Autofagija-lizosomalni put kao potencijalna terapeutska meta u Parkinsonovoj bolesti

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak:Stanični sustavi kontrole kvalitete posljednjih su desetljeća privukli veliku pozornost. Među njima, autofagija je prirodni mehanizam samoodržanja koji kontinuirano eliminira toksične stanične komponente i djeluje kao proces protiv starenja. Od vitalnog je značaja za preživljavanje stanica i očuvanje homeostaze. Zabilježeno je nekoliko kanonskih ili nekanonskih putova autofagije ovisnih o vrsti stanice koji pokazuju različite stupnjeve selektivnosti s obzirom na ciljane supstrate. Ovdje pružamo ažurirani pregled mehanizma autofagije i raspravljamo o ulozi različitih oblika autofagije u neurodegenerativnim bolestima, s posebnim fokusom na Parkinsonovu bolest. Opisujemo nedavna otkrića koja su dovela do prijedloga terapijskih strategija usmjerenih na autofagiju za promjenu tijeka napredovanja Parkinsonove bolesti.

Ključne riječi:autofagija; lizosomi; neurodegenerativna bolest; Parkinsonova bolest; autoimunosti

Kliknite ovdje da saznate više

1. Uvod

Iako su neki elementi Parkinsonove bolesti (PD) opisani jako davno, prvi jasan medicinski opis ove bolesti objavio je 1817. godine James Parkinson [1]. Od tada su uloženi znatni napori da se razumije temeljna patogeneza i patološki elementi ove složene bolesti, u smislu neuropatoloških i anatomopatoloških promjena [2-5]. PB je multifaktorska bolest s heterogenim uzročnim čimbenicima, uključujući genetske, okolišne, molekularne i stanične komponente. PB karakterizira široki spektar motoričkih i nemotoričkih znakova i simptoma. Oni uključuju tremor u mirovanju, bradikineziju, posturalnu nestabilnost/nestabilan hod i ukočenost, uz psihijatrijske poremećaje, poremećaje spavanja, disautonomne poremećaje, bol, anosmiju i kognitivne poremećaje. Motorički znakovi prvenstveno su posljedica gubitka dopaminergičkih (DA) neurona u substantia nigra pars compacta (SNpc) i intracelularnih inkluzija agregiranog i krivo presavijenog -sinukleina (c-syn), inkapsuliranog ili ne u Lewyjevim tjelešcima (LB) i Lewyjevim neuritima ( LN) u neuronima [3,6] (Slika 1; vidi dodatak za definiciju).

Simptomi PD-a razvijaju se postupno s godinama.što je cistancheMogu započeti laganim drhtanjem jedne ruke i osjećajem ukočenosti u tijelu; česta je bradikinezija. Nedavne studije potvrđuju da više od 3 posto opće populacije od 65 godina pati od PD-a. U 5 posto -10 posto slučajeva, međutim, simptomi PD-a pojavljuju se ranije; to se naziva PD (YOPD) s početkom u mladosti. Muškarci imaju 50 posto veću vjerojatnost da će razviti PD nego žene, no čini se da rizik za žene raste s godinama.

Slika 1. Neuropatološki nalazi kod Parkinsonove bolesti. (A, B) Post mortem mezencefalon i most od kontrolnog pacijenta (A) i od pacijenta s PD(B): SN se činio bljeđim u B zbog dopaminergičke denervacije. (C), SN, H&E bojenje (×250). (D): H&E bojenje (×250) LB u kortikalnom neuronu. Crna strelica pokazuje LB. Kratice koje nisu opisane u tekstu: H&E, hematoksilin i eozin.

Glavni uzrok PD-a ostaje uglavnom nepoznat.bioflavonoidiNeki slučajevi PD-a povezani su s genetskim mutacijama, ali je teško utvrditi jasne nasljedne uzroke ove bolesti. Doista, samo 15 posto bolesnika s PD-om ima obiteljsku povijest bolesti. Neki geni su povezani s različitim, tipičnim ili rjeđim oblicima bolesti, koji uključuju juvenilne ili odrasle, rane ili kasne, autosomno recesivne, dominantne ili X-vezane oblike [4,7-9]. Također su identificirani uzročni čimbenici rizika povezani s određenim etničkim skupinama. Geni koji se najčešće povezuju s PD-om uključuju GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 i VPS13C[4,{{19} }]. Većina ovih gena kodira proteine ​​koji su izravno ili neizravno povezani s mehanizmima kontrole kvalitete koji su vitalni u održavanju stanične homeostaze, putova vezikularnog transporta, procesa autofagije i endo-lizosomalnog sustava. Druge genetske promjene također su povezane s PD-om, uključujući epigenetske promjene, kao što su metilacija DNA, remodeliranje kromatina, modifikacije histona, mikroRNA i duge nekodirajuće RNA [4,14].

2. Patogeneza i patologija

Kliničko-patološke studije otkrivaju sporo napredovanje PD-a iz ventrolateralne regije SNpc-a, s kasnijim širenjem na druge regije mozga [15]. Klinički simptomi PD postaju vidljivi kada degeneracija DA neurona napreduje unutar SNpc. LB se opažaju na mjestima oštećenja neurona (Slika 1). U normalnoj fiziologiji, -syn pohranjen u tim strukturama obavlja središnje funkcije u endocitozi; trgovina vezikulama; sinteza, skladištenje i otpuštanje dopamina; Ca2 plus homeostaza; dinamika mikrotubula; i drugim procesima [16]. Dakle, neuronska aktivnost u potpunosti ovisi o -syn, a također i o mitohondrijskoj homeostazi. Iako je -syn pretežno prisutan u citosolnim eozinofilnim LB-ovima, također je otkriven u mitohondrijima, lizosomima i drugim organelama u postmortem PD mozgovima. Prisutnost LB-ova u perifernom, crijevnom i središnjem živčanom sustavu (SŽS) povezana je s motoričkim i nemotoričkim simptomima PB [17,18].kupiti cistancheTočkaste mutacije u -syn sekvenci ili drugi patološki insulti dovode do stvaranja oligomera, koji se zatim mogu grupirati zajedno kao veći agregati. Ovi agregati mogu promijeniti brojne stanične i molekularne putove u neuronima—-posebice uključujući autofagiju i proteasomalne procese, kao što su mitohondrijska funkcija, promet vezikula, organele i razgradnja proteina—-što sve dovodi do neurodegeneracije. Nakon toga, kao rezultat neurodegeneracije, o-syn agregati se talože u SN, gdje aktiviraju mikrogliju [19]. Ova nekontrolirana aktivacija može generirati proupalne signale [20] koji mogu dovesti do daljnje neurodegeneracije kada se dosegne kritični prag.

Cistanche može spriječiti starenje

2.1.Neuropsihijatrijske manifestacije PB

Ne postoji poseban test za dijagnosticiranje PD-a. Posljedično, dijagnoza se temelji na povijesti bolesti, pregledu znakova i simptoma te neurološkom i fizičkom pregledu (Okvir 1). Motorički znakovi PD-a obično počinju oko 60. godine života [21], ali YOPB nije rijedak, osobito u nekim nasljednim oblicima [22]. Unilateralna ili asimetrična bradikinezija i/ili tremori u mirovanju prvi su simptomi bolesti [23]. Tremor u mirovanju prisutan je u opuštenim mišićima i nestaje tijekom aktivnosti i spavanja. Može se povećati mentalnim proračunom. Bradikinezija, definirana usporenošću pokreta i smanjenom amplitudom ili brzinom, dovodi do poteškoća s repetitivnim pokretima, mikrografijom, sitnim korakom i poteškoćama u govoru (hipofonija i dizartrija), koje će se pojaviti kako se bolest razvija.cistanchRigidnost može uzrokovati bol i pridonijeti posturalnoj deformaciji (torakolumbalna fleksija kralježnice). Progresija je spora s bilateralnim proširenjem akinezije, tremora i hipertonije, praćene posturalnom nestabilnošću, zamrzavanjem hoda, padovima, a u nekih bolesnika kamptokormijom. Neki nemotorički znakovi (premotorički) mogu se pojaviti nekoliko godina prije prvih motoričkih simptoma; to uključuje depresiju, hiposmiju, konstipaciju ili poremećaje spavanja s brzim pokretima očiju [24]. Anksioznost i apatija mogu biti prisutne od početka PB-a, dok se teška disautonomija (ortostatska hipotenzija, urinarna disfunkcija zbog hiperaktivnosti detruzora), fragmentacija sna, kognitivni poremećaji (disegzekutivni poremećaji) i halucinacije pojavljuju kasnije i pridonijet će gubitku autonomije [ 24,25].

2.2. Trenutačni tretmani za PD i kliničko liječenje

Simptomatsko liječenje jedina je trenutno dostupna klinička opcija [26], s terapijama čiji je cilj nadoknaditi dopaminergički deficit. Dopaminergički lijekovi (levodopa povezana s inhibitorom dopa-dekarboksilaze, dopaminergički agonisti ili inhibitori monoaminooksidaze tipa B), koji se koriste pojedinačno ili u režimima politerapije, vrlo su učinkoviti tijekom ranih stadija bolesti. Međutim, upravljanje postaje sve teže kako godina odmiče. Zaista, dopaminergički tretmani, koji poboljšavaju motoričke znakove, mogu imati vrlo onesposobljavajuće komplikacije. Fenomen istrošenosti (neuspjeh doze na kraju) i diskinezija javljaju se nakon nekoliko godina liječenja levodopom [27]. Poremećaji kontrole impulsa (patološko kockanje ili kupovanje, hiperseksualnost; [28], halucinacije ili psihoze mogu također komplicirati dopaminergičko liječenje, i češće se susreću s agonistima dopamina [29]. Drugi tretmani, uključujući inhibitore katehol-O-metiltransferaze za liječenje motoričkih fluktuacija ili amantadin za diskineziju [26] mogu se koristiti kasnije kako bolest napreduje. Liječenje druge linije (kontinuirana supkutana infuzija apomorfina, kontinuirana jejunalna primjena droksidopa gela, bilateralna subtalamička nuklearna stimulacija) predlaže se kada motoričke fluktuacije i diskinezija postanu značajne [30]. Ovi tretmani imaju za cilj postići stabilnu strijatalnu dopaminergičku stimulaciju, ali nemaju utjecaja na napredovanje bolesti. Nadalje, neki aksijalni simptomi (dizartrija, posturalna nestabilnost) nisu osjetljivi na dopu, a kliničko liječenje nemotoričkih simptomi ostaju teški [31,32].

Desetljeća istraživanja dovela su do razvoja terapijskih strategija, koje su nedvojbeno poboljšale kvalitetu života pacijenata. Međutim, usporavanje napredovanja bolesti i dalje ostaje izazov i stalni prioritet [33], a novi pristupi koji modificiraju bolest željno se očekuju [3,34]. Iako je dugo poznato da funkcije proteasoma i autofagije, uključujući makroautofagiju i autofagiju posredovanu šaperonom (CMA), pridonose klirensu -syn [35,36l, disregulacija ovih procesa ostaje slabo shvaćena u PD-u.cistanche AustralijaNekoliko genskih mutacija i promjena proteina uključenih u PD usko je povezano s autofagijom, osobito mitofagijom i autofagijom-lizosomskim putovima. U ovom pregledu fokusiramo se na uključenost autofagije u PD, komentiramo glavna neodgovorena pitanja u ovom području i predlažemo nove smjernice za moguće terapijske intervencije usmjerene na putove autofagije.

3. Autofagija

Autofagija je glavni sustav unutarstanične razgradnje kojim se citoplazmatski materijali dostavljaju lizosomu na razgradnju. Na temelju puta kojim se sadržaj dostavlja lizosomima, definirano je nekoliko oblika autofagije. Ovi različiti oblici također imaju različite stupnjeve selektivnosti za ciljane terete (tablica 1; slika 2). Tri glavne vrste procesa autofagije su makroautofagija, CMA i mikroautofagija/EMI. Bez obzira na put isporuke, glavna uloga ovih procesa je razgradnja neželjenog materijala koji je neispravan, može biti toksičan ili proizveden u suvišku, i na taj način održati homeostazu stanice.

3.1. Stroj autofagije

Mehanizmi autofagije temeljito su istraženi i detaljno su ih pregledali brojni autori [61-63]. Opće značajke triju putova prikazane su na slici 2. Nedavni napredak vezan uz kanonske i nekanonske autofagijske procese—posebno u sustavima sisavaca—doprinio je našem razumijevanju mehanizama koji mogu igrati važnu ulogu u neurodegenerativnim bolestima kao što je PD. Unatoč tome, mnoga molekularna otkrića na kojima se temelji naše trenutno razumijevanje regulacije autofagije proizašla su iz analiza koje uključuju kvasac. U stanicama koegzistiraju tri oblika autofagije i igraju vitalne uloge u održavanju stanične homeostaze. Međutim, velika većina rezultata dostupnih u ovom području odnosi se na makroautofagiju. Ovaj proces je podijeljen u sljedeće korake: nukleacija, elongacija, stvaranje autofagosoma, fuzija autofagosoma i lizosoma i razgradnja (Slika 2). Svaki je korak fino genetski reguliran i igra svoju specifičnu ulogu u održavanju dinamičke prirode procesa. Na primjer, određeni broj konzerviranih proteina povezanih s autofagijom djeluje na hijerarhijski način kako bi posredovao u stvaranju autofagosoma. Nakon uzvodne indukcije, stroj za autofagiju dolazi u kontakt s izolacijskom membranom/fagoforom. Rano podrijetlo i konačni kompleksni izvor endoplazmatskog retikuluma (ER), Golgijevog kompleksa, endosoma i mitohondrija] novonastale izolacijske membrane i dalje je predmet rasprave [64]. Ultrastrukturna studija koja uključuje eksperimente elektronskom mikroskopijom potvrdila je da specijalizirana poddomena ER doprinosi stvaranju fagofora [65]. Oko 40 proteina povezanih s autofagijom (ATG) identificirano je kao uključeno u ovaj dinamički proces, oni su hijerarhijski organizirani, počevši od inicijacije procesa i napredujući do sazrijevanja autofagosoma. Ovi proteini rade zajedno u nekoliko funkcionalnih kompleksa, posebno (i) kompleks Unc-51-kao kinaza 1(ULK1)/ATG1 kinaza; (ii) kompleks II fosfatidilinozitol (PI)3-kinaze; (ii) PI(3)P-vezujući kompleks ATG2-ATG18; (iv) dva konjugacijska sustava (ATG12 konjugacijski sustav i protein 1A/1B-laki lanac 3(MAP1LC3)/ATG8 konjugacijski sustav povezan s mikrotubulama); i (v) strojevi za fuziju (slika 2).

Zapravo, nekoliko takozvanih ATG proteina ima alternativne funkcije izvan autofagije [66]. Tako je, na primjer, lipidacija MAP1LC3 (mehanizam koji se dugo koristi za procjenu autofagne aktivnosti [67,68]) također uključena u neautofagične stanične mehanizme kao što su fagocitoza, LAP, mikropinocitoza ili virusna infekcija. Ti su procesi poznati kao nekanonski autofagijski procesi [69]. U tim nekanonskim procesima, čije su funkcije još uvijek nepotpuno karakterizirane [70,71] MAP1LC3 konjugira se na pojedinačne membrane (jednomembranska ATG8 konjugacija, SMAC), a citosolni sastojci se ne isporučuju u lizosom [72].

3.2. Neuronska autofagija doprinosi neuronskoj fiziologiji

Postoje uvjerljivi dokazi koji podupiru ideju da neuronska autofagija igra odlučujuću ulogu u nekoliko aspekata razvoja neurona i u očuvanju neuronske aktivnosti [73-75]. U postmitotskim stanicama poput neurona, autofagija je posebno važna za preživljavanje i homeostazu, jer te stanice ne mogu eliminirati nakupljene toksične tvari i oštećene organele tijekom stanične diobe. Autofagija, kao i proteasomalni sustav [76], stoga je jedan od vitalnih mehanizama kontrole kvalitete koji osigurava dugovječnost neuronskih stanica. Presinaptička autofagija u terminalu aksona također je bitna za sinaptičko održavanje i plastičnost [77].

Među živčanim stanicama samo kortikalni neuroni, Purkinjeove stanice i neuroni hipotalamusa mogu povećati svoj sadržaj autofagosoma nakon podražaja. Točni razlozi za ovaj nišni mehanizam trenutno su nepoznati [62,78]. Jedno je moguće objašnjenje trivijalno i povezano je s činjenicom da je, kao i za neke druge tipove stanica, mjerenje autofagije u neuronima, posebice u mozgu, i dalje izazov [79,80]. S druge strane, budući da su živčane stanice terminalno diferencirane - s nižim regenerativnim kapacitetom od ostalih stanica - one su manje autofagične. Međutim, studije na mozgovima miševa s nedostatkom autofagije pružile su dokaze da se protein sekvestosom-1 (SQSTM1)/p62 i poliubikvitinirani proteini nakupljaju u većini neuronskih stanica[81]. Nasuprot tome, nedostatak SQSTM1 ne rezultira potpunim nedostatkom autofagije. Stoga se čini da sadržaj autofagosoma ovisi o vrsti stanica i vrsti stresora.

3.3. Autofagija i neurodegenerativne bolesti

Kao što je gore navedeno, da bi spriječili neuronsku i sinaptičku disfunkciju, neuroni su razvili mehanizme za uklanjanje toksičnih i neispravnih komponenti i organela. Ti su mehanizmi ključni za održavanje visokog stupnja neurotransmisije i cjelovitosti funkcionalnog proteoma u neuronima. Autofagija je središnja u ovom zaštitnom sustavu. Funkcionalni gubitak autofagije povezan sa starenjem čini neurone osjetljivijima na stres i može dovesti do stanične smrti [82]. Patološki poremećaj putova autofagije također može rezultirati neurodegenerativnim poremećajima koji mogu ali ne moraju biti povezani sa starenjem.

Kompromitirana autofagija dokumentirana je u mnogim neurodegenerativnim bolestima, uključujući PD, Alzheimerovu bolest (AD), Huntingtonovu bolest (HD) i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS) (za sveobuhvatne preglede, vidi [63.84]). Istražujući mehanizme koji povezuju autofagiju s ovim bolestima, primijećeno je, na primjer, da miševi s specifičnim nedostatkom Atg5 u neuralnim stanicama razvijaju progresivne nedostatke u motoričkoj funkciji dok također nakupljaju citoplazmatska inkluzijska tijela u neuronima[85]. Slično tome, u miševa s nedostatkom Atg7, Atg5 ili Ambrala, otkriveno je da se ubikvitin nakuplja u CNS-u, a citoplazmatske inkluzije su povezane s motoričkim disfunkcijama i defektima neuronske cijevi u mišjim embrijima [86]. Mutacije gena povezanih s autofagijskim procesima—na primjer, SQSTM1, optineurin/OPTN, E3 ubikvitin ligaza PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1—također su uključene u mnoge neurodegenerativne bolesti. Konkretno, defekti u mitofagiji koji se također vide u organ-specifičnim i sistemskim upalnim bolestima, dokumentirani su u neurodegenerativnim bolestima [87]. Uz ove genetske mutacije, značajne promjene u ekspresiji proteina povezane su s neurodegenerativnim bolestima. Na primjer, abnormalna ekspresija proteina žljezdane epitelne stanice 1 (GABARAPL1/GEC1) povezana je s neurodegenerativnim bolestima [88]. 3.4. Autofagija i Parkinsonova bolest

Među patološkim obilježjima PD-a su LB-ovi koji sadrže abnormalno agregirani -syn protein. Mutacije ili udvostručenje gena koji kodira -syn (SNCA) su rijetke, ali su jasno uključene u početak i progresiju PD-a. Zanimljivo je da svaki kvar koji utječe na jednu od komponenti procesa degradacije, bilo izravno ili neizravno, oštećuje ostale procese autofagije. Poznato je da je ubikvitin-proteasomski sustav (UPS) primarni razgradni put za monoubikvitinirani -syn, dok put makroautofagije razgrađuje deubikvitinirani a-syn [89,90]. U PD-u, dakle, i mitohondriji i lizosomi igraju ključnu ulogu (Slika 3). 3.4.1. Uloga mitofagije u PB

Kao organela koja proizvodi energiju, mitohondrij je središnji za nekoliko neurodegenerativnih bolesti, uključujući PD [91-95]. Višestruka su istraživanja otkrila da su genetske mutacije povezane s PD-om (npr. PRKN, PINK1 i drugi) također usko povezane s mitohondrijskim defektima, uključujući defekte u mitofagiji (Tablica 2)[9]. Vrsta oštećenja uzrokovana mitohondrijima prirodno ovisi o vrsti a-syn-a (tvori agregate ili ne, proizveden od mutiranih ili nativnih oblika SNCA). Daljnje studije potvrdile su da o-syn utječe na interakciju membrane povezane s mitohondrijima i ER. Ova interakcija igra ključnu ulogu u regulaciji Ca4 plus signalizacije i apoptoze. Osim toga, abnormalni o-syn ometa receptor-gama koaktivator 1-alfa aktiviran proliferatorom peroksisoma, koji igra ključnu ulogu u biogenezi mitohondrija i apoptozi. O disfunkciji mitohondrija s uključenošću čimbenika povezanih s a-syn sveobuhvatno se raspravljalo drugdje [9,97,98].

Slika 3. Oštećenje autofagije kod PD-a. Poremećeni oblici autofagije primijećeni su kod PD-a. Genetske mutacije -syn povezane su s oštećenjem procesa autofagije. Mnogi čimbenici, poput genetskih čimbenika, neispravnog prometa mitohondrija, oksidativnog stresa, disfunkcionalnog ATP ciklusa, deregulirane dinamike mitohondrija i promijenjene mitogeneze remete zdrave mitohondrije. Oštećeni/disfunkcionalni mitohondriji dopuštaju PINK1 da regrutira PRKN, koji zauzvrat aktivira druge esencijalne proteine, kao što su OPTN i ubikvitin, Rab7 i druge, čime pokreće proces kontrole kvalitete, tj. mitofagiju. Funkciju Rab7 regulira TBC1D15/17 (pripada obitelji TBC s funkcijama Rab-GAP), koji također regulira oblikovanje i ciljne funkcije izolacijske membrane umrežavanjem s Fis1 i MAP1LC3B. Sekvencijalni koraci mitofagije su formiranje fagofora, sazrijevanje u mitoautofagosom i spajanje mitoautofagosoma s lizosomom. Konvencionalna autofagija također igra bitnu ulogu u (i naivnoj i agregiranoj) -syn degradaciji. x-syn se selektivno veže na receptor za prepoznavanje patogena, TLR-4, koji aktivira nizvodni signalni put nakon aktivacije NF-kB, kako bi stimulirao proizvodnju SQSTM1/p62. Proizvedeni SQSTM1 veže se za internalizirani -syn i inicira proces autofagije. Disregulacija procesa autofagije dovodi do nakupljanja -syn uz SQSTM1. Osim mitofagije i makroautofagije, CMA također selektivno razgrađuje -syn, koji sadrži motiv sličan KFERQ-u. Selektivna inhibicija CMA ili promijenjeno funkcioniranje CMA utječe na degradaciju -syn. Kratice koje nisu opisane u tekstu: Ispuna, protein mitohondrijske fisije 1; GAP, proteini koji aktiviraju GTPazu; IKK, IkB kinaza; MyD88, mijeloidni diferencijacijski protein 88; Rab, Ras superfamilija malih G proteina; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleukin 1 receptor adaptor protein.

Defekti u mitofagnom putu, posebno PARK2 (PRKN mutacije) i PARK6 (PINK1 mutacije), predloženi su kao glavni uzrok obiteljskog PD-a. U zdravim uvjetima, PINK1, koji se nalazi u mitohondriju, biva translociran u unutarnju membranu mitohondrija gdje se razgrađuje. Pod određenim nepoznatim uvjetima mitohondriji se oštećuju i gube membranski potencijal (Slika 3). To dovodi do aktivacije PINK1 i regrutiranja PRKN-a, koji pomaže inducirati mitofagiju dok djeluje na druge proteine ​​mitohondrijske membrane OPTN i protein nuklearne točke 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. PRKN mutacije su najčešći uzrok autosomno recesivne YOPD, a slijede ih mutacije u PINK1. Uz svoju ulogu u mitofagiji, PRKN igra bitnu ulogu u obradi lipida i sveprisutnosti GTPaze Rab7, koja regulira dinamiku lizosoma [125-128]. Nedostatak PRKN-a dovodi do degeneracije neurona DA kod miševa, a embrionalni fibroblasti dobiveni iz miševa s nedostatkom PINK1- pokazuju lizosomsku disfunkciju [129]. Osim toga, mutacije u PINK1 i PRKN dovode do defekata u procesu mitofagije [62]. Međutim, studije tek trebaju objasniti zašto se PRKN ne regrutira u mitohondrije u DA neuronima u depolariziranim uvjetima [130]. Posljedica disfunkcije mitofagije u neuronima je nekontrolirani stres (tj. stvaranje reaktivnih spojeva kisika), koji uzrokuje smrt neuronskih stanica. U skladu s ovim učinkom, ciljanje na defekte mitofagije može biti korisno kod PD-a. Pokazalo se, primjerice, da inhibitor mitohondrijske deubikvitinaze USP30, koji negativno regulira mitofagiju posredovanu PRKN-om, selektivno povećava mitofagijski tok, stoga bi mogao biti od interesa za razvoj novih terapijskih pristupa [131,132].

Uz glavni učinak mutacija PINK1 i PRKN, mutacije SNCA proučavane su u kontekstu mitofagije. -syn stupa u interakciju s Miro proteinima (proteini adaptera vanjske mitohondrijske membrane, korisni u pokretljivosti mitohondrija) i ometa proces razgradnje Miro, što je bitan korak u procesu mitofagije[133]. Studije na miševima i kvascima koje nose mutacije u SCNA potvrdile su ulogu -syn u smrti neurona, putem mitohondrijske disfunkcije [134,135].

Transkripcijski faktor miocitni pojačivač faktor 2D (MEF2D) još je jedan bitan regulator mitohondrija (Tablica 2). On je središnji čimbenik u prijenosu izvanstaničnih signala i aktivaciji genetskih programa kao odgovor na širok raspon podražaja u nekoliko vrsta stanica, uključujući neurone. MEF2D je kritični regulator ekspresije gena IL-10, uključen u negativnu kontrolu mikroglijalnog upalnog odgovora i sprječavanje citotoksičnosti posredovane upalom[136]. Smanjena ekspresija MEF2 izravno je povezana sa smanjenim razinama nikotinamid adenin dinukleotid dehidrogenaze 6 (NADH) komponente mitohondrijskog kompleksa I. Post mortem analiza uzoraka mozga pacijenata s PD-om otkrila je smanjene razine i MEF2D i NADH [137].

Niz drugih genetskih mutacija, uključujući nedostatke mitohondrijskog faktora koji inducira apoptozu (AF) i mitohondrijskog transkripcijskog faktora A (TFAM; [138]) koje remete endo-lizosomske putove, također utječu na fiziologiju i funkciju mitohondrija, dovodeći na primjer do poremećene mitofagije, disfunkcionalna oksidativna fosforilacija, deregulirana dinamika mitohondrija, promijenjena mitogeneza, neravnoteža kalcija, promijenjen promet mitohondrija i indukcija oksidativnog stresa (tablica 2). Putovi autofagije neovisni o PRKN-u uključeni su u proces selektivne mitofagije preko receptora, lipida i putovi posredovani ubikvitin ligazom [97,139,140].Trenutno nije poznato u kojoj su mjeri ti putovi povezani s PD-om.

Ovaj je članak izvađen iz Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells