossRef]
35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Potencijalna uloga neopterina kao biomarkera za silikozu. Trakia J. Sci. 2005., 3, 37–41.
36. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Serumski neopterin u radnika izloženih anorganskoj prašini koja sadrži slobodni kristalni silicijev dioksid. Cent. Eur. J. Med. 2009, 4, 104–109. [CrossRef]
36. Pozzolini, M.; Scarfì, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Fibroza izazvana silicijevim dioksidom: drevni odgovor ranih metazoa. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [CrossRef]
37. Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Subkutana primjena infliksimabom oslabljene fibroze pluća izazvane silicijevim dioksidom. Int. J. Occup. Med. okoliš. Zdravlje 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]
38. Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. Povezanost između proupalnih odgovora silicijeve prašine koja se može udisati i štetnih učinaka na zdravlje među radnicima izloženim prašini. J. Occup. okoliš. Med. 2012, 54, 459–465. [CrossRef]
39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Green, I.; Gery, I. Silicijevim dioksidom stimulirani monociti oslobađaju faktore proliferacije fibroblasta identične interleukinu 1. Potencijalna uloga interleukina 1 u patogenezi silikoze. J. Clin. Investirati. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]
41. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Yie, TA; Gordon, T.; Tchou-Wong, KM Ključna uloga interleukina-1beta i sintaze dušikovog oksida u upali induciranoj silicijevim dioksidom i apoptozi kod miševa. Am. J. Respir. krit. Care Med. 2002., 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]
42. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakoub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, I.; Ryffel, B.; et al. Alarmin IL-1 je glavni citokin u akutnoj upali pluća izazvanoj mikro- i nanočesticama silicija. Dio Fiber Toxicol. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]
42. Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. Dinamičke promjene u ekspresiji proteina stanica Clara i ekspresije proteina-D surfaktanta u plućnom tkivu i bronhoalveolarnoj lavažnoj tekućini štakora tretiranih silicijevim dioksidom. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]
43. Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Korelacija između plućne fibroze i razine KL-6 u miševa tretiranih silicijevim dioksidom. Brada. J. Javno zdravstvo 2014, 30, 1536–1538. [CrossRef]
44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Shi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; et al. Utjecaj čestica silicija na mukocilijarnu strukturu i ekspresiju MUC5B u dišnim putevima C57BL/6 miševa. Exp. Lung Res. 2020., 46, 217–225. [CrossRef]
45. Rimal, B.; Greenberg, AK; Rom, WN Osnovni patogenetski mehanizmi kod silikoze: Trenutna spoznaja. Curr. Opin. Pulm. Med. 2005., 11, 169–173. [CrossRef]
46. Turner, MD; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Citokini i kemokini: Na raskrižju stanične signalizacije i upalne bolesti. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [CrossRef]
48. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Korelacija između TNF-alfa i IL-12p40-koji sadrže citokine u silikozi. Toxicol. Ind. Health 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]
48. Qu, Y.; Tang, Y.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Genetski polimorfizmi u genima povezanim s odgovorom alveolarnih makrofaga i rizik od silikoze i plućne tuberkuloze u kineskih rudara željeza. Int. J. Hyg. okoliš. Zdravlje 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]
49. Grimstad, Ø. Čimbenik nekroze tumora i uporan . JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]
51. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. Uloga interleukina-1 u općoj patologiji. upaliti. Regenerirati. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]
52. Voronov, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Pjesma, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Rider, P.; Cohen, I.; Romzova, M.; Kaplanov, I.; et al. Jedinstvene nasuprot redundantnim funkcijama IL-1 i IL-1 u mikrookruženju tumora. Ispred. Immunol. 2013, 4, 177. [CrossRef]
52. Zhang, JM; An, J. Citokini, upala i bol. Int. Anesteziol. Clin. 2007., 45, 27–37. [CrossRef]
53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Sun, J.; Yan, B.; Weng, D.; et al. IL-10-Proizvodnja CD1dhiCD5+ Regulatorne B stanice mogu igrati ključnu ulogu u modulaciji imunološke homeostaze kod pacijenata sa silikozom. Ispred. Immunol. 2017, 8, 110. [CrossRef]
54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. Pregled citokina i receptora kod silikoze. J. Appl. Pharm. Sci. 2011, 1, 1–5.
55. Opal, SM; DePalo, VA Protuupalni citokini. Škrinja 2000, 117, 1162–1172. [CrossRef]
56. Manning, CM; Johnston, CJ; Hernady, E.; Miller, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williams, JP; Finkelstein, JN Pogoršanje oštećenja pluća zračenjem virusnom infekcijom: uloga Clara stanica i sekretornog proteina Clara stanica. Zračiti. Res. 2013, 179, 617–629. [CrossRef]
58. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Protein stanica Clara u trudnoćama u punom terminu: utjecaj intrauterine restrikcije rasta. Pediatr. Pulmonol. 2010., 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]
59. Song, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Fan, Z.; Kang, X.; Bai, L.; Wang, Y.; Liu, J. Ekspresija i značaj proteina AQP5 i CC16 u ozljedi pluća nakon reanimacije hemoragičnog šoka u štakora. Brada. J. Emerg. Med. 2017, 26, 1397–1401. [CrossRef]
60. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Razlika u serodijagnostičkim vrijednostima između KL-6-povezanih mucina klasificiranih kao klaster 9. Int. J. Cancer 1994, 8 (Suppl. S8), 81–83. [CrossRef]
60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: Serumski marker za intersticijsku upalu pluća. Škrinja 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]
61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. Usporedna studija KL-6, surfaktantnog proteina-A, surfaktantnog proteina-D i monocitnog kemoatraktantnog proteina-1 kao serumskih markera za intersticijske bolesti pluća. Am. J. Respir. krit. Care Med. 2002., 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]
63. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, glikoprotein sličan mucinu u bronhoalveolarnoj lavažnoj tekućini pacijenata s intersticijskom bolešću pluća. Am. Respir. Dis. 1993., 148, 637–642. [CrossRef]
63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Kohno, N. KL-6, ljudski MUC1 mucin, potiče proliferaciju i preživljavanje plućnih fibroblasta. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2005., 338, 1845–1852. [CrossRef]
64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreeda, Y.; Takakura, K.; et al. Prognostička vrijednost serijskih mjerenja KL-6 u serumu u bolesnika s idiopatskom plućnom fibrozom. Respir. Istražite. 2017, 55, 16–23. [CrossRef]
65. Nacionalni centar za biotehnološke informacije. MUC5B Mucin 5B, formiranje oligomerne sluzi/gela [Homo sapiens (ljudski)]—gen. Dostupno na internetu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (pristupljeno 20. studenog 2022.).