Deficijencija autofagije kod neurorazvojnih poremećaja, 3. dio

FIP200 (također poznat kao Rb1cc1) bitan je gen za indukciju autofagije. Guanova skupina je prethodno izvijestila da smanjenje FIP200 uzrokuje progresivni gubitak NSC-a i narušava neuronsku diferencijaciju u postnatalnom mozgu miševa, koji se može spasiti tretmanom s antioksidansom N-acetilcisteinom [58].

Sa stalnim produbljivanjem genetskih istraživanja posljednjih godina, ljudi imaju dublje razumijevanje odnosa između gena i pamćenja. Svatko od nas ima određeni stupanj genetskog utjecaja na svoje pamćenje.

Neki ljudi rođeni su s izvrsnim pamćenjem, dok drugi mogu lakše zaboraviti ili imati poteškoća s pamćenjem. Ključni faktor leži u različitim genima u našim tijelima i načinu na koji se izražavaju. Neki od tih gena smatraju se "esencijalnim genima" i igraju vitalnu ulogu u našem pamćenju i kognitivnim sposobnostima.

Točnije, istraživači su otkrili da su esencijalni geni važni čimbenici koji mogu utjecati na razvoj i funkciju našeg mozga. Ovi geni mogu utjecati na naše stanične funkcije na različite načine, utječući na našu spoznaju i ponašanje.

Osim toga, smatra se da esencijalni geni mijenjaju naše sinapse i povećavaju metabolizam u mozgu, povećavaju broj neurona i poboljšavaju pamćenje i učenje. Stoga nam genetska istraživanja mogu pomoći da bolje razumijemo procese pamćenja i kognitivnog razvoja te kako se nositi s poremećajima učenja i pamćenja.

Vrijedno je spomenuti da esencijalni geni zauzimaju određene položaje u ljudskom genomu. Smatra se da su ta mjesta područja povezana s kognitivnim i neurološkim razvojem, što ilustrira važnost ovih gena za ljudsku inteligenciju i pamćenje.

Stoga možemo reći da su esencijalni geni sastavni dio ljudskog pamćenja i igraju ključnu ulogu u našem kognitivnom i intelektualnom razvoju. Boljim razumijevanjem ovih gena možemo steći bolji uvid u prirodu sposobnosti pamćenja, što nam pomaže u proučavanju kako poboljšati pamćenje i kognitivne sposobnosti. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime štiti zdravlje živčanog sustava. Osim toga, Cistanche deserticola također može potaknuti rast i popravak živčanih stanica, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi učinci mogu poboljšati pamćenje, sposobnost učenja i brzinu razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite sada kako biste poboljšali svoju radnu memoriju

Nedavno je ista skupina pronašla dokaze da mikroglijalna disregulacija doprinosi oštećenju neurogeneze u FIP200-nultim NSC-ovima FIP200;p53hGFAP 2cKO miševa [59].

Mehanički gledano, studija otkriva da ablacija FIP200 dovodi do povećane infiltracije mikroglije u subventrikularnu zonu i naknadne aktivacije mikroglije u FIP200; p53hGFAP 2cKO miševi [59].

Inhibicija infiltracije i aktivacije mikroglije može spasiti neispravnu neurogenezu u ovih 2cKO miševa[59]. Ovi nalazi pokazuju da autofagija posredovana FIP200-ima ključnu ulogu u regulaciji neurogeneze u postnatalnim NSC-ima kroz kontrolu mikroglijamigracije i aktivacije. Osim embrionalne neurogeneze, neurogeneza odraslih također se može regulirati autofagijom [60].

Notch signalni put ima važnu ulogu u neurogenezi odraslih [61]. Prethodne studije pokazale su da aktivacija Notch signalizacije inhibira proliferaciju i diferencijaciju NSC-a u mozgu odrasle osobe [62, 63].

Rubinszteinova grupa nedavno je izvijestila da se Notch1, receptor koji se nalazi u plazma membrani u Notch signalizaciji, razgrađuje autofagijom kroz ATG16L1, ključni protein autofagije [64] Oni su pokazali da je razina proteina ATG16L1 smanjena, dok su razine Notch signalnih proteina Notch1, NICD i Hes1 je značajno povećan u mozgu ATG16L1-hipomorfnih miševa [64]. Onidodatno su pokazali dereadiferencijaciju NSC-a i manjih kortipločica u ATG16L1-hipomorfu u usporedbi s kontrolnim miševima[64]. Koristeći BrdU označavanje, pokazali su da je broj BrdU-pozitivnih stanica značajno smanjen u ATG16L1-hipomorfnih miševa u usporedbi s kontrolama u dobi od 9-11 mjeseci [64]. Therezultati pokazuju da ATG16L1-posredovana autofagija kontrolira i embrionalnu i odraslu neurogenezu reguliranjem razgradnje proteina u Notch signalnom putu.

Forkhead Box O (FOXO) proteini su klasa konzerviranih transkripcijskih faktora koji kontroliraju programe genske ekspresije uključene u višestruke stanične signalne putove [65]. Prethodne studije su izvijestile o ulogama FOXO proteina u regulaciji homeostaze NSC-a odraslih i indukciji autofagije [66-68].

Nedavna studija pokazala je da FOXO3 izravno regulira put autofagije kako bi se održala proteostaza u NSC kod odraslih [69]. Wurst i sur. nedavno je izvijestio da uvjetno izbacivanje FOXO1/3/4 u odraslih NSC-a korištenjem GLAST::CreERT2 smanjuje autofagijski tok i in vitro i in vivo [70]. Nedostatak FOXO1/3 dovodi do promijenjenog razvoja dendrita i kralježnice neurona stvorenih u odrasloj dobi i na kraju do smanjenog dugoročnog preživljavanja [70].

Daljnji dokazi pokazuju da induktor autofagije rapamicin ne samo da spašava oslabljeni tok autofagije u NSC-ima, već također poništava oštećene fenotipove dendrita i kralježnice neurona generiranih u odraslih s nedostatkom FOXO1/3/4[70]. Nalazi pokazuju da FOXO proteini reguliraju morfogenezu neurona putem održavanja autofagijskog fluksa tijekom neurogeneze odraslih.

Autofagija regulira presinaptički i postsinaptički razvoj i sinaptičku aktivnost
Neuroni su postmitotske stanice koje se održavaju cijeli život organizma. Međutim, sinapse neurona su vrlo dinamične, posebno tijekom ranog životnog vijeka jer stopa rasta sinapsi doživljava početni porast i kasnije smanjenje prije konačne stabilizacije razvoja sinapsi.

Tijekom razvoja sinapsi, svojstva sinapsi mogu se mijenjati i preoblikovati, dok se novi neuronski sklopovi razvijaju pod okolnostima kao što su učenje i stres.

Dostupni dokazi pokazali su da autofagija igra ulogu u formiranju i rezanju sinapsi, procesu koji olakšava uklanjanje bujnih neuronskih veza [71]. Osim toga, autofagija također može regulirati sinaptičku aktivnost, čija funkcija ovisi o prijenosu i plastičnosti sinapse.

Autofagija regulira presinaptički i postsinaptički razvoj

Tijekom ranog razvoja, autofagija je potrebna za pronalaženje puta i formiranje sinaptičkih vezikula tijekom rane sinaptogeneze [72-74]. Prethodne studije pokazale su da gubitak autofagičnog proteina skele ALFY dovodi do neuspjeha u vođenju aksona i prerastanja u razvoj mišjeg mozga [75].

Neuralno-specifična deplecija ATG9 rezultira abnormalnim razvojem aksonskih puteva u regijama mozga miševa, uključujući corpuscallosum i prednju komisuru [73]. U C. elegansinterneuron, autofagija kontrolira presinaptički sklop i dinamiku izrastanja aksona, koja je prostorno regulirana kroz koordinaciju ATG9 i kinezina sinaptičkih vezikula, KIF1A/UNC-104 [76].

U skladu s ovim pojmom, prethodna studija provedena u Drosophila pokazala je da Atg1 (ortolog ULK1 u S. cerevisiae) mutant uzrokuje smanjeno ukupno područje neuromuskularnog spoja (NMJ) i smanjeni broj sinapsi [77].

Međutim, prekomjerna ekspresija divljeg tipa Atg1 povećava NMJsinaptički broj boutona na način ovisan o autofagiji [77]. Na postsinaptičkom mjestu, autofagija je pokazala da je uključena u sinaptičku prunu. Nedostaci u autofagiji rezultiraju u preobilju dendritičnih bodlji, što se u konačnici manifestira kao fenotipovi slični autizmu [33]. ]. Na primjer, primarne kulture neurona hipokampusa sa smanjenom ekspresijom Atg7 pokazale su povećanu gustoću PSD95, marker za postsinaptičko obilje [33] Slični rezultati prikazani su na modelima miševa s Atg7 knockdown [33].

Druga je studija pokazala da NMJ iz neurona s nedostatkom autofagije pokazuju postsinaptičke nabore bez presinaptičkih aksonskih terminala za razliku od njih, što ukazuje na abnormalno postsinaptičko obrezivanje [78]. Ovi rezultati pokazuju da bazalna autofagija može igrati važnu ulogu u specifičnoj degradaciji postsinaptičkih receptora i postnatalnom podrezivanju kralježnice.

Autofagija regulira sinaptičku aktivnost

Više linija dokaza pokazuje da autofagija modulira otpuštanje neurotransmitera i neuralnu plastičnost.Marijn Kuijpers et al. nedavno je otkriveno da se neurotransmisija i osjetljivost kalcija značajno povećavaju u primarnim hipokampusnim ekscitatornim neuronima u Atg5knock-miceouse zbog deregulacije ER prometa[79].

Štoviše, prethodna studija je otkrila da smanjenje autofagije korištenjem dopaminergičkog neurona specifičnog Atg7knock-out miša značajno utječe na otpuštanje i ponovnu pohranu dopamina [80] Studija je nadalje pokazala da su strijatalni rezovi Atg7 DAT::Cre miševa povećali izazvano oslobađanje dopamina u cikličkim voltametrijskim eksperimentima i pojačan presinaptički oporavak nakon stimulacije parnim pulsom.

Štoviše, liječenje rapamicinom smanjilo je podražajem izazvano otpuštanje dopamina u presjecima Atg7 DAT::Cre miševa [80]. Ove studije pružaju dokaze o ulozi presinaptičke autofagije u regulaciji neurotransmisije.

Nedavna studija pokazala je da autofagija regulira sinaptičku plastičnost i pamćenje povezane s razvojem[81]. Dugotrajna depresija ovisna o NMDA receptoru (NMDAR-LTD) je dugotrajni oblik sinaptičke plastičnosti [82]. Indukcija NMDAR-LTD-a je posredovana uklanjanjem AMPA receptora iz postsinaptičkih membrana u kasne endosome za razgradnju [83]. Inducira se u ranoj fazi razvoja neurona, dok se značajno smanjuje u odrasloj dobi tijekom razvoja CNS-a.

Niža regulacija NMDAR-LTD-a kod odraslih je fiziološki značajna za formiranje pamćenja. Shen i dr. otkrili su da je autofagijski tok u CA1 neuronima bio prolazno smanjen tijekom indukcijske faze NMDAR-LTD. Inhibicija autofagije uzrokovala je smanjenje endocitnog recikliranja i potrebna je za internalizaciju AMPA receptora i sinaptičku depresiju u mišjim CA1 neuronima.

U odrasloj dobi, autofagija je pojačano regulirana kako bi se smanjila inducibilnost LTD-a, čime se sprječava štetni učinak pretjeranog LTD-a na konsolidaciju pamćenja[81]. Dodatno, Compans et al. otkrili da je autofagija potrebna za razgradnju T19-fosforiliranog oblika PSD95 u indukciji NMDAR-LTD, što izaziva smanjenje PSD95 iz sinapsi i na kraju povećava kratkoročnu plastičnost kako bi se poboljšala neuronalna reakcija depresivnih sinapsi [84].

Najnovija studija pokazala je da konstitutivna indukcija autofagije ovisne o mTOR-u spašava prevenciju NMDAR-LTD-a izazvanu ometanjem sinergističkog djelovanja CREB-a i CRTC1, dvaju bitnih transkripcijskih čimbenika za dugotrajnu sinaptičku potencijaciju u kasnoj fazi [85]. Ovi nalazi otkrivaju prethodno nepriznato funkcije autofagije u regulaciji sinaptičke plastičnosti i pamćenja (slika 1).

Zaključne napomene

Sve više dokaza naglašava važnu ulogu autofagije u regulaciji neurorazvoja i sinaptičke plastičnosti.

Promjena autofagije može dovesti do abnormalnog neurorazvoja i kvara sinapsi u mozgu. Nedavne ljudske genetske i kliničke studije identificirale su vezu kongenitalnih mutacija u ključnim genima povezanima s autofagijom i neurorazvojnim poremećajima (Tablica 1).

Međutim, uzročnost nedostatka autofagije u bolesti čeka daljnje razjašnjenje zbog funkcija koje nisu autofagije povezane s mnogim genima povezanim s autofagijom. Također je izuzetno izazovno baviti se specifičnom ulogom autofagije zbog poteškoća praćenja funkcije autofagije izravno u ljudskom mozgu. Dok su modeli glodavaca dragocjeni alati za seciranje krova za autofagiju u neurorazvoju i diferencijaciji (npr. inženjerska delecija gena autofagije u središnjem živčanom sustavu), moguće diferencijalne funkcije autofagihomolognih gena između zuba glodavaca čovjeka i čovjeka su uočene i mogu zakomplicirati tumačenje rezultata [86].

Najnovija studija identificirala je recesivne mutacije i mutacije gubitka funkcije u oba alela ATG7 kod pacijenata s neurorazvojnim poremećajima u pet nesrodničkih obitelji [15]. Unatoč potpunoj odsutnosti proteina ATG7, pacijenti koji nose missense varijante ATG7 približili su se očekivanom životnom vijeku populacije [15,87]. Nasuprot tome, miševi kojima nedostaje gen Atg7 umiru rano postnatalno.

Podaci sugeriraju da su ljudi mnogo tolerantniji na gubitak ATG7 ili ATG7-posredovane autofagije. Alternativno objašnjenje je da su stanične funkcije koje mogu nadoknaditi gubitak funkcije ATG7 u preživljavanju snažnije kod ljudi nego kod glodavaca. Za seciranje izravno ATG{3}}posredovane autofagije kod neljudi u neurorazvoju, budući bi eksperimenti trebali koristiti ljudske neurone koji nose odgovarajuće mutante. Theljudski neuroni izvedeni iz induciranih pluripotentnih matičnih stanica (iPSC) pružili bi važan model za istraživanje mehanizma prema kojem nedostatak autofagije dovodi do neurorazvojne bolesti i za testiranje terapijske strategije obnavljanjem funkcije autofagije.

Priznanja

Zahvaljujemo članovima Yue laba i Lu laba na njihovim prijedlozima.

Prilozi autora

ZY, JL i ZD osmislili su projekt. ZD i XZ su pretražili literaturu i izradili rukopis. ZY, JL, ZD i XZ uredili su i revidirali rukopis. Svi su autori pročitali i odobrili financijski rukopis.

Financiranje

Ovu studiju podržali su grant MoST kineskog ministra znanosti i tehnologije-2017YFE0120100, Fond za razvoj znanosti i tehnologije, Macau SAR (br. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Kina), Sveučilište Macaugrants ( br. MYRG2019-00129-ICMS, Kina) dodijeljen Jia-Hong Lu, a NIH/R01NS060123 i R01 R01AG072520 dodijeljen Zhenyu Yueu.

Dostupnost podataka i materijala

Nije primjenjivo.

Etičko odobrenje i pristanak za sudjelovanje

Nije primjenjivo.

Suglasnost za objavu

Nije primjenjivo.

Suprotstavljeni interesi

Autori izjavljuju da nemaju suprotstavljenih interesa.

AutoDetailsls

Državni ključni laboratorij za istraživanje kvalitete u kineskoj medicini, Institut kineskih medicinskih znanosti, Sveučilište Macau, Macao SAR 999078, Kina. 2Odjel za neurologiju, Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine na Mount Sinai, New York, NY 10029, SAD. 3 Odjel za gerijatriju, bolnica Xiangya, Central South University, Changsha 410008, Hunan, Kina.

Reference

1. Nixon RA. Uloga autofagije u neurodegenerativnim bolestima. Nat Med.2013;19:983-97.

2. Levine B, Kroemer G. Biološke funkcije gena autofagije: perspektiva bolesti. Ćelija. 2019;176:11-42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Jedinstvena nomenklatura za gene povezane s autofagijom kvasca. Dev Cell. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Struktura kompleksa Atg101Atg13 otkriva bitne uloge Atg101 u inicijaciji autofagije. Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572-80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. kinaza ULK1 koja pokreće autofagiju regulirana je putem suprotne fosforilacije pomoću AMPK i mTOR. Autofagija.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 inducira autofagiju fosforilacijom Beclin-1i aktiviranjem VPS34 lipidne kinaze. Nat Cell Biol. 2013;15:741-50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-posredovana fosforilacija ATG14 potiče autofagiju i oslabljena je u modelima Huntingtonove bolesti. Mol Neurodegener. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Formiranje autofagosoma: jezgreni strojevi i prilagodbe. Nat Cell Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Sustav konjugacije proteina bitan za autofagiju. Priroda. 1998;395:395-8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush‑ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Sustav sličan ubikvitinu posreduje u lipidaciji proteina. Priroda. 2000;408:488-92.

For more information:1950477648nn@gmail.com