Bacille Calmette-Guérin: oftalmološka perspektiva, 2. dio

2.4. BCG cijepljenje protiv Covida-19

Velika studija iz Brazila nije pronašla nikakvu statistički značajnu razliku u stopi nuspojava kod ponovnog cijepljenja u usporedbi s primarnim cijepljenjem35. Slično tome, studije iz Malavija i Brazila nisu pronašle dokaze o poboljšanoj zaštiti od tuberkuloze revakcinacijom8,60. U vrijeme pisanja, dvadeset pokusa proučava zaštitne učinke BCG cijepljenja, od kojih 11 uključuje zdravstvene radnike161. Strateška savjetodavna skupina stručnjaka za imunizaciju (SAGE) Svjetske zdravstvene organizacije trenutno ne odobrava BCG za takvu zaštitu; unatoč tome, rezultati gore navedenih studija bit će relevantni za buduće pandemije.

Primarna svrha cijepljenja je povećati imunitet tijela izazivanjem imunološkog odgovora protiv specifičnog patogena. Imunitet se odnosi na sposobnost ljudskog tijela da se odupre invaziji patogena, a posebno se očituje u sposobnosti prepoznavanja i uklanjanja patogena.

Tijekom cijepljenja, uzročnik ili njegove komponente u cjepivu ubrizgava se u ljudsko tijelo kako bi se potaknulo tijelo na stvaranje imunološkog odgovora, čime se stvara imunološka zaštita protiv uzročnika. Ti imunološki odgovori uključuju aktivaciju imunoloških stanica i stvaranje stanica imunološke memorije koje se javljaju u tijelu. Ako se kasnije ponovo susreće s patogenom, imunološke stanice i memorijske stanice brzo će pokrenuti imunološki odgovor, čime će se brzo postići učinak imunološkog odgovora i oduprijeti se invaziji patogena.

Stoga početno cijepljenje može poboljšati imunitet organizma na relevantne patogene i učiniti tijelo otpornijim na infekciju odgovarajućim patogenima. Vidi se da moramo poboljšati imunitet. Cistanche može ojačati imunitet. Cistanche je bogata raznim antioksidativnim tvarima, kao što su vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale, smanjiti oksidativni stres i poboljšati imunitet. otpornost imunološkog sustava.

Click cistanche deserticola dodatak

3. BCG imunoterapija

William Coley, koji se smatra ocem moderne imunoterapije raka, opisao je potencijalnu ulogu mikroorganizama u imunoterapiji nakon što je svjedočio regresiji sarkoma kod pacijenata s erizipelom uzrokovanim Streptococcus pyogenes28. Studija autopsije izvijestila je o nižoj učestalosti zloćudnih bolesti među onima koji su bili cijepljeni BCG-om88. Alvaro Morales opisao je upotrebu BCG-a u imunoterapiji raka 197692; međutim, njegov mehanizam odvijao se polako 87. Korištenje BCG terapije za smanjenje opterećenja tumora nakon njegove resekcije ovisi o sposobnosti da se žive bakterije proksimalno do zloćudnog tumora i poremećenog sloja glikozaminoglikana koji omogućuje bolji imunološki pristup tumoru112.

Dodatno, antigen 85 i protein vezanja fibronektina (FAP) eksprimirani pomoću BCG-a olakšavaju vezanje posredovano specifičnim receptor-ligandom na urotel. Nakon što se pričvrsti, BCG inducira ekspresiju molekula MHC klase II na urotelnim stanicama omogućujući im da funkcioniraju kao stanice koje predstavljaju antigen (APC)107. Štoviše, postoji snažna proizvodnja citokina kao što su IL-6, IL-8, GMCSF i TNF- 135. Ti događaji dovode do stvaranja epiteloidnih i divovskih staničnih granuloma koji sadrže makrofage, dendritične stanice, limfocite, neutrofile i fibroblaste (Slika 2 A i B)111.

Svi nemuskularno invazivni karcinomi mokraćnog mjehura (NMIBC) visokog i neki niskog stupnja, uključujući karcinom in situ, kandidati su za terapiju IBCG-om; međutim, nedavni pregled pokazuje da je prima samo 50 posto pacijenata s visokim rizikom, a prvenstveno zbog nuspojava, samo 16 posto -29 posto završi 3-godišnji tečaj imunoterapije79. U drugoj seriji od 1316 pacijenata na IBCG-u, 69,5 posto prijavilo je komplikacije koje su se kretale od iritativnog cistitisa do teške sistemske sepse. Od njih 62,8 posto imalo je lokalne, a 30,6 posto sistemske komplikacije17. Kako neki pacijenti ne reagiraju na BCG imunoterapiju i budući da postoji određeni rizik povezan s širenjem oslabljene bakterije, također su istraženi ekstrakt stanične stijenke mikobakterija i kompleks nukleinske kiseline mikobakterijske stanične stijenke71,105. Iako detaljna imunološka ispitivanja nisu provedena, ovaj je pristup učinio da 26,5 posto bolesnika s karcinomom in situ i 61,2 posto bolesnika s papilarnim tumorima ne bude oboljelo od bolesti najmanje 1 godinu s intaktnim mokraćnim mjehurom71.

Zanimljivo je da komponente stanične stijenke čine dio kompletnog Freundovog adjuvanta (CFA), koji sadrži inaktivirane i osušene mikobakterije i koristi se zajedno s emulgiranim velogenim antigenima za induciranje eksperimentalnog autoimunog uveitisa i simpatičke oftalmije22,114; međutim, nespecifična imunološka stimulacija s BCG-om nije imala zaštitni učinak protiv infektivnog keratitisa67,94,127.

4. BCG i imunoterapija raka oka

Rutgard i suradnici demonstrirali su subkonjunktivnu primjenu BCG organizama u novozelandskim albino zečevima bez stvaranja toksičnih učinaka lokalno ili unutar oka119.

To je bio temelj BCG imunoterapije u očnim eksperimentalnim tumorima119. Drugi su istraživači primijetili smanjeni recidiv goveđeg očnog karcinoma skvamoznih stanica ponovljenim intralezijskim injekcijama živog BCG-a ili komponenti stanične stijenke BCG-a u usporedbi s prethodnom studijom iste skupine gdje su korištene pojedinačne injekcije120. Obje studije su pokazale da je odgođena preosjetljivost na PPD dulje trajala kod životinja kod kojih je došlo do regresije tumora.

5. BCG i eksperimentalni uveitis

Larson i suradnici prethodno su demonstrirali ulogu BCG-a u zaštiti od Herpes virusa hominis tipa 2 primijenjenog vaginalnom instilacijom, intrakornealnom injekcijom i skarifikacijom rožnice u nizozemskih i novozelandskih kunića67. Nakon toga, Tabbara i suradnici testirali su potencijal BCG-a da pruži nespecifičnu otpornost na mikrobne očne infekcije (slika 3). Jedna skupina kunića imunizirana je intravenskom primjenom BCG-a, druga skupina primila je jednostranu retrobulbarnu injekciju BCG-a, a treća skupina, koja je služila kao kontrola, primila je jednostranu retrobulbarnu injekciju fiziološke otopine130. Nakon toga, eksperimentalni toksoplazmatski retinokoroiditis induciran je ubrizgavanjem organizama Toxoplasma u suprahoroidalni prostor. Iako je toksoplazma izolirana iz korioretinalnog tkiva u sve tri skupine, početak upale oka je varirao, a težina je bila smanjena u skupinama s TBC-om. Intravenska primjena imala je veću zaštitu u usporedbi s retrobulbarnom skupinom. Protutijela na toksoplazmu otkrivena su samo u jednoj životinji; međutim, to može biti zato što je urođeni imunološki sustav vjerojatno eliminirao organizme. I mikobakterije i toksoplazma su intracelularni patogeni i izazivaju imunološki odgovor tipa Th1-74.

Castro i suradnici dizajnirali su novi zečji model upale oka kako bi ispitali protuupalni potencijal talidomida23. Nakon dvije supkutane injekcije BCG-a za jačanje imunološkog sustava, ubrizgali su BCG intravitrealno kako bi izazvali panuveitis. Pokazali su porast upalnih proteina N-acetil-b-glukozaminidaze i mijeloperoksidaze u očnim tkivima, koji su se smanjili nakon jedne intravitrealne injekcije talidomida. Autori su također potvrdili odgovor elektrofiziologijom i histopatologijom.

6. Okularna imunologija i retinalna autoimunost

Neki od kritičnih događaja u razvoju autoimunih poremećaja uvee i retine su nekonstitucionalna ekspresija MHC II antigena, molekularna mimikrija koja uključuje nativni antigen kao što je retinalni solubilni antigen (Retinal-S Ag), interfotoreceptorski receptor za vezanje retinoida (IRBP ) i stvaranje velikog niza autoreaktivnih limfocita poliklonalnom aktivacijom. U to su uključene komponente stanične stijenke kao što su lipopolisaharidi (LPS). Nekonstitucionalna ekspresija antigena MHC II rezidentnim stanicama retine omogućuje im da funkcioniraju slično infiltrirajućim hemopoetskim stanicama. Retinalni pigmentni epitel, vaskularni endotel i druge stanice u neurosenzornoj mrežnici mogu poslužiti kao APC-ovi75,78. U slučaju uveitisa povezanog s BCG-om, Garip i suradnici pokazali su proliferaciju, kao i izlučivanje proupalnih citokina kao odgovor na PPD, retinalni-S Ag, IRBP, IRBP-peptid i stanični protein koji veže mrežnicu (CRALBP)42. Značajna homologija aminokiselinske sekvence pronađena je između proteina iz M. tuberculosis, BCG i retinalnih antigena, što ukazuje na molekularnu mimikriju kao potencijalni uzrok uveitisa u ovog pacijenta.

Dodatni dokazi o autoimunosti izazvanoj BCG-om dolaze iz studija o slučajevima reaktivnog artritisa10. To je imunološki posredovan sindrom koji pokreću autoreaktivni T limfociti inducirani bakterijskim fragmentima kao što su LPS i nukleinske kiseline. Prevalencija HLA-B27 u reaktivnom artritisu varirala je između 30 posto i 50 posto 10,154. Također se raspravljalo o unakrsnoj reaktivnosti između mikobakterijskih antigena, posebno 65-kD proteina toplinskog udara, i HLA-B27 tkivnog antigena139. Od četiri slučaja u engleskoj literaturi, tri su razvila reaktivni artritis nakon četvrtog ciklusa BCG, a drugi nakon petog ciklusa50,53,107,121. Ovo vjerojatno naglašava preduvjet ponavljajućeg booster učinka. Jedan od ovih slučajeva bio je pozitivan na HLA-B27 i HLA-DR453. HLA-DR4 je povezan s visokom osjetljivošću na mikobakterijske antigene102. Idiopatski retinalni vaskulitis još je jedan entitet za koji se često misli da ima tuberkularnu povezanost koja je povezana s HLA-B51, HLA-DR1 i HLA-DR414. Unatoč tome, mnogi uveitični entiteti povezani s tuberkulozom nisu zarazni i vođeni posljedičnim autoimunim mehanizmima36.

7. Klinički spektar upale oka povezane s BCG

Spektar očnih upala povezanih s BCG-om uključuje i zarazne i imunološki posredovane bolesti79. Na temelju Naranjo sustava bodovanja, ove su asocijacije klasificirane kao definitivne 80.96,97.

7.1. Povijesni prikazi očnih poremećaja povezanih s BCG-om

Mnogi povijesni prikazi pojavili su se u literaturi ubrzo nakon uvođenja BCG cijepljenja4,39,56,76,89,132. Iako su mnoge značajke ovih bolesti nalikovale trenutnom opisu stanja povezanih s očnom tuberkulozom47, ograničenje ovih studija bila je slaba izvedivost odgovarajuće obrade ili dostupnosti uzoraka staklastog tijela u "eri vitrektomije". Miettinen je opisao 149 pacijenata s upalom oka nakon BCG cijepljenja između 1942. i 1956. godine89. Klasificirao je 73 događaja (49 posto) kao tuberkularno podrijetlo, dok su preostalih 76 događaja (51 posto) bili pretpostavljena tuberkularna povezanost. Njegova oštroumna zapažanja uključivala su i zarazna i neinfektivna stanja (Tablica 1).

Budući da je prevalencija tuberkuloze u Europi vjerojatno bila veća, neki od ovih slučajeva mogli su biti uzrokovani samom infekcijom M. tuberculosis, a ne širenjem M. bovis putem cijepljenja133. Neki od ovih događaja koje je opisao Miettinen razvili su se prilično brzo nakon cijepljenja, s najranijim prijavljenim slučajem jedan dan nakon cijepljenja88. Njegov suvremenik Damato izvijestio je o 11 slučajeva na Malti kod djece između 4 i 8 godina starosti unutar 2 do 6 tjedana nakon cijepljenja32. Spomenuo je još dva slučaja i zaključio da nagli porast incidencije ovog inače rijetkog entiteta implicira indukciju klinički korisnog imuniteta pomoću BCG-a. Djeca u ovoj kohorti bila su negativna na PPD prije cijepljenja, što dodatno daje vjerodostojnost Miettinenovoj navodnoj povezanosti.

Posljednjih godina s uporabom IBCG-a opisane su nove povezanosti: Liu i suradnici spomenuli su samo 15 slučajeva očne upale nakon IBCG-a79. Buchs je, pak, objavio mnogo veći udio očnih upala, čak 25 posto slučajeva16.

7.2. Konjunktivitis

Tinazzi i suradnici proveli su sustavni pregled reaktivnog artritisa nakon ukapavanja IBCG-a i izvijestili da je u 24 posto slučajeva došlo do zahvaćanja oka, isključujući 2 posto koji su imali Sjögrenov sindrom132. Ng i suradnici opisali su slučaj iscjetka iz uretre, bilateralnog konjunktivitisa i križobolje nakon četvrtog ciklusa BCG imunoterapije99. Osim konjunktivitisa povezanog s reaktivnim artritisom49, prijavljen je slučaj folikularnog konjunktivitisa 24 sata nakon slučajnog prolijevanja BCG cjepiva na zdravstvenog radnika113. Tijekom pokušaja intradermalne injekcije BCG cjepiva u nadlakticu novorođenčeta koje se mučilo, štrcaljka je iskliznula iz kože dojenčeta ispuštajući svoj sadržaj u oko ubrizgavača. S obzirom na prethodno cijepljenje BCG-om, odgovor se smatrao manifestacijom odgođene preosjetljivosti. Liječnik je liječen lokalnim steroidima uz jednomjesečnu kuru oralnog izoniazida. Slično, opisan je slučaj reaktivacije BCG-a s istodobnom mukokutanom zahvaćenošću uključujući konjunktivitis kod djeteta dva mjeseca nakon BCG cijepljenja, a to je bilo povezano s Kawasakijevom bolešću40.

7.3. Zahvaćenost rožnice

Chakraborty i suradnici prijavili su slučaj bilateralne simetrične ulceracije rožnice s mukopurulentnim konjunktivitisom i suhim okom nakon četvrte doze IBCG24. Slučaj je dalje imao obostranu descemetocelu i perforaciju oka. Oni nisu izolirali bacile postojane na kiselinu na kulturi i smatrali su to imunološki posredovanim odgovorom. Nema izvješća o molekularnoj mimikriji ili homologiji sekvenci između tuberkuloznih i kornealnih antigena.

7.4. Endoftalmitis

U studiji na 256 ispitanika liječenih IBCG-om, 4,3 posto imalo je diseminiranu sistemsku infekciju110, a lokalizirano oštećenje oka uočeno je u 9 posto ispitanika. Endoftalmitis M. bovis pozitivan na kulturu prijavljen je u osam očiju od pet slučajeva, što je potvrdilo izravnu invaziju staklastog tijela nakon hematogene diseminacije mikroorganizma43,48,55,68,79,138. Prvi slučaj, koji su prijavili Lester i suradnici, bio je 66--godišnji pacijent s bilateralnim endoftalmitisom s dokazanim smanjenjem veličine retinalnih lezija s antituberkuloznom terapijom prije pacijentove smrti 68. Bilateralni retinalni vaskulitis i infiltrativni retinitis bili su viđeno u jednom slučaju48. Treći slučaj koji je izvijestio Gerbrandy imao je teške staklovine komplicirane seroznim odvajanjem i višestrukim koroidalnim granulomatoznim lezijama43. Vadboncoeur i suradnici opisali su još jedan jednostrani slučaj sa značajnom staklastom i kondenzacijom staklastog tijela, kao i pahuljastom granulomatoznom retinalnom masom138. U ovom slučaju, lančana reakcija polimeraze u stvarnom vremenu za mikobakterije bila je pozitivna. U početku nisu uočeni bacili otporni na kiselinu, ali je kultura obavljena tijekom druge vitrektomije za komplicirano krvarenje u staklastom tijelu bila pozitivna. Ovaj pacijent je primio IBCG tri godine prije okularne prezentacije.

Najnoviji slučaj koji su opisali Huggins i suradnici imao je bilateralni endoftalmitis, gdje je desno oko imalo gustu staklenu maglu, a lijevo oko je pokazalo multifokalne, žute, okrugle subretinalne pigmentne epitelne lezije u makuli i inferotemporalnoj retini (Slika 4) 55. Ovo slučaj je prvotno dijagnosticiran kao intermedijarni uveitis i liječen sub-tenon triamcinolonom na drugom mjestu prije nego što se posumnjalo na endogeni endoftalmitis zbog prisutnosti stalnog katetera. Tek nakon druge dijagnostičke pars plana vitrektomije, na histopatologiji su se vidjeli kiselootporni bacili. Razmak između prethodne IBCG i endoftalmitisa bio je četiri mjeseca. Ovi slučajevi naglašavaju inherentne poteškoće u postavljanju dijagnoze i često loš ishod unatoč odgovarajućoj antimikobakterijskoj terapiji. Stoga se savjetuje visok indeks sumnje u bolesnika s anamnezom IBCG-a. Kulture mikobakterija zahtijevaju vrijeme, a molekularne dijagnostičke tehnike su ključne. Neki drugi slučajevi koji su se u početku činili dvosmislenim vjerojatno su bili infektivni, osobito zato što su zamagljenost staklastog tijela (45,4 posto) i zahvaćenost žilnice (64,4 posto) značajna obilježja očne tuberkuloze1. Povoljan odgovor na antituberkulozne lijekove bez steroida reklasificirao je neke od njih kao zarazne46.

For more information:1950477648nn@gmail.com