Povezanost između cirkulirajućeg GDF-15 i kardio-renalnih ishoda i učinka kanagliflozina: rezultati ispitivanja CANVAS
Mar 03, 2022
Ispitivanje CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) pokazalo je da inhibitor kotransportera 2 natrij-glukoza (SGLT2) kanagliflozin smanjuje rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca (HF) i usporava napredovanjerad bubregasmanjenje u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s visokim kardiovaskularnim rizikom.1 Mehanizmi koji leže u pozadini ovih učinaka nisu u potpunosti jasni. Smatra se da je uključeno nekoliko mehanizama, uključujući obnovu tubuloglomerularne povratne veze, smanjenje krvnog tlaka i poboljšanja vaskularne funkcije što dovodi do smanjenja naknadnog opterećenja, kao i smanjenja srčanog ibubregupale i fibroze.2–7
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI ZATAJENJE BUBREGA/BUBREGA
Faktor diferencijacije rasta-15 (GDF-15) je citokin izazvan stresom koji se oslobađa kao odgovor na ozljedu ili oksidativni stres u različitim organima i član je superobitelji transformirajućeg faktora rasta.8 GDF{{5 }} se oslobađa u kardiomiocitima i stanicama sabirnog kanalića.8,9 Više razine GDF-15 u sistemskim cirkulacijama opažene su u bolesnika s dijabetesom tipa 2, kroničnimbolest bubrega,i srčanog srca ili drugih kardiovaskularnih bolesti.8,10-14 Promatračke studije su također pokazale da je povišeni GDF-15 povezan s većim rizikom od razvoja srčanog srca izatajenja bubregau bolesnika s dijabetesom tipa 2 sa ili bez kroničnogbolest bubrega.8,15,16 Studija Mendelove randomizacije sugerira da bi GDF-15 mogao biti uzročno uključen u progresiju kardiovaskularnih bolesti.17 Osim toga, kod GDF-15 nokautiranih miševa s dijabetesom tipa 2, ekspresija SGLT2 u proksimalnog tubula je smanjen, što ukazuje na moguću interakciju između SGLT2 i GDF-15.18 U ovoj post hoc analizi ispitivanja CANVAS prvo smo procijenili jesu li razine GDF-15 u plazmi povezane s primarnim kardiovaskularnim, srčanim , ibubregishodi. Drugo, istražili smo učinak liječenja kanagliflozinom na razine GDF-15 i jesu li osnovni GDF-15 u plazmi ili rane promjene u GDF-15 posredovali uočenom blagotvornom učinku kanagliflozina na kardiovaskularne, srčane i srčane bolesti ibubregishodi.
ključne riječi:kanagliflozin; GDF-15; bubrežni i kardiovaskularni ishodi; inhibitor SGLT2; rad bubrega;
METODE
Pacijenti i dizajn studijeZa ovu post hoc analizu koristili smo pohranjene uzorke plazme dobivene tijekom ispitivanja CANVAS. Dizajn, rezultati i ishodi ovog ispitivanja već su objavljeni.1 Ukratko, ispitivanje CANVAS bilo je randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, multicentrično istraživanje koje je procjenjivalo učinak kanagliflozina na kardiovaskularne,bubrežni,sigurnost i ishodi učinkovitosti u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su u povijesti bolesti imali kardiovaskularne bolesti ili višestruke kardiovaskularne markere rizika. Tijekom ispitivanja uzorci krvi i urina pohranjeni su za istraživanje biomarkera. Sudionici koji ispunjavaju uvjete za uključivanje nasumično su raspoređeni u omjeru 1:1:1 za liječenje sa 100 mg kanagliflozina, 300 mg kanagliflozina ili placebo. Ukupno je bilo upisano 4330 sudionika iz 24 zemlje s dijabetesom tipa 2. Ispitivanje je provedeno u skladu s načelima Helsinške deklaracije i odobreno od strane potrebnih regulatornih tijela i etičkih odbora. Svi su sudionici dali pismeni informirani pristanak. Ispitivanje je registrirano kod ClinicalTr ials.gov (identifikator NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 antihipertenziv, trenutno pušenje, mikro- ili makroalbuminurija ili razina kolesterola lipoproteina visoke gustoće od<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 mL/min po 1,73 m² i ispunjavaju ostale kriterije za uključivanje.
Procjena biomarkeraPohranjeni uzorci krvne plazme dobiveni tijekom ispitivanja CANVAS na početku te u 52., 156. i 312. tjednu korišteni su za mjerenje GDF-15 pomoću Elecsys GDF-15 elektrokemiluminiscencijskog imunološkog testa (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Švicarska). Sva GDF-15 mjerenja dogodila su se između 27. veljače 2019. i 8. kolovoza 2019. Ukupno 405 uzoraka izmjereno je u duplikatu kako bi se procijenila varijabilnost mjerenja. Koeficijent varijacije ovih duplikata bio je<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
IshodiKardiovaskularni ishod definiran je kao kombinacija nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili smrti koja se može pripisati kardiovaskularnom uzroku. Ishod HF definiran je kao hospitalizacija zbog HF-a, uključujući subjekte sa HF-om na početku. Kompozitbubregishod je definiran kao održivi pad eGFR-a od 40 posto, krajnji stadijbolest bubrega(definirano kao eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">transplantacija bubrega) ilibubrežnismrt. Ove krajnje točke ocijenilo je neovisno povjerenstvo za ocjenjivanje koristeći unaprijed definirane i rigorozne definicije krajnjih točaka.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNE/BUBREŽNE INFEKCIJE
Statistička analizaOsnovne kontinuirane varijable s normalnom distribucijom prijavljene su kao srednje vrijednosti s SD-ovima. Osnovne varijable s iskrivljenom distribucijom prijavljene su kao medijani s interkvartilnim rasponom. Varijable s iskrivljenom distribucijom transformirane su prirodno logaritamski prije analize. Varijable u kategorijskom redoslijedu iskazane su u postocima. Omjeri rizika po udvostručenju u osnovnom GDF-u-15 procijenjeni su korištenjem multivarijabilne Coxove regresije rizika. Osim toga, osnovne razine GDF-15 kategorizirane su u kvartile, a omjer opasnosti (HR) u svakom kvartilu procijenjen je korištenjem prvog kvartila kao zajedničke reference. Izgrađena su četiri uzastopna modela, od kojih je svaki dodao različite kovarijable kako bi se procijenio učinak postupnog dodavanja kovarijabli na povezanost između GDF-15 i ishoda. U prvom modelu uključeni su dob, spol, rasa i randomizirani tretman (kanagliflozin ili placebo). U drugom modelu dodana je povijest kardiovaskularnih bolesti (da ili ne), hemoglobin A1c, sistolički i dijastolički krvni tlak, indeks tjelesne mase i kolesterol lipoproteina niske gustoće. Treći model uveo je eGFR (izračunat modifikacijom prehrane uBolest bubregaformula) i, u konačnom modelu, prirodni log-transformirani omjer albumina i kreatinina u urinu (UACR) dodan je gore navedenim kovarijatama. Potpuno prilagođeni model također je korišten za procjenu HR-ova povezanosti između GDF-a 15 i ishoda u podskupinama definiranim randomiziranim dodjeljivanjem liječenja, početnom dobi, spolom, eGFR-om, UACR-om i poviješću kardiovaskularnih bolesti. Procijenili smo C-statistiku kako bismo procijenili diskriminirajuću sposobnost GDF-a-15.
Malo pacijenata (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">bubregishodi prema osnovnom GFD-u-15 istraženi su u Coxovim modelima regresije proporcionalnog rizika. Uvjeti interakcija između GDF-15 tertilne skupine plazme i randomiziranog tretmana uklopljeni su u relevantne Coxove modele za testiranje heterogenosti. Učinak kanagliflozina u odnosu na placebo na koncentracije GDF-15 tijekom vremena procijenjen je izračunavanjem razlike između grupa u promjeni GDF-15 u odnosu na početnu vrijednost koristeći linearne modele mješovitih učinaka. Modeli su uključivali dodjelu tretmana i vrijeme kao faktore, termin interakcije između rasporeda tretmana i vremena, te su prilagođeni za osnovnu vrijednost GDF-15 i termin interakcije između vremena i početne vrijednosti GDF-15. Pretpostavlja se da je matrica varijance-kovarijance nestrukturirana (tj. isključivo ovisna o podacima). Analize podskupina prema početnoj vrijednosti (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Za svaki ishod također smo dali deskriptivnu procjenu postotka uklonjenog učinka randomiziranog liječenja uz prilagodbu za promjenu razina biomarkera u plazmi, kao što je prethodno učinjeno u ispitivanju CANVAS.19 Za svaki ishod, postotak objašnjenog učinka liječenja bio je izraženo pomoću jednadžbe: 100 posto ×([HR−HRprilagođeno]/[HR−1]). Sve analize su provedene u SAS-u, verzija 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, SAD) i Stata, verzija 16.1 (StataCorp College Station, TX, SAD).
REZULTATI
Studijska populacijaUkupno, 3549 (820 posto ) od 4330 sudionika u ispitivanju CANVAS imalo je dostupnu plazmu na početku. Osnovne karakteristike ovih sudionika prikazane su u tablici 1. Osnovne karakteristike bile su dobro usklađene između randomiziranih skupina i bile su reprezentativne za cjelokupnu populaciju ispitivanja. Sveukupno, prosječna dob stanovništva bila je 62,8 godina, 33,1 posto bile su žene, 13,3 posto imalo je srčanu insuficijenciju, 59,5 posto imalo je povijest kardiovaskularnih bolesti, srednji indeks tjelesne mase bio je 32,7, srednji hemoglobin A1c bio je 65,7 mmol/mol ( 8,2 posto), prosječno trajanje dijabetesa bilo je 13,5 godina, srednji eGFR bio je 77,0 mL/min po 1,73 m², a srednja razina GDF-15 bila je 1774 pg/mL na početku. Pearsonovi koeficijenti korelacije općenito su pokazali slabe korelacije između početnih vrijednosti GDF-15 i kardiovaskularnih markera rizika, osim za početni eGFR, UACR i dob (Slika S1).
Povezanost osnovnog GDF-a-15 s kardiovaskularnim ishodima, HF-om, bubrezima i smrtnošću od svih uzrokaSudionici su praćeni medijan od 6,1 (interkvartilni raspon, 5,8 do 6,3) godina. Tijekom praćenja, 555 (15,6 posto), 129 (3,6 posto) i 137 (3,9 posto) sudionika doživjelo je kardiovaskularne, srčane ibubregishodi, odnosno. Coxova proporcionalna regresija rizika s prilagodbom za demografiju pacijenata i randomizirano liječenje pokazalo je da je svako udvostručenje GDF-15 značajno povezano s kardiovaskularnim, srčanim ibubregishodi (Tablica 2). Te su povezanosti ostale statistički značajne nakon daljnje prilagodbe za markere rizika, uključujući eGFR i UACR, s odgovarajućim HR-ovima po udvostručenju osnovnog GDF-15 u potpuno prilagođenom modelu od 1,2 (95 posto CI, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (95 posto CI, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">bubregishoda (tablica 2). Slični rezultati dobiveni su u analizama podskupina prema dodjeli liječenja, dobi, spolu, UACR-u, eGFR-u i povijesti kardiovaskularnih bolesti za kardiovaskularne, HF ibubregishodi (Slika 1). Kada je osnovni GDF-15 analiziran kao kategorička varijabla, najviši kvartil GDF-15 bio je povezan s 2- i 3-puta povećanim rizicima od HF-a ibubregishoda, odnosno, u potpuno prilagođenom modelu (Tablica 2). U dodatnoj analizi primijetili smo da je svako udvostručenje osnovnog GDF-a-15 povezano sa smrtnošću od svih uzroka s odgovarajućim HR od 1,3 (95 posto CI, 1,1‒1,5) u potpuno prilagođenom modelu sa sličnim rezultatima za podskupine (Tablica S1 i Slika S2). Procjena C-statistike modela za svaki ishod pokazala je umjerenu do dobru prognostičku izvedbu (Tablica S2).
Učinak kanagliflozina na kardiovaskularne, srčane i bubrežne ishode prema osnovnim razinama GDF-15 u plazmiU ovoj kohorti sudionika CANVAS-a s dostupnim koncentracijama GDF-15, kanagliflozin je smanjio rizik odbubregishod za 44 posto (HR, 0.56 [95 posto CI, 0.40–0.79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">bubreg outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; slika 2).
Učinak kanagliflozina na GDF u plazmi-15 U placebo skupini, GDF-15koncentracije su se povećavale tijekom vremena (Slika 3). Kanagliflozin je ublažio ovo povećanje, što je rezultiralo skromnom srednjom razlikom najmanjih kvadrata u GDF-15 od -3,4 posto (95 posto CI, -6,5 posto do -0.3 posto; P{{1{{ 32}}}}.032) nakon 3 godine i -7,1 posto (95 posto CI, -11,6 posto do -2,4 posto; P=0.004) nakon 6 godina (Slika 3). Prosječna razlika metodom najmanjih kvadrata tijekom praćenja između kanagliflozina i placeba, uzimajući u obzir sva mjerenja, bila je -3,7 posto (95 posto CI, -6,3 posto do -1,0 posto; P=0.007). Učinak kanagliflozina u usporedbi s placebom na razliku u GDF-15 prekovremenom radu bio je dosljedan u podskupinama definiranim osnovnim UACR-om<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Udio učinka liječenja objašnjen promjenom GDF-a-15Analize udjela učinaka liječenja na kardiovaskularni, srčani i srčani sustavbubregishodi, objašnjeni promjenom biomarkera u plazmi, pokazali su da promjene u GDF{{0}} ne objašnjavaju učinke kanagliflozina na te ishode (udio objašnjenog učinka 0,1 posto, 2,3 posto i 2,3 posto za kardiovaskularni, HF ibubregishodi).
RASPRAVACirkulirajući GDF-15 je marker upale i stanične ozljede i povećan je u bolesnika s dijabetesom tipa 2, kroničnimbolest bubrega, i HF. U ovoj post hoc analizi ispitivanja CANVAS, pokazujemo da su u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s visokim kardiovaskularnim rizikom povećane razine cirkulirajućeg GDF-15 povezane s kardiovaskularnim, srčanim ibubregishodi. Također smo pokazali da je kanagliflozin smanjio povećanje GDF-15 tijekom vremena, iako se udio zaštitnog učinka kanagliflozina na 3 unaprijed navedena ishoda nije mogao objasniti uočenim skromnim smanjenjem GDF-15. Prethodne studije već su ispitivale povezanost između GDF-15 i kardiovaskularnih ibubregishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2 sa ili bezbolest bubrega.8,16 Potvrđujemo i proširujemo ove nalaze na veliku, heterogenu populaciju pacijenata različitih etničkih skupina s dijabetesom tipa 2 s visokim kardiovaskularnim rizikom, koji su liječeni prema suvremenim smjernicama. Također smo pokazali da su ove povezanosti bile dosljedne u različitim podskupinama pacijenata definiranim osnovnim demografskim i kliničkim laboratorijskim parametrima. Usporedivost naših rezultata s prethodnim nalazima u različitim populacijama naglašava prognostičku vrijednost osnovnog GDF-15 za nepovoljne kardio-bubregishodi.
Prethodna eksperimentalna studija na GDF-15 nokaut modelu dijabetičkih miševa prijavila je povećanu glikozuriju zbog smanjene tubularne ekspresije SGLT2, sugerirajući da bi, pri niskim razinama GDF-15, aktivnost SGLT2 mogla biti smanjena.18 Za procjenu imaju li ovi eksperimentalni nalazi terapijske implikacije, procijenili smo učinak kanagliflozina prema početnim razinama GDF-15 i uočili dosljedne učinke kanagliflozina na kardiovaskularne, srčane ibubregishode, bez obzira na osnovne GDF-15 razine. Dok su relativna smanjenja rizika bila dosljedna, apsolutne koristi kanagliflozina u prevenciji kardiovaskularnih, srčanog ibubregishodi su bili veći u najvišem tertilu početnih razina GDF-15 zbog većeg apsolutnog rizika među tim sudionicima.
Mehanizmi koji objašnjavaju kako inhibitori SGLT2 smanjuju kardiovaskularni ibubregdogađaji su područje od velikog istraživačkog interesa. Kao opći marker stresa kod upale i ozljede tkiva, zanimljivo je da su razine GDF-15 umjereno smanjene kanagliflozinom. Ti su učinci postali vidljivi nakon 3 godine liječenja i bili su dosljedni u bolesnika s očuvanim i oštećenimrad bubrega. Ovi rezultati su u suprotnosti s prethodnom studijom empagliflozina, koja je objavila da empagliflozin povećava razine GDF-15.20 Međutim, postoje važne razlike između našeg ispitivanja i studije empagliflozina. Prvo, naša je studija bila mnogo veća, uključivala je 3549 pacijenata u usporedbi sa samo 72 u prethodnoj studiji. Osim toga, usporedili smo učinak kanagliflozina s placebom, dok prethodna studija nije uključivala kontrolnu skupinu. Iako je kanagliflozin umjereno smanjio GDF-15, prilagodba učinka liječenja kanagliflozinom za promjene u GDF-15 pokazala je da GDF-15 ne objašnjava zaštitni učinak kanagliflozina na kardiovaskularni sustav, HF ibubregishodi. Stoga, iako je GDF-15 prognostički marker, malo je vjerojatno da će korisni učinci kanagliflozina biti posredovani kroz molekularne putove koje predstavlja GDF-15.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNE/BUBREŽNE BOLESTI
Nizvodni signalni putovi za to kako je GDF-15 povezan s nepovoljnim kardiovaskularnim ibubregishodi nisu u potpunosti shvaćeni, ali se smatra da bi učinak mogao biti posredovan različitim putevima, kao što je neurotrofni faktor receptora nalik glijalnim stanicama, endotelna sintaza dušikovog oksida, SMAD 2 i 7, i nuklearni faktor kapa B.21 –23 Neke studije pokazuju da se GDF-15 oslobađa tijekom oštećenja i može imati preventivnu ulogu kroz slabljenje intersticijske fibroze ububregate sprječava hipertrofiju i smanjuje stvaranje srčanih lezija.23-27 Nije jasno je li povećanje cirkulirajućeg GDF-15 u raznim bolestima odgovor na ozljedu kako bi se spriječilo daljnje oštećenje ili označava neuspjeh u zaštiti srca ibubreg.GDF-15 je povišen u raznim kroničnim bolestima uključujući dijabetes, rak, kardiovaskularne bolesti i autoimune bolesti što sugerira da je uključen u patofiziologiju više bolesti.10,28-31 Budući da je GDF-15 povišen u različitim bolesti, klinička je korisnost GDF-15 kao dijagnostičkog markera ograničena. Međutim, pokazalo se da GDF-15 predviđa kliničke krajnje točke u ovim različitim bolestima ilustrirajući njegovu korisnost kao prognostičkog markera rizika.
Ova studija ima neka ograničenja. Prvo, budući da je dizajn studije bio post hoc, ne može se izvesti nikakav zaključak između GDF-15 i ishoda. Vjerojatno je, kao što je prikazano medijacijskim analizama, da GDF-15 odražava druge molekularne putove koji posreduju u prevenciji kardiovaskularnih, HF ibubregdogađanja. Drugo, iako smo mjerili uzorke dobivene tijekom velikog multicentričnog kliničkog ispitivanja, rezultati se mogu primijeniti samo na pacijente sa sličnim karakteristikama kao skupina CANVAS ispitivanja. Međutim, dosljednost u analizama podskupina i dosljedni nalazi u literaturi podržavaju mogućnost generalizacije GDF-15 kao markera rizika za kardiovaskularne, srčane i srčane bolesti ibubregishodi. Naposljetku, smanjenje GDF-15 u skupini koja je primala kanagliflozin u usporedbi s placebo skupinom nakon 3 godine praćenja moglo bi biti rezultat poboljšanog statusa bolesti, a ne učinka liječenja kanagliflozina per se. Zaključno, potvrđujemo prognostičku povezanost GDF-15 s kardiovaskularnim, srčanim ibubregishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i utvrđenom kardiovaskularnom bolešću ili onih koji su bili pod visokim kardiovaskularnim rizikom. Osim toga, liječenje kanagliflozinom smanjilo je povišenje GDF-15 tijekom vremena. Taj je učinak bio dosljedan u podskupinama bolničkih bolesnika, ali nije objasnio zaštitni učinak kanagliflozina na kardiovaskularne, srčane ilibubregishodi.
