Procjena i vraćanje adaptivnog imuniteta na HSV, VZV i HHV-6 kod primatelja presađenih čvrstih organa i hematopoetskih stanica

sažetak

Pozadina: Herpes simplex virus (HSV) 1 i 2, varicella-zoster virus (VZV) i humani herpesvirus 6 (HHV-6) uzrokuju teške infekcije kod imunokompromitiranih domaćina. Intervencije za optimizaciju adaptivnog imuniteta specifičnog za virus mogu imati prednosti u odnosu na antivirusne lijekove u profilaksi i liječenju ovih infekcija.

Ciljevi: Nastojali smo pregledati adaptivne imunološke odgovore i metode za procjenu i obnavljanje stanične i humoralne imunosti na HSV, VZV i HHV-6 kod primatelja presađenih solidnih organa i hematopoetskih stanica.

Izvori: Pretražili smo PubMed za relevantne studije o imunološkim odgovorima na HSV, VZV i HHV-6 kao i studije koje opisuju metode za procjenu i obnavljanje stanično posredovanog imuniteta na druge dvolančane DNA viruse kod primatelja transplantata. Nedavne studije, randomizirana kontrolirana ispitivanja i istraživanja koja naglašavaju ključne koncepte u kliničkoj virologiji imali su prioritet za uključivanje.

Sadržaj: Opisujemo mehanizme adaptivne imunosti na HSV, VZV i HHV-6 i ograničenja antivirusnih lijekova kao profilakse i liječenja ovih infekcija kod primatelja presađenih čvrstih organa i hematopoetskih stanica. Pregledavamo metode za mjerenje i obnavljanje stanične imunosti na dvolančane DNA viruse; njihove potencijalne primjene u liječenju HSV, VZV i HHV-6 kod imunokompromitiranih domaćina; i prepreke kliničkoj uporabi. Detaljno se raspravlja o cijepljenju i terapijama T-stanicama specifičnim za virus.

Implikacije: Sve veći repertoar dijagnostičkih i terapijskih tehnika usmjerenih na adaptivni imunitet specifičan za virus pruža novi pristup liječenju virusnih infekcija kod primatelja transplantata. Potrebna su istraživanja za optimizaciju takvih intervencija posebno u HSV, VZV i HHV-6. Madeleine R. Heldman, Clin Microbiol Infect 2022.

Adaptivni imunitet specifičan za virus usko je povezan s imunitetom. Virus-specifična adaptivna imunost može uvelike poboljšati tjelesnu otpornost na viruse jer, nakon treninga imunološke memorije, tijelo može brže proizvesti specifične imunološke odgovore i ojačati svoju otpornost na invaziju virusa. Osim toga, adaptivni imunitet specifičan za virus također može proizvesti dugoročnu imunološku zaštitu i dodatno poboljšati tjelesni imunitet. Stoga su adaptivni imunitet specifičan za virus i imunitet međusobno ovisni i međusobno se osnažuju. Stoga u svakodnevnom životu trebamo posvetiti pozornost poboljšanju našeg imuniteta. Cistanche djeluje na jačanje imuniteta. Mesni pepeo sadrži razne biološki aktivne komponente, kao što su polisaharidi, dvije gljive, Huang Li, itd. Ovi sastojci mogu stimulirati različite stanice imunološkog sustava i povećati njihovu imunološku aktivnost.

Click cistanche tubulosa prednosti

Uvod

Ljudski herpesvirusi su skupina od osam dvolančanih DNA virusa koji uspostavljaju doživotnu latenciju u ljudskim stanicama nakon primarne infekcije [1]. Reaktivacija latentnih herpesvirusa je olakšana gubitkom regulatorne stanične imunosti i može se dogoditi bilo kada nakon primarne infekcije. Imunokompromitirano stanje povezano s transplantacijom čvrstog organa (SOT) i transplantacijom hematopoetskih stanica (HCT) povećava rizik od teške bolesti tijekom primarne infekcije i reaktivacije virusa, a primatelji transplantata skloni su čestim epizodama potonjeg [1].

Desetljeća istraživanja usredotočena su na imunološke odgovore na citomegalovirus (CMV) i Epstein-Barr virus (EBV) kod primatelja transplantata, dok je adaptivni imunitet na ne-EBV i ne-CMV herpesviruse rijetko u fokusu velikih istraživanja. Većina odraslih u svijetu zaražena je herpes simplex virusom (HSV) 1 i 2, virusom varicella-zoster (VZV) i/ili ljudskim herpesvirusom 6 (HHV-6), a te infekcije mogu uzrokovati značajan morbiditet i povremene smrtnost nakon SOT ili HCT [2e4]. Teške posljedice humanog herpesvirusa 7 i humanog herpesvirusa 8 rijetke su u primatelja transplantata [3]. U ovom pregledu opisujemo adaptivni imunitet na HSV, VZV i HHV-6; raspravljati o metodama za procjenu virus-specifičnih staničnih odgovora; istaknuti ograničenja dostupnih antivirusnih terapija; i istražiti nove mehanizme za obnavljanje humoralnog kod SOT i HCT primatelja.

Pregled adaptivne imunosti kod HSV, VZV i HHV-6 infekcija

Herpes simplex virusi

Herpes simplex virusi su a-herpesvirusi koji najčešće inficiraju oralnu ili genitalnu sluznicu tijekom primarne infekcije i uspostavljaju latenciju u trigeminalnom živcu (oralni HSV) ili sakralnim dorzalnim ganglijima (genitalni HSV). HSV-1 i HSV-2 zaraze približno 60 posto odnosno 15 posto e20 posto odraslih osoba do dobi od 50 godina [5,6]. Većina kliničkih HSV infekcija kod imunokompromitiranih odraslih osoba negativnih na virus humane imunodeficijencije uzrokovana je HSV-1 i karakterizira ih mukokutana bolest u orofacijalnoj regiji [6,7]. Imunokompromitirani domaćini predisponirani su za ozbiljnije manifestacije HSV-a, uključujući diseminaciju s zahvaćanjem visceralnih organa [6,8].

Stanično posredovana imunost (CMI) ima ključnu ulogu u održavanju latencije HSV-a [9,10]. I u primatelja SOT-a i u primatelja HCT-a, rizik od reaktivacije HSV-1 najveći je u ranom razdoblju nakon transplantacije kada je stanični imunitet najviše oslabljen [6,7]. Prije rutinske antivirusne profilakse, HSV-1 mukokutana bolest javljala se u do 80 posto seropozitivnih primatelja HCT-a i 15 posto seropozitivnih primatelja SOT-a u prvih nekoliko mjeseci nakon transplantacije [6,11e13]. Oštećeni T-stanični imunitet također olakšava pojavu HSV-a otpornog na aciklovir tijekom profilakse s odgovarajućom dozom, odražavajući mogućnosti za pojavu virusnih mutanata tijekom neprovjerene replikacije virusa i postojanost manje prikladnih varijanti koje bi inače bile eliminirane u imunokompetentnim domaćinima [14,15] . Prijenos majčinih HSV protutijela preko placente glavni je mehanizam zaštite od neonatalnog HSV-a među dojenčadi rođene od seropozitivnih majki, što sugerira da humoralni imunitet (HI) igra ključnu ulogu tijekom primarne infekcije (Slika 1) [16,17]. HI vjerojatno ima manju ulogu u održavanju latencije HSV-a, a izolirana hipogamaglobinemija nije povezana s povećanim rizikom reaktivacije HSV-a [8,18].

Varicella zoster virus

VZV je sveprisutni a-herpesvirus koji je zarazio gotovo svu djecu prije pojave cijepljenja protiv varičele kod djece (VARIVAX, Merck) 1995. [19]. Primarna infekcija (varičela) manifestira se karakterističnim osipom od vodenih kozica, nakon čega VZV uspostavlja latenciju u ganglijskim neuronima. Trideset posto osoba zaraženih VZV-om doživljava reaktivaciju virusa, koja se očituje kao herpes zoster (HZ; herpes zoster) [20]. Učestalost HZ je do 10 puta veća u imunokompromitiranih bolesnika [21]. Otprilike 15 posto slučajeva HZ-a rezultira postherpetičkom neuralgijom, koja nosi značajan morbiditet i češća je među imunokompromitiranim osobama [22].

CMI ima središnju ulogu u održavanju latencije VZV. Prvo istraživanje VZV-specifične donorske infuzije T-stanica za seropozitivne alogene primatelje HCT-a pokazalo je ograničenu reaktivaciju virusa tijekom razdoblja nakon transplantacije, podupirući model patogeneze HZ-a u kojem je ciklička reaktivacija virusa subklinička kada je CMI netaknut [23]. CMI specifičan za VZV bio je u obrnutoj korelaciji s incidencijom HZ-a i povezanim komplikacijama, uključujući postherpetičku neuralgiju [24]. Uloga HI u prevenciji HZ je manje jasna i vjerojatno manje kritična. U studiji 12 522 odraslih osoba, od kojih je 401 razvila HZ tijekom 3 godine, VZV-specifični CMId, ali ne i VZV-specifični titri protutijela korelirali su sa zaštitom od HZ-a [24].

Ljudski herpesvirus 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 posto ljudi tijekom ranog djetinjstva [25]. Primarna infekcija HHV-6B može biti asimptomatska ili prisutna s blagom febrilnom bolešću povezanom s osipom poznatom kao subitema egzantema ili rozeola [26]. Reaktivacija HHV-6B događa se u 30 posto do 50 posto alogenih HCT primatelja, često tijekom razdoblja prije presađivanja i ranog razdoblja nakon presađivanja [3]. HHV-6B u primatelja HCT-a povezan je s nizom komplikacija, uključujući limbički encefalitis (1 posto do 8 posto primatelja HCT-a), koji, ako nije fatalan, često dovodi do teške i produljene invalidnosti [3]. Reaktivacija HHV-6B javlja se u do jedne trećine bolesnika u prvih 12 tjedana nakon transplantacije jetre, ali HHV-6B encefalitis u primatelja SOT-a je rijedak [3,27].

Kao i kod HSV-a i VZV-a, CMI ima veću ulogu u kontroli reaktivacije HHV-6 u usporedbi s HI-jem. Izbacivanje CD8, ali ne i nedostatak B-stanica, uzrokuje brzu smrtonosnu infekciju kod miševa zaraženih virusom mišje roseole, b-herpesvirusom srodnim HHV-6 [28]. U primatelja HCT-a, virusno opterećenje HHV-6B nakon transplantacije u obrnutoj je korelaciji s apsolutnim brojem HHV6B-specifičnih CD4 T stanica sadržanih u presatku, a veći udjeli CD8 T stanica koje eksprimiraju perforin povezani su s HHV{ {13}}Klirens B u bolesnika s viremijom [28e30].

Ograničenja antivirusnih lijekova

Kod primatelja SOT-a preporučuje se profilaksa aciklovirom, valaciklovirom ili famciklovirom u HSV i/ili VZV seropozitivnih bolesnika 1 mjesec nakon transplantacije i tijekom liječenja odbacivanja [6]. Primatelji HCT-a ostaju pod rizikom od reaktivacije VZV-a mjesecima do godina nakon transplantacije, a antivirusna profilaksa se produljuje najmanje 1 godinu nakon HCT-a [7]. Profilaksa HHV-6 ne preporučuje se kod primatelja SOT ili HCT [25]. Nadzor plazme i/ili preventivna terapija se ne preporučuju za HSV, VZV ili HHV-6, iako se antivirusni lijekovi trebaju davati kada postoji velika sumnja na bolest [6,7,25].

Antivirusni lijekovi nisu univerzalno uspješni u prevenciji ili liječenju infekcija herpesvirusom. Probojne HSV infekcije javljaju se u do 10 posto primatelja SOT i HCT koji primaju profilaksu, osobito ako su antivirusni lijekovi premalo dozirani za bubrežnu funkciju ili kada je apsorpcija oralnih lijekova neadekvatna [6,7]. Pojava HSV antivirusne rezistencije tijekom odgovarajuće dozirane profilakse može učiniti farmakoterapiju neučinkovitom, a HHV-6 encefalitis povezan je s produljenim morbiditetom čak i kod pacijenata koji primaju ciljanu antivirusnu terapiju [2,4,31]. HZ nakon prekida rutinske profilakse čest je kasno nakon HCT-a i javlja se u 26 posto primatelja transplantirane krvi iz pupkovine unutar 5 godina od transplantacije [4]. Iako su aciklovir i valaciklovir relativno sigurni i jeftini, veliko opterećenje pilulama, zamor od lijekova i prijelazi između zdravstvenih timova ograničavaju dugoročno pridržavanje [4].

Antivirusna profilaksa može imati druge neželjene posljedice koje rezultiraju lošom imunološkom rekonstitucijom. Na primjer, prevencija CMV-a s profilaktičkim letermovirom (HCT) ili valganciklovirom (SOT) povezana je sa smanjenim CMV-specifičnim polifunkcionalnim T-staničnim odgovorom nakon 100 dana u usporedbi s preventivnim pristupima liječenju, potencijalno ostavljajući pacijente osjetljivima na veću učestalost kasne reaktivacije CMV-a i bolesti [32e34]. Klinički, takvi povratni učinci nisu dokazani nakon produljene antivirusne profilakse za VZV ili HSV unatoč smanjenoj VZV-specifičnoj proliferaciji limfocita među primateljima HCT-a izloženim acikloviru [35,36]. Dijagnostički alati koji procjenjuju imunitet specifičan za virus mogli bi identificirati pacijente s najvećim rizikom od virusnih infekcija i odrediti potrebno trajanje profilakse, a terapije koje obnavljaju imunološku funkciju nude alternativu antivirusnim lijekovima i za profilaksu i za liječenje herpesvirusa (Tablica 1).

Procjena humoralnog i staničnog imunološkog odgovora

Procjena humoralne imunosti

Mjerenje virusno specifičnih imunoglobulina u kliničkoj praksi rijetko se provodi za procjenu humoralne imunosti. Umjesto toga, imunoglobulini specifični za HSV i VZV koriste se za otkrivanje latentne infekcije i identificiranje pacijenata kod kojih postoji rizik od reaktivacije nakon HCT i SOT [6]. Testovi na antitijela za HHV-6 nisu lako dostupni i ne preporučuju se u primatelja transplantacije [25]. Nadalje, titri HSV-, VZV- ili HHV-6-specifičnih imunoglobulina izmjereni enzimski vezanim imunotestom (ELISA) ne moraju nužno korelirati s neutralizirajućom aktivnošću [16,37,38]. Neki stručnjaci koriste ukupne razine IgG kao marker globalnog rizika od infekcije, ali hipogamaglobulinemija bez istodobne limfopenije nije u korelaciji s rizikom od reaktivacije ili bolesti VZV, HSV ili HHV-6B [39,40].

Procjena stanične imunosti

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 posto), ali niske pozitivne prediktivne vrijednosti (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

Takvi CMI testovi za HSV, VZV i HHV-6 nisu klinički dostupni, ali mogu pomoći pružateljima usluga da razumiju rizik pojedinca za virusne infekcije i usmjere trajanje farmakološke profilakse HSV i VZV nakon transplantacije ili nakon imunizacije, osobito među primateljima HCT-a s dubokom disfunkcijom T-stanica. VZV-CMI korelirao je sa zaštitom od HZ-a u kliničkim ispitivanjima cjepiva, što sugerira da testovi VZV-CMI mogu predvidjeti siguran prekid VZV profilakse nakon HCT-a [24]. Potrebno je utvrditi specifične pragove povezane sa zaštitom prije nego što se CMI testovi za ne-CMV herpesviruse mogu integrirati u kliničku praksu.

Vraćanje humoralnog i staničnog imuniteta

Aktivna imunizacija (cijepljenje)

Cijepljenje za promicanje endogenog humoralnog i staničnog imuniteta jedan je od pristupa obnavljanju imunoloških odgovora specifičnih za virus. VZV je jedini virus herpesa za koji su trenutno dostupna licencirana cjepiva. Razvijena su cjepiva za prevenciju HSV i HHV-6 primarne infekcije, ali napori nisu usmjereni na imunokompromitirane populacije [16,38]. Osim živog atenuiranog cjepiva koje se daje djeci za prevenciju varičele, razvijena su dva cjepiva za prevenciju HZ-a u odraslih: živo atenuirano cjepivo (zoster vaccine live [ZVL], ZOSTAVAX, Merck) i rekombinantna podjedinica glikoproteina E s adjuvansom. cjepivo (rekombinantno cjepivo protiv zostera [RZV], SHINGRIX, GlaxoSmithKline). RZV ima veću učinkovitost cjepiva od ZVL u prevenciji HZ-a i jedino je cjepivo protiv zostera dostupno u Sjedinjenim Državama [45,46]. Za razliku od ZVL, RZV ne nosi rizik od diseminirane VZV infekcije i stoga je sigurniji u imunokompromitiranih populacija. Uprava Sjedinjenih Američkih Država za hranu i lijekove odobrila je RZV za imunokompromitirane odrasle osobe u dobi od 18 i više godina [47].

Primatelji SOT-a i autolognog HCT-a koji su primali RZV u kliničkim ispitivanjima pokazali su slične ili blago smanjene humoralne i stanične imunološke odgovore u usporedbi s imunokompetentnim odraslim osobama [20,45,48e52]. U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju RZV-a na autolognim primateljima HCT-a, učinkovitost cjepiva bila je ~70 posto, a RZV je izazvao humoralni i stanični odgovor u 67 posto, odnosno 93 posto cjepljenika [48]. RZV može biti manje imunogen i manje učinkovit kod alogenih HCT primatelja. U nizu promatranja alogenih HCT primatelja koji su primili RZV u prosjeku 7 mjeseci nakon transplantacije, humoralni odgovor dogodio se u samo 3 od 18 (18 posto) pacijenata [53]. U zasebnoj kohorti alogenih primatelja HCT-a koji su primili dvije doze RZV-a i nakon toga prekinuli antivirusnu profilaksu, troje (2 posto) razvilo je HZ unutar 6 mjeseci od druge doze [53]. Naime, podaci o sigurnosti, imunogenosti i učinkovitosti RZV-a u prvih 6-12 mjeseci nakon alogene HCT ili SOT su ograničeni, a RZV nije eliminirao potrebu za antivirusnom profilaksom u ranim posttransplantacijskim razdobljima. Strategije pasivne imunizacije mogu biti učinkovitije u ranim razdobljima nakon HCT i SOT dok se ne postigne odgovarajuća imunološka rekonstitucija i dokumentira testovima specifičnim za virus.

Imunoglobulini

Pasivna imunizacija skupnim intravenskim (ili supkutanim) imunoglobulinom obnavlja humoralni imunitet i koristi se za prevenciju bakterijskih i sinopulmonalnih infekcija kod pacijenata s različitim imunokompromitirajućim stanjima, ali nema glavnu ulogu u liječenju HSV-a, VZV-a ili HHV-a{{ 0}} [6,7,25,39]. Pripravci imunoglobulina koji sadrže visoke titre anti-VZV IgG preporučuju se za smanjenje stope napada i sprječavanje komplikacija varičele u VZV-seronegativnih imunokompromitiranih pacijenata nakon izlaganja VZV-u, ali se ne koriste rutinski za sprječavanje reaktivacije ili liječenje infekcija uzrokovanih HSV, VZV, ili HHV-6 u seropozitivnim imunokompromitiranim populacijama [6,7,25,54].

T stanice specifične za virus

Pojedinačne ili ponovljene infuzije T-stanica specifičnih za virus (VST) obećavajuća su strategija pasivne imunizacije za obnavljanje stanične imunosti kod imunokompromitiranih pacijenata. U primatelja HCT-a, infuzije donorskih limfocita ograničene su reakcijama presatka protiv domaćina zbog populacije donorskih T stanica koje prepoznaju antigene primatelja. Odabrana infuzija CD4 i CD8 VST-ova, ili drugi pristupi kao što su NK stanice specifične za virus ili T stanice s projektiranim receptorima, mogu pružiti CMI dok izbjegavaju aloreaktivnost T stanica izvan cilja [55,56]. VST proizvodi su prvo dizajnirani za ciljanje pojedinačnih virusa, uključujući CMV, EBV, BK virus i adenovirus [57]. U novije vrijeme, viševirusni VST proizvodi koji prepoznaju zbirku dvolančanih DNA virusa, uključujući HHV-6B, proučavaju se za profilaksu i liječenje virusnih infekcija kod visokorizičnih primatelja HCT-a i primjenjivani su za lijekove -refraktorni HHV-6B encefalitis u ograničenog broja bolesnika [56,58,59]. VST-ovi specifični za HSV1- stvoreni su in vitro, ali do danas nema izvješća o upotrebi T-stanica specifičnih za HSV ili VZV kod ljudi [56,60].

Nikakvi ozbiljni štetni događaji nisu uzročno povezani s infuzijom VST-a, iako su reakcija presatka protiv domaćina i sindrom otpuštanja citokina teoretski rizici [56]. Unatoč potencijalu VST-a da revolucionarizira liječenje virusnih infekcija kod imunokompromitiranih populacija, dokazi iz placebom kontroliranih ispitivanja još nisu dostupni, a postoji nekoliko izazova za implementaciju VST-a u kliničkoj praksi (Tablica 2).

Zaključci

HSV, VZV i HHV-6 i dalje uzrokuju ozbiljne bolesti kod pacijenata s oslabljenom staničnom imunošću. Iako je antivirusna profilaksa smanjila incidenciju VZV i HSV infekcija nakon HCT i SOT, postoji nekoliko ograničenja antivirusnih lijekova u smislu sigurnosti, učinkovitosti i primjene. Laboratorijske metode koje procjenjuju virusno specifičnu CMI imunost mogu usmjeravati trajanje profilakse VZV-a nakon HCT-a, ali prije rutinske uporabe potrebno je utvrditi kliničke korelate zaštite. Intervencije usmjerene na mjerenje i optimizaciju stanične imunosti pojedinca nude precizan medicinski pristup prevenciji i upravljanju infekcijama. Visoko imunogena cjepiva mogu biti vrijedna kod nekih imunokompromitiranih pacijenata, a potrebne su inicijative za razvoj cjepiva koja sprječavaju reaktivaciju HSV-a i HHV-6B. Međutim, u bolesnika s najdubljim nedostacima u CMI, aktivna imunizacija vjerojatno neće izazvati zaštitni imunitet. VST-ovi su obećavajući alat za smanjenje virusne reaktivacije i replikacije kod pacijenata s visokom imunokompromitacijom koji čekaju oporavak od CMI-ja. Prevladavanje utjecaja imunosupresiva na ekspanziju i funkciju VST-a trebalo bi biti u središtu budućih istraživanja.

Izjava o transparentnosti

MRH je dobio honorare za govor od Cigna LifeSourcea i Thermo Fisher Scientifica. JAH je primio naknade za savjetovanje od Gilead Sciences, Allovir i Takeda i istraživačku podršku od Takede, Allovira, Deverra Therapeuticsa i Gileada. KMA nema relevantnih interesa za otkriti.

Ovaj rad poduprli su Nacionalni institut za alergije i zarazne bolesti (T32AI118690 prema MRH) i Nacionalni institut za rak (U01CA247548 prema JAH) Nacionalnog instituta za zdravlje. Sadržaj je isključiva odgovornost autora i ne predstavlja nužno službena stajališta Nacionalnog instituta za zdravlje.

Autorski prilozi

MRH i JAH identificirali su relevantan sadržaj i dizajnirali rukopis. MRH i KMA napisali su početni rukopis. JAH je osigurao nadzor i pomoć pri uređivanju.

Reference

[1] Johnson DC, Hill AB. Izbjegavanje imunološkog sustava herpesvirusa. Curr Top Microbiol Immunol 1998;232:149e77.

[2] Sahoo F, Hill JA, Xie H, Leisenring W, Yi J, Goyal S, et al. Herpes zoster u primatelja transplantata autolognih hematopoetskih stanica u eri profilakse aciklovirom ili valaciklovirom i novim terapijama liječenja i održavanja. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:505e11.

[3] Hill JA, Zerr DM. Roseolovirusi u primatelja transplantata: kliničke posljedice i izgledi za ispitivanja liječenja i prevencije. Curr Opin Virol 2014; 9: 53e60.

[4] Xue E, Xie H, Leisenring WM, Kimball LE, Goyal S, Chung L, et al. Visoka učestalost herpes zostera nakon transplantacije hematopoetskih stanica krvi iz pupkovine unatoč dužem trajanju antivirusne profilakse. Clin Infect Dis 2021; 72: 1350e7.

[5] McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg EW, Paulose-Ram R. Prevalencija herpes simplex virusa tipa 1 i tipa 2 u osoba u dobi 14-49: Sjedinjene Države, 2015-2016. Podaci NCHS-a; 2018. str. 1e8.

[6] Lee DH, Zuckerman RA, Practice AIDCo. Herpes simplex virusne infekcije u transplantaciji čvrstih organa: smjernice Zajednice prakse Američkog društva za transplantacijske zarazne bolesti. Clin Transplant 2019;33:e13526.

[7] Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN, et al. Liječenje HSV, VZV i EBV infekcija u bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima i nakon SCT: smjernice Druge europske konferencije o infekcijama u leukemiji. Transplantacija koštane srži 2019; 43: 757e70.

[8] Corey L, Spear PG. Infekcije herpes simplex virusima (1). N Engl J Med 1986;314:686e91.

[9] Ouwendijk WJ, Laing KJ, Verjans GM, Koelle DM. T-stanična imunost na humane alfaherpesviruse. Curr Opin Virol 2013;3:452e60.

[10] Freeman ML, Sheridan BS, Bonneau RH, Hendricks RL. Psihološki stres ugrožava kontrolu CD8þ T stanica latentne infekcije virusom herpes simplex tipa 1. J Immunol 2007;179:322e8.

[11] Pass RF, Whitley RJ, Whelchel JD, Diethelm AG, Reynolds DW, Alford CA. Identifikacija bolesnika s povećanim rizikom od infekcije virusom herpes simplex nakon transplantacije bubrega. J Infect Dis 1979;140:487e92.

[12] Greenberg MS, Friedman H, Cohen SG, Oh SH, Laster L, Starr S. Komparativna studija herpes simpleks infekcija kod pacijenata s transplantiranim bubregom i leukemijom. J Infect Dis 1987;156:280e7.

[13] Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Aciklovir za profilaksu herpes-simplex-virusnih infekcija. N Engl J Med 1981;305:63e7.

[14] Chakrabarti S, Pillay D, Ratcliffe D, Cane PA, Collingham KE, Milligan DW. Otpornost na antivirusne lijekove kod infekcija virusom herpes simplex među primateljima alogene transplantacije matičnih stanica: čimbenici rizika i prognostički značaj. J Infect Dis 2000;181:2055e8.

[15] Langston AA, Redei I, Caliendo AM, Somani J, Hutcherson D, Lonial S, et al. Razvoj herpes simplex virusne infekcije otporne na lijekove nakon transplantacije haploidentičnih hematopoetskih progenitorskih stanica. Blood 2002; 99: 1085e8.

[16] Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT, et al. Rezultati učinkovitosti ispitivanja cjepiva protiv herpes simplexa. N Engl J Med 2012;366: 34e43.

[17] Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S, et al. Neonatalna herpes simplex virusna infekcija o asimptomatskoj infekciji majke u vrijeme poroda. N Engl J Med 1991;324:1247e52.

[18] Dropulić LK, Cohen JI. Teške virusne infekcije i primarne imunodeficijencije. Clin Infect Dis 2011;53:897e909.

[19] Shaw J, Gershon AA. Cijepljenje protiv virusa varičele u Sjedinjenim Državama. Viral Immunol 2018;31:96e103.

[20] Hirzel C, L'Huillier AG, Ferreira VH, Marinelli T, Ku T, Ierullo M, et al. Sigurnost i imunogenost cjepiva s rekombinantnom podjedinicom herpes zostera s adjuvansom u primatelja presađenih pluća. Am J Transplant 2021;21:2246e53.

[21] McKay SL, Guo A, Pergam SA, Dooling K. Herpes zoster rizik u imunokompromitiranih odraslih osoba u Sjedinjenim Državama: sustavni pregled. Clin Infect Dis 2020;71:e125e34.

[22] Forbes HJ, Thomas SL, Smeeth L, Clayton T, Farmer R, Bhaskaran K, et al. Sustavni pregled i meta-analiza čimbenika rizika za postherpetičku neuralgiju. Bol 2016;157:30e54.

[23] Ma CK, Blyth E, Clancy L, Simms R, Burgess J, Brown R, et al. Dodavanje T stanica specifičnih za virus varicella zoster citomegalovirusu, Epstein-Barr virusu i trospecifičnim T stanicama adenovirusa kao adaptivna imunoterapija u pacijenata koji su podvrgnuti alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica. Cytotherapy 2015;17:1406e20.

[24] Asada H. Stanično posredovana imunost specifična za VZV, ali ne i humoralna imunost, obrnuto je u korelaciji s incidencijom herpes zostera i ozbiljnošću kožnih simptoma i boli povezane s zosterom: studija SHEZ. Vaccine 2019;37: 6776e81.

[25] Ward KN, Hill JA, Hubacek P, de la Camara R, Crocchiolo R, Einsele H, et al. Smjernice s Europske konferencije o infekcijama u leukemiji iz 2017. za liječenje HHV-6 infekcije u bolesnika s hematološkim zloćudnim bolestima i nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Haematologica 2019; 104: 2155e63.

[26] Carmella C, Fabio G, Montorsi M, Sabbatini AM, Portolani M. Prevalencija antitijela na humane herpesviruse 6 i 7 u ranom djetinjstvu i dobi primarne infekcije. New Microbiol 1996;19:1e8.

[27] Fernandez-Ruiz M, Kumar D, Husain S, Lilly L, Renner E, Mazzulli T, et al. Korisnost strategije praćenja viremije humanih herpesvirusa 6 i 7 nakon transplantacije jetre: randomizirano kliničko ispitivanje. Transplantacija 2015;99: 106e13.

[28] Hanson DJ, Hill JA, Koelle DM. Napredak u karakterizaciji odgovora T-stanica na humani herpesvirus-6. Front Immunol 2018;9:1454.

[29] de Pagter PJ, Boelens JJ, Jacobi R, Schuurman R, Nanlohy NM, Sanders EA, et al. Povećani udio CD8þT-stanica koje eksprimiraju perforin ukazuje na kontrolu reaktivacije herpesvirusa u djece nakon transplantacije matičnih stanica. Clin Immunol 2013;148:92e8.

[30] Hanson DJ, Xie H, Zerr DM, Leisenring WM, Jerome KR, Huang ML, et al. CD4þ T stanice i ljudski herpesvirus 6B otkriveni nakon alogene transplantacije hematopoetskih stanica. J Infect Dis 2021;223:709e13.

[31] Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, Kuhr CS, Halldorson JB, Healey PJ, et al. Citomegalovirusna bolest s kasnim početkom u primatelja transplantirane jetre unatoč antivirusnoj profilaksi. Transplantation 2004;78:1390e6.

[32] Singh N, Winston DJ, Razonable RR, Lyon GM, Silveira FP, Wagener MM, et al. Učinak preventivne terapije u odnosu na antivirusnu profilaksu na citomegalovirusnu bolest u seronegativnih primatelja presađene jetre sa seropozitivnim davateljima: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2020;323:1378e87.

[33] Hill JA, Zamora D, Xie H, Thur LA, Delaney C, Dahlberg A, et al. Infekcija citomegalovirusom s odgođenim početkom je česta nakon prekida uzimanja letermovira u primatelja transplantirane krvi iz pupkovine. Oglas za krv 2021; 5:3113e9.

[34] Zamora D, Duke ER, Xie H, Edmison BC, Akoto B, Kiener R, et al. Rekonstitucija T-stanica specifična za citomegalovirus nakon profilakse letermovirom nakon transplantacije hematopoetskih stanica. Krv 2021;138:34e43.

[35] Boeckh M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bowden RA. Dugoročna aciklovir za prevenciju bolesti izazvane virusom varicella zoster nakon alogene transplantacije hematopoetskih stanica randomizirana dvostruko slijepa placebom kontrolirana studija. Blood 2006;107:1800e5.

[36] Ljungman P, Wilczek H, Gahrton G, Gustavsson A, Lundgren G, Lonnqvist B, € et al. Dugotrajna profilaksa aciklovirom u primatelja transplantata koštane srži i odgovori proliferacije limfocita na antigene virusa herpesa in vitro. Transplantacija koštane srži 1986;1:185e92.

[37] Haumont M, Jurdan M, Kangro H, Jacquet A, Massaer M, Deleersnyder V, et al. Odgovori neutralizirajućih protutijela izazvani gE i gB glikoproteinima virusa varicella-zoster nakon infekcije, reaktivacije ili imunizacije. J Med Virol 1997;53:63e8.

[38] Wang B, Hara K, Kawabata A, Nishimura M, Wakata A, Tjan LH, et al. Tetramerni glikoproteinski kompleks gH/gL/gQ1/gQ2 obećavajući je kandidat za cjepivo protiv humanog herpesvirusa 6B. PLoS Pathog 2020;16:e1008609.

[39] Hill JA, Giralt S, Torgerson TR, Lazarus HM. CAR-Tand dodatna narudžba IgG, ići? nadoknada imunoglobulina u bolesnika koji primaju terapiju CAR-T stanicama. Blood Rev 2019;38:100596.

[40] Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Imunoglobulinska terapija u hematološkim neoplazmama i nakon transplantacije hematopoetskih stanica. Blood Rev 2018;32:106e15. [41] Thomson KJ, Hart DP, Banerjee L, Ward KN, Peggs KS, Mackinnon S. Učinak niske doze aciklovira na reaktivaciju virusa varicella-zoster nakon alogene transplantacije hemopoetskih matičnih stanica. Transplantacija koštane srži 2005;35: 1065e9.

[42] Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, et al. Treće međunarodne konsenzusne smjernice o liječenju citomegalovirusa u transplantaciji čvrstih organa. Transplantacija 2018;102: 900e31.

[43] Chemaly RF, El Haddad L, Winston DJ, Rowley SD, Mulane KM, Chandrasekar P, et al. Imunitet posredovan citomegalovirusom (CMV) i CMV infekcija nakon alogene transplantacije hematopoetskih stanica: studija REACT. Clin Infect Dis 2020;71:2365e74.

[44] Kumar D, Chin-Hong P, Kayler L, Wojciechowski D, Limaye AP, Osama Gaber A, et al. Prospektivna multicentrična promatračka studija stanično posredovanog imuniteta kao prediktora za infekciju citomegalovirusom kod primatelja presađenog bubrega. Am J Transplant 2019;19:2505e16.

[45] Cunningham AL, Lal H, Kovac M, Chlibek R, Hwang SJ, Díez-Domingo J, et al. Učinkovitost podjediničnog cjepiva protiv herpes zostera u odraslih u dobi od 70 godina ili starijih. N Engl J Med 2016;375:1019e32.

[46] Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, et al. Cjepivo za prevenciju herpes zostera i postherpetičke neuralgije u starijih osoba. N Engl J Med 2005;352:2271e84.

[47] SHINGRIX. administracija. UFaD. 2021. Objavljeno na internetu 2. kolovoza, https:// www.fda.gov/vaccines-blood-biologis/vaccines/shingrix. [Pristupljeno 21. rujna 2021.]. [48] ​​Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, Lopez-Jim enez J, et al. Učinak rekombinantnog cjepiva protiv zostera na incidenciju herpes zostera nakon autologne transplantacije matičnih stanica: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2019;322:123e33.

[49] Vink P, Ramon Torrell JM, Sanchez Fructuoso A, Kim SJ, Kim SI, Zaltzman J, et al. Imunogenost i sigurnost rekombinantnog cjepiva protiv zostera s adjuvansom u odraslih s kroničnom imunosupresijom nakon transplantacije bubrega: faza 3, randomizirano kliničko ispitivanje. Clin Infect Dis 2020;70:181e90.

[50] Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S, et al. Imunogenost i sigurnost rekombinantnog cjepiva protiv zostera s adjuvansom u odraslih s hematološkim zloćudnim bolestima: faza 3, randomizirano kliničko ispitivanje i post hoc analiza učinkovitosti. Lancet Infect Dis 2019;19:988e1000.

[51] Cunningham AL, Heineman TC, Lal H, Godeaux O, Chlibek R, Hwang SJ, et al. Imunološki odgovori na rekombinantno glikoprotein E cjepivo protiv herpes zostera u odraslih osoba u dobi od 50 godina ili starijih. J Infect Dis 2018;217:1750e60.

[52] Boeckh MJ, Arvin AM, Mullane KM, Camacho LH, Winston DJ, Morrison VA, et al. Imunogenost inaktiviranog cjepiva protiv varicella zoster u primatelja transplantata autolognih hematopoetskih matičnih stanica i pacijenata sa solidnim ili hematološkim rakom. Otvorite forum Infect Dis 2020;7:ofaa172.

[53] Camargo JF, Lin RY, Natori Y, Anderson AD, Alencar MC, Wang TP, et al. Smanjena imunogenost rekombinantnog cjepiva protiv zostera s adjuvansom nakon transplantacije hematopoetskih stanica: pilot studija. Blood Adv 2020;4:4618e22.

[54] Zaia JA, Levin MJ, Preblud SR, Leszczynski J, Wright GG, Ellis RJ, et al. Evaluacija imunoglobulina varicella-zoster: zaštita imunosuprimirane djece nakon izlaganja kućanstva varicella. J Infect Dis 1983;147:737e43.

[55] Gottlieb DJ, Clancy LE, Withers B, McGuire HM, Luciani F, Singh M, et al. Profilaktičke antigen-specifične T-stanice usmjerene na sedam virusnih i gljivičnih patogena nakon alogene transplantacije hemopoetskih matičnih stanica. Clin Transl Immunol 2021;10:e1249.

[56] Tzannou I, Papadopoulou A, Naik S, Leung K, Martinez CA, Ramos CA, et al. Gotove T stanice specifične za virus za liječenje BK virusa, humanog herpesvirusa 6, citomegalovirusa, Epstein-Barr virusa i adenovirusnih infekcija nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. J Clin Oncol 2017;35:3547e57.

[57] Houghton A, Bollard CM. T stanice specifične za virus za imunokompromitirane pacijente. Front Immunol 2017;8:1272.

[58] Papadopoulou A, Koukoulias K, Alvanou M, Papadopoulos VK, Bousiou Z, Kalaitzidou V, et al. Stratifikacija rizika pacijenata i prilagođeno kliničko liječenje infekcija CMV-om, EBV-om i BKV-om nakon transplantacije praćenjem T-staničnog imuniteta specifičnog za virus. eJHaem 2021;2:428e39.

[59] Multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija faze 2 za procjenu sigurnosti i učinkovitosti Viralym-M u usporedbi s placebom za prevenciju AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 i JCV infekcija i/ili bolest. U: visokorizičnih bolesnika nakon alogene transplantacije hematopoetskih stanica; 2021.

[60] Ma CK, Clancy L, Deo S, Blyth E, Micklethwaite KP, Gottlieb DJ. Herpes simplex virus tipa 1 (HSV-1) specifična generacija T-stanica iz HLA-A1- i HLA-A2- pozitivnih donora za adaptivnu imunoterapiju. Citoterapija 2017;19:107e18.

For more information:1950477648nn@gamil.com