Prema statistikama Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC), rak prostate najčešći je zloćudni tumor kod muškaraca u 118 zemalja svijeta, a osobito ga karakterizira visoka stopa incidencije u razvijenim zemljama [1]. S ubrzanim starenjem u Kini, popularizacijom tehnologija probira i vesternizacijom stilova života, incidencija raka prostate u Kini značajno je porasla posljednjih godina [2]. Zbog nedostatka tipičnih kliničkih simptoma u ranom stadiju raka prostate, mnogi su pacijenti napredovali do metastatskog raka prostate pri početnoj dijagnozi. Za bolesnike s metastatskim rakom prostate endokrina terapija predstavljena terapijom deprivacije androgena (ADT) trenutni je standardni režim liječenja [3]. Iako ADT može učinkovito kontrolirati bolest u ranoj fazi metastatskog raka prostate, što se očituje smanjenjem prostata-specifičnog antigena (PSA), smanjenjem tumora i ublažavanjem simptoma, obično nije izlječivo. Zbog čimbenika kao što su amplifikacija, prekomjerna ekspresija, mutacija gena androgenog receptora (AR) i alternativna aktivacija AR signalnog puta [4], većina pacijenata s metastatskim rakom prostate napredovat će do raka prostate otpornog na kastraciju (CRPC) unutar 1-2 godine nakon primanja endokrine terapije [5]. Bolesnike s CRPC-om često prate nepovoljne prognoze kao što su smanjena kvaliteta života, kontinuirano napredovanje bolesti i skraćeno vrijeme preživljavanja. Stoga je razvoj novih terapijskih lijekova hitna potreba u trenutačnim istraživanjima raka prostate.

 

NOVA TCM HERB CISTANCHE IZVRSNA ZA ZAŠTITU ZDRAVLJA PROSTATE

 

 

 

 

 

Resveratrol je prirodni polifenolni spoj stilbenske strukture. Nije samo široko prisutan u biljkama bobičastog voća kao što su grožđe, maline i borovnice, već je također zastupljen u tradicionalnim kineskim lijekovima (TCM) kao što su Polygonum cuspidatum, Polygonum multiflorum i Smilax glabra. Prirodni resveratrol postoji u dva izomera: cis i trans. Među njima, trans-resveratrol je postao fokus trenutnih istraživanja i primjene zbog svoje veće stabilnosti, jače biološke aktivnosti i obilnijih prirodnih izvora. Resveratrol pokazuje značajno antioksidativno i neuroprotektivno djelovanje. Također može posredovati u višedimenzionalnim antitumorskim mehanizmima kao što su anti-proliferacija, pro-apoptoza i inhibicija tumorske invazije i metastaza reguliranjem mikrookruženja tumora i signalnih putova uključujući protein kinazu B/pretvornik signala i aktivator transkripcije 3 (Akt/STAT3). Posljednjih se godina pojavio kao žarište istraživanja u tumorski ciljanoj terapiji i kemoprevenciji [6-7]. U području istraživanja raka prostate, Wang Jianliang i sur. [8] saželi su višedimenzionalne mehanizme resveratrola u raku prostate, uključujući inhibiciju stanične proliferacije i migracije, induciranje stanične apoptoze i regulaciju višestrukih signalnih putova, otkrivajući njegova višeciljana svojstva i kemopreventivni potencijal. Patogeneza raka prostate uključuje abnormalnu aktivaciju više putova, dok je postojećim metodama liječenja teško prevladati izazove kao što su heterogenost tumora i otpornost na lijekove. Posljednjih su godina prirodni aktivni sastojci privukli veliku pozornost zbog svoje sposobnosti da istovremeno djeluju na više ključnih ciljeva. Među njima, resveratrol može spriječiti pojavu i razvoj raka prostate inhibicijom proliferacije stanica, induciranjem stanične apoptoze i autofagije, suzbijanjem migracije i invazije stanica, ometanjem epigenetskog reprogramiranja i ciljanjem na mitohondrijske funkcije. Ovaj članak sažima napredak istraživanja o mehanizmima resveratrola protiv raka prostate, pružajući referencu za eksperimentalne i kliničke studije o resveratrolu u terapiji protiv raka prostate.

 

1 Inhibicija proliferacije stanica

Stanična proliferacija ključni je biološki proces za rast organizma i popravak tkiva, koordinirano reguliran kontrolom staničnog ciklusa, transdukcijom signala faktora rasta i mehanizmima za popravak DNA. U fiziološkim uvjetima tijelo održava homeostazu proliferacije kroz preciznu regulaciju kontrolnih točaka G1/S i G2/M. Tumorigeneza potječe iz neravnoteže ove regulatorne mreže, koja se očituje kao nekontrolirani stanični ciklus, izbjegavanje apoptoze i neograničena proliferacija. Studije su potvrdile da resveratrol može značajno inhibirati proliferativnu aktivnost stanica raka prostate ometanjem procesa staničnog ciklusa.

 

1.1 Regulacija ionskog kanala ANO1

ANO1, kloridni kanal aktiviran kalcijem, transmembranski je protein reguliran ionima kalcija. Uključen je u mehanizme kao što su regulacija staničnog ciklusa, održavanje kiselog mikrookruženja i promicanje migracije i invazije stanica. Aktualne studije su otkrile da abnormalna ekspresija ANO1 može biti usko povezana s proliferacijom tumorskih stanica [9]. Istraživači su koristili Fisherove stanice štitnjače štakora koje eksprimiraju ljudski ANO1 i stanice ljudskog raka prostate PC-3 kako bi sustavno otkrili putem elektrofizioloških, molekularno bioloških i staničnih eksperimenata: kada se tretira cis-resveratrolom u koncentraciji od 30 μmol/L tijekom 24-72 sata, može značajno inhibirati ANO1-posredovanu struju klorida, smanjiti ekspresiju mRNA i proteina ANO1 u PC-3 stanica i time inhibirati proliferaciju stanica; nasuprot tome, trans-resveratrol pokazuje samo slab inhibitorni učinak čak i kada se tretira u visokoj koncentraciji od 300 μmol/L u istom trajanju. Ova učinkovita regulacija funkcije kanala ANO1 pomoću cis strukture u oštrom je kontrastu s tradicionalnim shvaćanjem da je trans-resveratrol biološki aktivniji [10].

 

NOVA TCM HERB CISTANCHE IZVRSNA ZA ZAŠTITU ZDRAVLJA PROSTATE

Služba podrške Wecistanche-Za više detalja o suradnji
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

 

1.2 Regulacija oksidativnog stresa i antioksidacijski sustav

Oksidativni stres proizlazi iz neravnoteže između proizvodnje oksidativnih produkata kao što su reaktivne kisikove vrste (ROS) i reaktivne dušikove vrste i sustava eliminacije [11]. Dvostruki regulatorni učinak oksidativnog stresa ogleda se u mehanizmima nastanka i progresije tumora, utječući na proliferativno ponašanje, status preživljavanja i metastatski potencijal tumorskih stanica. U pokusima koji su koristili PC-3 stanice kao model, nakon tretmana s 50-200 μmol/L resveratrola tijekom 72 sata, održivost stanica smanjila se ovisno o dozi, a unutarstanična razina ROS-a u skupini koja je primala resveratrol značajno je smanjena. U međuvremenu, aktivnosti ključnih antioksidativnih enzima kao što su superoksid dismutaza (SOD), glutation reduktaza (GR) i glutation peroksidaza (GPX) značajno su poboljšane. Daljnje studije mehanizma pokazale su da resveratrol može pojačati ekspresiju faktora 2 (Nrf2) povezanog s nuklearnim faktorom E2 i njegovog nizvodnog ciljnog gena heme oksigenaze 1 (HO-1), čime se sustavno povećava ukupni antioksidativni obrambeni kapacitet stanica. Ovo otkriće daje teoretsku potporu za primjenu prirodnih polifenolnih spojeva kao što je resveratrol u kemoprevenciji i kombiniranim terapijskim strategijama usmjerenim na puteve antioksidansa [12].

 

1.3 Intervencija u signalnoj osi čimbenika-1 (HIF-1)/katenin-androgenog receptora inducibilnog hipoksije

Abnormalna aktivacija HIF-1 / -katenin puta usko je povezana s malignom progresijom tumora. Ciljanje na HIF-1 ili -katenin postalo je potencijalna strategija za antiproliferativnu terapiju raka [13]. U bolesnika s CRPC-om, AR se još uvijek kontinuirano aktivira niskim razinama androgena, što dovodi do hipoksije u tkivu prostate, izazivajući visoku ekspresiju HIF-1 i pojačavajući AR signalizaciju kroz -katenin. Mitani i sur. [14] konstruirali su model ksenotransplantata LNCaP stanica ljudskog raka prostate koristeći kastrirane mužjake golih miševa i davali im 20 mg/kg resveratrola intraperitonealnom injekcijom tijekom 5 uzastopnih tjedana. Rezultati su pokazali da resveratrol značajno inhibira ekspresiju HIF-1 u tumorskom tkivu, učinkovito blokira nuklearnu translokaciju -katenina, čime se smanjuje AR signalni put, i konačno inhibira rast LNCaP tumora u golih miševa. Ova je studija otkrila novi mehanizam kojim resveratrol regulira aktivnost AR-a ciljajući hipoksičnu mikrookolinu, pružajući eksperimentalnu potporu prehrambenoj intervenciji kod CRPC-a. Posebno, Wang et al. [15] također su istraživali inhibitorni učinak resveratrola na stanice raka prostate kod miševa i njegov molekularni mehanizam. Nakon tretiranja TRAMP stanica s 50 µmol/L resveratrola tijekom 24 sata, rezultati su pokazali da je resveratrol izazvao povećanje unutarstaničnih razina ROS-a (za približno 300%) pojačavanjem ekspresije HIF-1, čime je aktivirao p53 tumor supresorski proteinski put. Rezultati su pokazali da resveratrol može značajno inhibirati proliferativnu aktivnost stanica raka prostate, inducirati apoptozu stanica i smanjiti sposobnost migracije stanica za približno 50%. Dvije studije pokazale su različite performanse u regulaciji HIF-1, što sugerira da učinak resveratrola protiv raka prostate može uključivati ​​višestruke molekularne mehanizme, a specifični mehanizam tek treba dodatno istražiti.

1.4 Regulacija funkcije ciklooksigenaze (COX)-2 modifikacijom SUMOilacije

COX-2 može potaknuti proliferaciju tumorskih stanica višestrukim putevima posredovanim prostaglandinom E2 (PGE2). Kliničke studije su pokazale da COX-2 inhibitori mogu značajno smanjiti aktivnost proliferacije tumorskih stanica, što ukazuje na njihov antiproliferativni terapijski potencijal [16]. Cheng i sur. [17] koristili su LNCaP stanice ljudskog raka prostate kao model i tretirali stanice s 10 μmol/L resveratrola tijekom 24 sata. Rezultati su otkrili da resveratrol potiče nuklearnu translokaciju fosforiliranog ERK1/2 (pERK1/2) aktiviranjem signalnog puta kinaze regulirane izvanstaničnim signalom (ERK) 1/2, tvoreći kompleks s nuklearnim COX-2. Stabilna akumulacija nuklearnog COX-2 ovisi o SUMO-1-posredovanoj post-translacijskoj modifikaciji (SUMOilacija). Ovaj se kompleks dalje veže na fosforilirani p53, aktivira pro-apoptotičke gene i inhibira ekspresiju proliferativnih gena, u konačnici inhibirajući proliferaciju LNCaP stanica ljudskog raka prostate kroz SUMOilirani COX-2-ovisan mehanizam. Ovo je istraživanje predložilo ključnu ulogu modifikacije SUMOilacije COX-2 u antitumorskom putu ovisnom o p53, pružajući osnovu za strategije liječenja raka prostate usmjerene na neklasične funkcije COX-2.

Gore navedeni rezultati istraživanja ne samo da otkrivaju višestruke sinergističke antiproliferativne molekularne mehanizme resveratrola, uključujući regulaciju ionskih kanala, epigenetsku modifikaciju, rekonstrukciju redoks homeostaze i intervenciju hipoksičnog signala, već također pružaju eksperimentalne dokaze za primjenu resveratrola kao dodatka prehrani ili kombinirane terapijske strategije u prevenciji i liječenju raka prostate.

 

2 Indukcija stanične apoptoze i autofagije

U procesu nastanka i razvoja tumora postoji složena interakcija između stanične apoptoze i autofagije. Ključno obilježje maligne transformacije tumorskih stanica je izbjegavanje apoptoze, što predstavlja važnu osnovu za malignu transformaciju. Autofagija održava genomsku stabilnost uklanjanjem oštećenih organela u ranoj fazi tumora, istovremeno promičući prilagodbu tumora na hipoksičnu mikrookolinu ili mikrookruženje s nedostatkom hranjivih tvari putem metaboličkog reprogramiranja u kasnoj fazi tumora [18].

 

2.1 Regulacija PYK2-posredovane ravnoteže između apoptoze i autofagije

Piruvat kinaza 2 (PYK2), član obitelji fokalne adhezijske kinaze (FAK), uključena je u regulaciju ravnoteže između stanične autofagije i apoptoze integracijom izvanstaničnih signala i unutarstaničnih putova metabolizma/preživljavanja. Studije su pokazale da je visoka ekspresija PYK2 povezana s prognozom i progresijom ranog raka vrata maternice [19]. PYK2 kinaza-inaktivni mutant (PKM) je funkcionalni mutantni oblik PYK2. PKM gubi aktivnost kinaze putem mutacije usmjerene na mjesto (kao što je K457A u ATP-vezujućoj domeni), ali još uvijek zadržava strukturu proteina PYK2, koji se može kompetitivno vezati za interagirajuće proteine ​​divljeg tipa PYK2 (kao što je FAK, Src), blokirajući tako njegovu nizvodnu transdukciju signala. Conte i sur. [20] proveli su pokuse koristeći netransformirane epitelne stanice ljudske prostate (EPN), EPN-PKM stanice osjetljive na tumore koje eksprimiraju PKM i stanice raka prostate PC-3 tretirajući ih s 25-100 μmol/L resveratrola tijekom 24-72 sata. Otkrili su da PKM dovodi do povećanja osnovnih intracelularnih reaktivnih vrsta kisika i razina autofagije, te regulira intenzitet odgovora resveratrola: PKM smanjuje antioksidativni kapacitet resveratrola, ali pojačava njegove antiproliferativne i proautofagijske učinke. Eksperimenti utišavanja gena PYK2 dodatno su potvrdili da njegov funkcionalni nedostatak može reproducirati fenotip PKM, što ukazuje da je PYK2 ključni medijator mehanizma resveratrola u liječenju raka prostate. Ova je studija otkrila sinergistički učinak resveratrola i PYK2 u putevima oksidativnog stresa i autofagije, naglašavajući utjecaj genetske pozadine tumorskih stanica na odgovor na lijekove i postavljajući teorijske temelje za optimizaciju kliničke primjene i kombiniranih terapijskih strategija resveratrola.

2.2 Intervencija u signalnom putu molekule 1 stromalne interakcije/ulaska kalcija iz pohrane (STIM1/SOCE) za izazivanje autofagične smrti

STIM1/SOCE put je temeljni mehanizam stanica za regulaciju homeostaze kalcijevih iona (Ca2+). Kada se koncentracija Ca2+ u endoplazmatskom retikulumu smanji, senzor za kalcij STIM1 na membrani endoplazmatskog retikuluma osjeti smanjenje kalcija kroz svoju EF-hand domenu, agregira se i migrira do kontaktnih točaka endoplazmatskog retikuluma i plazma membrane, aktivirajući povezane kalcijeve kanale na plazma membrani i posredujući izvanstanični Ca2+ priljev za popunjavanje zaliha kalcija u endoplazmatskom retikulumu. Ovaj put regulira staničnu migraciju, proliferaciju, transkripciju gena i ravnotežu između apoptoze i autofagije, a usko je povezan s progresijom tumora, imunološkim bijegom i kemorezistencijom. Selvaraj i sur. [21] koristili su androgen-neovisan ljudski rak prostate PC-3 i DU145 stanične linije kao objekte istraživanja i intervenirali s 10-100 μmol/L resveratrola. Studija je otkrila da resveratrol smanjuje ekspresiju endoplazmatskog retikuluma senzora kalcija STIM1 na vremenski ovisan način, ometa njegovo vezanje na TRPC1-Orai1 kompleks kalcijevih kanala, što dovodi do iscrpljivanja zaliha kalcija u endoplazmatskom retikulumu i inhibicije SOCE-a. Neravnoteža homeostaze kalcija izaziva stres endoplazmatskog retikuluma, aktivira AMP-aktiviranu protein kinazu (AMPK) i inhibira Akt/ciljni put rapamicina (mTOR) kod sisavaca, čime se ublažava inhibicijski učinak mTOR-a na autofagiju. Rezultati su pokazali da resveratrol izaziva autofagičnu smrt stanica raka prostate neovisnih o androgenima (PC-3, DU145) ciljanjem na put STIM1/SOCE. Posebno, Zhao et al. [22] otkrili su da niža regulacija ekspresije STIM1 može inhibirati apoptozu stanica hepatocelularnog karcinoma i potaknuti metastaze, što ukazuje da put STIM1/SOCE ima dvostruku ulogu u apoptozi tumorskih stanica.

Aktualne studije su pokazale da su apoptoza i autofagija tumorskih stanica regulirane višestrukim signalnim putovima. Domaći znanstvenici također su putem in vitro pokusa na stanicama otkrili da resveratrol može pospješiti proliferaciju stanica raka prostate PC-3 reguliranjem apoptotičkog signalnog puta Caspase-3/Bax/Bcl-2 [23]. Buduće studije mogu dodatno istražiti sveobuhvatnije mehanizme apoptoze i autofagije kroz dublje pokuse, kao što su studije lokalizacije organela i substaničnih stanica, metabolomika i praćenje izotopa.

Uz resveratrol, Cistanche Tubulosa (tradicionalna kineska biljka poznata kao "pustinjski ginseng") također je pokazala značajan potencijal u poboljšanju zdravlja prostate. Studije su pokazale da Cistanche Tubulosa može smanjiti upalu i oksidativni stres, poboljšati urinarnu funkciju, regulirati hormonalnu ravnotežu poticanjem proizvodnje testosterona i poboljšati zdravlje sperme - a sve je to korisno za rješavanje problema povezanih s prostatom, uključujući prostatitis i potporu općeg muškog reproduktivnog zdravlja [24]. Za one koji su zainteresirani za razvoj biljnih terapija za oboljenja prostate ili pacijente koji traže prirodna rješenja, višeciljani učinci resveratrola i Cistanche Tubulosa naglašavaju vrijednost biljnih sastojaka u upravljanju zdravljem prostate.

 

Reference

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Globalna statistika raka 2022.: GLOBOCAN procjene incidencije i mortaliteta u svijetu za 36 vrsta raka u 185 zemalja [J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74 (3): 229-263.[2] Xia C, Dong X, Li H, et al. Statistika raka u Kini i Sjedinjenim Državama, 2022.: Profili, trendovi i determinante [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135 (5): 584-590.[3] Achard V, Putora PM, Omlin A, et al. Metastatski karcinom prostate: mogućnosti liječenja [J]. Oncology, 2022, 100 (1): 48-59.[4] Toropainen S, Niskanen EA, Malinen M, et al. Globalna analiza transkripcije u stanicama raka prostate otpornim na kastraciju otkriva aktivne pojačivače i izravne ciljeve androgenih receptora [J]. Sci Rep, 2016, 6: 33510.[5] Wan L, Liu Y, Liu R, et al. GAD1 doprinosi progresiji i rezistenciji na lijekove kod raka prostate otpornog na kastraciju [J]. Cancer Cell Int, 2023, 23 (1): 255.[6] Casey SC, Amedei A, Aquilano K, et al. Prevencija i terapija raka kroz modulaciju mikrookruženja tumora [J]. Semin Cancer Biol, 2015, 35 Suppl (Suppl): S199-S223.[7] Wei XN, Yang YQ, Cai YH, et al. Pleiotropni antitumorski učinci resveratrola: Mehanizmi i napredak istraživanja [J]. Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2025., 16 (4): 964-972. (Na kineskom)[8] Wang JL, Li JH, Li LL, et al. Pregled istraživanja prirodnog proizvoda resveratrola koji djeluje na rak prostate [J]. Gansu Science and Technology, 2018, 34 (23): 122-125. (Na kineskom)[9] Kang H, Lee C J. Transmembranski proteini s nepoznatom funkcijom (TMEM) kao ionski kanali: elektrofiziološka svojstva, struktura i patofiziološke uloge [J]. Exp Mol Med, 2024, 56 (4): 850-860.[10] Jeon D, Jo M, Lee Y, et al. Inhibicija ANO1 cis- i trans-resveratrolom i njihova antikancerogena aktivnost u PC-3 stanicama raka ljudske prostate [J]. Int J Mol Sci, 2023, 24 (2): 1186.[11] Jelić MD, Mandić AD, Maričić SM, et al. Oksidativni stres i njegova uloga u raku [J]. J Cancer Res Ther, 2021., 17 (1): 22-28.[12] Moghadam D, Zarei R, Rostami A, et al. Učinak resveratrola i galne kiseline na inhibiciju rasta na stanične linije raka prostate kroz promjenu ravnoteže oksidativnog stresa: Međudjelovanje gena Nrf2, HO-1 i BACH1 [J]. Anticancer Agents Med Chem, 2024, 24 (16): 1220-1232.[13] Tang K, Toyozumi T, Murakami K, et al. HIF-1 potiče napredovanje karcinoma skvamoznih stanica jednjaka aktiviranjem Wnt/-katenin signalnog puta [J]. Br J Cancer, 2022, 127 (3): 474-487.[14] Mitani T, Harada N, Tanimori S, et al. Resveratrol inhibira signaliziranje androgenih receptora-1 -posredovanog čimbenikom induciranim hipoksijom i potiskuje progresiju tumora kod raka prostate otpornog na kastraciju [J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokio), 2014., 60 (4): 276-282.[15] Wang D, Gao Z, Zhang X. Resveratrol inducira apoptozu u mišjim stanicama raka prostate preko faktora 1-alfa (HIF-1)/reaktivnih kisikovih vrsta (ROS)/P53 signaliziranja [J] inducibilnog hipoksije. Med Sci Monit, 2018, 24: 8970-8976.[16] Hashemi Goradel N, Najafi M, Salehi E, et al. Ciklooksigenaza-2 kod raka: pregled [J]. J Cell Physiol, 2019, 234 (5): 5683-5699.[17] Cheng TM, Chin YT, Ho Y, et al. Resveratrol inducira sumoilirano COX-2-ovisnu anti-proliferaciju u LNCaP stanicama raka prostate [J]. Food Chem Toxicol, 2018, 112: 67-75.[18] D'Arcy M S. Stanična smrt: pregled glavnih oblika apoptoze, nekroze i autofagije [J]. Cell Biol Int, 2019, 43 (6): 582-592.[19] Zhang C, Zhu X, Li Y, et al. Visoka ekspresija PYK2 povezana je s lošom prognozom i progresijom raka u ranom stadiju karcinoma vrata maternice [J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101 (41): e31178.[20] Conte A, Kisslinger A, Procaccini C, et al. Konvergentni učinci resveratrola i PYK2 na stanice prostate [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17 (9): 1542.[21] Selvaraj S, Sun Y, Sukumaran P, et al. Resveratrol aktivira autofagičnu staničnu smrt u stanicama raka prostate putem regulacije STIM1 i mTOR puta [J]. Mol Carcinog, 2016, 55 (5): 818-831.[22] Zhao H, Yan G, Zheng L, et al. STIM1 je metabolička kontrolna točka koja regulira invaziju i metastaze hepatocelularnog karcinoma [J]. Theranostics, 2020, 10 (14): 6483-6499.[23] Li JX, Chen MN, Guo W. Studija o mehanizmu resveratrola koji potiče apoptozu PC3 stanica raka prostate [J]. Kineski časopis nove kliničke medicine, 2022., 15 (2): 124-128. (na kineskom) [24] Wecistanche. Recite zbogom problemima s prostatom uz Cistanche Tubulosa (肉苁蓉): prirodno, znanstveno potkrijepljeno biljno rješenje [EB/OL]. https://www.xjcistanche.com/news/say-goodbye-to-prostate-problems-with-cistanch-83534746.html, 2024-12-27.