Odgovarajuća razina tjelovježbe smanjuje disbiozu crijeva i povećanje valerinske kiseline kako bi se poboljšala neuroplastičnost i kognitivna funkcija nakon operacije kod miševa 1. dio

Postoperativna kognitivna disfunkcija (POCD) utječe na ishod milijuna pacijenata svake godine. Starenje je čimbenik rizika za POCD. Ovdje smo pokazali da učenje i pamćenje uzrokovano operacijom funkcioniraju kod odraslih miševa.

U suvremenoj medicini operacija je vrlo česta metoda liječenja i neophodna je za mnoge bolesti. Međutim, neki će pacijenti doživjeti postoperativnu kognitivnu disfunkciju nakon operacije, što je problematičan problem za neke pacijente.

Postoperativna kognitivna disfunkcija odnosi se na poremećaje pamćenja, pažnje i sposobnosti razmišljanja koji se javljaju nakon operacije. Ovo stanje je rijetko kod mlađih ljudi, ali češće kod starijih ljudi. Postoperativna kognitivna disfunkcija uzrokuje neke neugodnosti u životu, ali to ne znači da se pacijenti trebaju osjećati frustriranima ili razočaranima.

Iako će postoperativna kognitivna disfunkcija u određenoj mjeri utjecati na pacijentovo pamćenje, postoji mnogo načina da se pacijentima pomogne ublažiti ovo stanje. Prvo, pacijenti mogu postići bolje rezultate u komunikaciji sa svojim liječnicima i slijedeći njihove preporuke za liječenje. Drugo, pacijenti mogu poboljšati svoje kognitivne sposobnosti odgovarajućom tjelovježbom, poput čitanja, pisanja, slušanja glazbe itd. Osim toga, normalne navike spavanja i prehrane također mogu uvelike pomoći u vraćanju pamćenja.

Konačno, pacijenti trebaju zadržati pozitivan i optimističan stav. Postoperativna kognitivna disfunkcija nije krajnja točka. Sve dok pacijent ustraje u liječenju i vježbama, pamćenje će se postupno oporavljati. Stoga se ne trebamo previše brinuti niti žaliti, već trebamo ojačati svoje samopouzdanje i vjerovati da možemo prevladati poteškoće i s povjerenjem se suočiti s budućnošću. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski ljekoviti materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, a jedno od njih je i poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola proizlazi iz brojnih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na različite načine.

Kliknite znati poboljšajte kratkoročno pamćenje

Transplantacija izmeta kirurških miševa, ali ne i kontrolnih miševa, dovela je do poremećaja učenja i pamćenja kod nekirurških miševa. Vježbe niskog intenziteta poboljšale su učenje i pamćenje kod kirurških miševa. Tjelovježba je oslabila neuroupalu izazvanu kirurškim zahvatom i smanjila raznolikost crijevne mikrobiote. Ovi učinci tjelovježbe bili su prisutni kod miševa koji nisu vježbali i primali su izmet miševa koji su vježbali.

Tjelovježba smanjuje valerijansku kiselinu, produkt crijevne mikrobiote, u krvi. Valerijanska kiselina je pogoršala neuroinflamaciju, učenje i pamćenje kod miševa koji su vježbali s operacijom. Nizvodni učinci vježbanja uključivali su smanjenje faktora rasta, održavanje astrocita u fenotipskom obliku A2, vjerojatno putem smanjenja C3 signalizacije, i poboljšanje neuroplastičnosti.

Slično ovim rezultatima kod odraslih miševa, vježbanje je oslabilo učenje i oštećenje pamćenja kod starih miševa nakon operacije. Stari miševi koji su primali izmet starih miševa koji su vježbali imali su bolje učenje i pamćenje od onih koji su primali izmet kontrolnog miša. Operacija je povećala valerijansku kiselinu u krvi. Učinci vježbi blokiranih valerijskom kiselinom na učenje i pamćenje kod starih kirurških miševa.

Vježbanje je stabiliziralo crijevnu mikrobiotu, smanjilo neuroupalu, oslabilo smanjenje faktora rasta i sačuvalo neuroplastičnost u starih miševa uz operaciju. Ovi rezultati daju izravne dokaze da promjena crijevne mikrobiote doprinosi razvoju POCD-a. Valerinska kiselina je posrednik za ovaj učinak i potencijalna meta za zdravlje mozga. Vježbanje niskog intenziteta stabilizira crijevnu mikrobiotu u slučaju ozljede, poput operacije.

NAGLASCI

Vježbanje smanjuje neuroupalu nakon operacije i oštećenje kognicije i neuroplastičnosti.

Tjelovježba smanjuje promjene crijevne mikrobiote, a valerinska kiselina se povećava nakon operacije.

Učinci vježbanja na promjene izazvane operacijom mogu se prenijeti fekalnom transplantacijom.

Valerinska kiselina blokira korisne učinke vježbanja.

UVOD

Postoperativna kognitivna disfunkcija (POCD) pogađa milijune pacijenata svake godine u SAD-u i povezana je s povećanom smrtnošću i troškovima hospitalizacije [1-4]. Starija dob nezavisan je faktor rizika za POCD [1, 2, 5]. Trenutačno, mehanizmi za POCD nisu u potpunosti shvaćeni i učinkovite intervencije za smanjenje POCD-a nisu identificirane. Neuroupala je implicirana u razvoju POCD-a [6, 7].

Kirurški zahvati na perifernim tkivima ili organima mogu izazvati sustavnu upalu, koja se zatim prenosi u mozak da izazove neuroupalu i inducira POCD [8, 9]. Probavna mikrobiota uključena je u regulaciju upale [10]. Zanimljivo je da se mijenja raznolikost crijevne mikrobiote i područja disbioze povezana s disfunkcijom učenja i pamćenja nakon operacije kod životinja [11, 12].

Prethodno tretirane životinje probioticima poboljšale su svoje kognitivne funkcije [13]. Međutim, izravni dokazi koji upućuju na uključenost crijevne mikrobiote u POCD nisu prijavljeni. Mi i drugi smo pokazali da obogaćivanje okoliša smanjuje oštećenje učenja i pamćenja nakon operacije [14, 15]. Obogaćivanje okoliša može poboljšati fizičku aktivnost životinja. Nedavna studija pokazala je da je crijevna mikrobiota važna u određivanju reagiraju li ljudi na tjelovježbu za poboljšanje homeostaze glukoze i osjetljivosti na inzulin [16].

Pokazalo se da tjelovježba poboljšava dugoročno pamćenje ljudi [17]. Bolja sposobnost vježbanja prije operacije povezana je s manjim smanjenjem rezultata Mini-Mental State Examination nakon operacije srca kod ljudi [18]. Studija na životinjama pokazala je da je tjelovježba ublažila pojačanu neuroupalu i oštećenje učenja i pamćenja nakon operacije kod štakora trkača niske sposobnosti. Vježbanje je također poboljšalo raznolikost crijevne mikrobiote ovih štakora.

Iako se čini da tjelovježba smanjuje proizvodnju proupalnih citokina u mozgu štakora velikog kapaciteta, ona ne ublažava kirurškim zahvatom inducirano učenje i oštećenje pamćenja kod ovih štakora [19]. Ovi rezultati sugeriraju da je tjelovježba ili sposobnost vježbanja povezana s boljim učenjem i pamćenjem. Međutim, nije jasno smanjuje li tjelovježba POCD, osobito kod starih životinja, i igra li crijevna mikrobiota ulogu u učincima tjelovježbe na POCD.

Na temelju gore navedenih informacija, pretpostavljamo da odgovarajuća razina tjelovježbe smanjuje neuroinflamaciju i oštećenje učenja i pamćenja nakon operacije te da su ti učinci posredovani promjenama crijevne mikrobiote. Kako bismo testirali ove hipoteze, podvrgnuli smo odrasle i stare miševe različitim razinama vježbanja. Fekalna transplantacija je provedena kako bi se odredila uloga crijevne mikrobiote u učincima vježbanja na razvoj POCD-a.

Ekspozicija lijeve karotidne arterije odabrana je kao kirurški zahvat jer je ovaj zahvat sastavni dio karotidne endarterektomije koja se obično izvodi kod starijih pacijenata.

Osim toga, ovaj postupak ne smije utjecati na funkcije udova, koje su potrebne za učenje i testove pamćenja, te na funkcije organa za opće zdravlje. Naši rezultati pružaju izravan dokaz o uključenosti crijevne mikrobiote u POCD. Valerinska kiselina, proizvod crijevne mikrobiote, igra ključnu ulogu u posredovanju učinaka crijevne mikrobiote na oštećenje učenja i pamćenja nakon operacije.

REZULTATI

Vježbanje niskog intenziteta spriječilo je kirurškim zahvatom izazvanu kognitivnu disfunkciju, neuroupalu i oštećenje stvaranja moždanih stanica i dendritične arborizacije, vjerojatno putem stabilizacije crijevne mikrobiote kod odraslih miševa
Kako bi se odredio učinak tjelesne aktivnosti na funkciju i strukturu mozga, miševi stari 9-tjedan dana podvrgnuti su prisilnom trčanju na traci s mišem na 35–40% (niskog intenziteta), 55–60% (srednjeg intenziteta) ili 75–80% (visoki intenzitet) njihovog maksimalnog kapaciteta vježbanja, odnosno, 5 dana u tjednu tijekom 4 tjedna prije nego što su bili izloženi lijevoj karotidnoj arteriji tijekom 15 minuta pod anestezijom izofluranom (kirurgija i anestezija).

Miševi su procijenjeni pomoću prepoznavanja novih objekata i testova Barnesovog labirinta tjedan dana nakon operacije. Miševima u svim skupinama trebalo je manje vremena da pronađu ciljnu kutiju s više treninga u Barnesovom testu labirinta (Slika 1A). Kirurgija je bila značajan čimbenik koji je utjecao na životinje da pronađu ciljnu kutiju [F(1, 113)=7.360, P=0.008], a vježbe niskog intenziteta poništile su ovaj učinak operacije u treninzima test Barnesovog labirinta [F(1, 76)=5.278, P=0.024].

Miševima s operacijom trebalo je dulje nego kontrolnim miševima da pronađu ciljnu kutiju jedan ili osam dana nakon treninga. Ovaj kirurški učinak bio je oslabljen vježbom niskog intenziteta, ali ne i vježbom srednjeg ili visokog intenziteta (slika 1B). Miševi s kirurškim zahvatom proveli su manje vremena s novim objektima od kontrolnih miševa u novom testu prepoznavanja predmeta i ovo smanjeno vrijeme poništeno je vježbom niskog intenziteta, ali ne i vježbom srednjeg ili visokog intenziteta, bez obzira kada je test izveden 30 s ili 24 h nakon početno istraživanje s dva objekta (faza upoznavanja) (Sl. 1C).

Prethodno su korištene različite duljine odgode između faze upoznavanja i faze testiranja (od 10 s do 24 h). Pamćenje nakon kratkih i dugih odgoda može uključivati ​​peririnalni korteks, odnosno hipokampus [20]. Naši rezultati sugeriraju da kirurški zahvat izaziva disfunkciju učenja i pamćenja te da tjelovježba niskog intenziteta, ali ne tjelovježba srednjeg i visokog intenziteta, sprječava te učinke kirurškog zahvata.

Kao početni korak da se utvrdi igra li crijevna mikrobiota ulogu u učincima tjelovježbe na učenje i pamćenje, miševi kojima je presađen izmet kontrolnih miševa ili miševa koji su vježbali niskog intenziteta podvrgnuti su operaciji. Transplantacija fecesa miševa koji vježbaju smanjila je količinu vremena za identifikaciju ciljne kutije u treninzima [F(1, 26)=13.071, P =0.001] i jedan ili osam dana nakon treninga (Slika 1D, E). Miševi kojima je presađen izmet miševa koji su vježbali proveli su više vremena s novim predmetima od miševa kojima je presađen izmet kontrolnih miševa (Slika 1F).

These results suggest that gut microbiota mediates the beneficial effects of low-intensity exercise. This level of exercise was used for mice receiving exercise conditioning in the following experiments and was referred to as exercise for simplicity. Exercise modified the diversity of gut microbiota within one sample (α diversity) and the difference in diversity among samples (β diversity) (Fig. 2A, B, and Supplementary Fig. 1a–c). Exercise increased the abundance of some bacteria, such as Bacteroidales and Alistipes. Control mice had abundant lactobacilliaceae and lactobacillus because the linear discriminant analysis (LDA) scores for the comparisons of these bacteria between control and exercise mice were all >3.5 (smjer može biti negativan ili pozitivan) (dodatna slika S1d), prag koji pokazuje razliku u obilju bakterija u uzorcima iz različitih eksperimentalnih uvjeta [21].

LDA je provedena nakon što je utvrđeno da je razlika između uzoraka iz različitih eksperimentalnih uvjeta značajna Kruskal-Wallisovim testom prema rangu po protokolu analize veličine učinka LDA. Miševi su imali smanjenu raznolikost crijevne mikrobiote i razliku u raznolikosti među uzorcima 7 dana nakon operacije. Ovo smanjenje je oslabljeno kod miševa koji su vježbali (Slika 2C–F i Dodatna slika S2). Miševi kojima je fekalna transplantacija bili tretirani mješavinom antibiotika kako bi se eliminirala njihova izvorna crijevna mikrobiota prije transplantacije. Ovaj tretman je gotovo ukinuo crijevnu mikrobiotu kod ovih miševa jer se bakterijska DNA u izmetu jedva mogla detektirati (Dodatna slika S3). Miševi kojima je transplantiran izmet miševa koji su vježbali također su imali smanjenu razliku u raznolikosti među uzorcima (Slika 2G, H i Dopunska slika 3). S4a–c). Probavna mikrobiota miševa kojima je transplantiran izmet iz miševa koji su vježbali sadržavala je veliku količinu Alistipesa. Miševi kojima je transplantiran izmet kontrolnih miševa sadržavali su veliku količinu lactobacilliaceae i lactobacillus (dopunska slika S4d).

Ovi rezultati upućuju na to da je tjelovježba promijenila crijevnu mikrobiotu s povećanjem količine u vrsti Bacteroidetes, kao što su Bacteroidales i Alistipes, i smanjenom brojnošću u vrsti Firmicutes, kao što su lactobacilliaceae i lactobacillus. Vježba također stabilizira crijevnu mikrobiotu nakon operacije. Sukladno uzorku mikrobiote kod miševa nakon operacije miševi kojima je presađen izmet kirurških miševa imali su smanjenu raznolikost crijevne mikrobiote u usporedbi s miševima kojima je presađen izmet kontrolnih miševa. Miševi koji su primili mišji izmet na kirurškom zahvatu imali su smanjenu količinu Bacteroidales i Alistipes u usporedbi s mišjim izmetom miševa koji su primili kontrolni miš (dodatna slika S5). Ovi rezultati sugeriraju da se izmijenjena mikrobiota kod kirurških miševa uspješno prenosi na nekirurške miševe. Miševima koji su primali izmet kirurškog miša trebalo je više vremena nego miševima koji su primali izmet kontrolnog miša da identificiraju ciljnu kutiju u Barnesovom labirintu jedan dan nakon treninga. Miševi koji su primili kirurški mišji izmet također su proveli manje vremena s novim objektima nego miševi koji su primili kontrolni mišji izmet u testu prepoznavanja novih objekata. Međutim, nije bilo razlike među kontrolnim miševima (naivni miševi), miševima koji su primali antibiotike i miševima koji su primali izmet kontrolnog miša u izvođenju testova Barnesmaze i novih testova prepoznavanja objekata (dodatna slika S6). Ovi rezultati ukazuju na ulogu promjene mikrobiote u učenju i pamćenju disfunkcija nakon operacije.

Kao početni korak u identificiranju mogućih molekula nizvodno od vježbanja niskog intenziteta i crijevne mikrobiote za regulaciju učenja i pamćenja, proveli smo RNA-seq analizu. Kirurgija i tjelovježba promijenili su profile ekspresije mRNA u hipokampusu (Sl. 3A, B), regiji mozga koja je uključena u učenje i pamćenje [6, 22]. Geni s najviše promjena kirurškim zahvatom i vježbanjem prikazani su na slici 3C. Među njima, mRNA receptora 1 komplementa 3a (C3ar1) povećana je kirurškim zahvatom, a to je povećanje oslabljeno tjelovježbom na temelju dvosmjerne analize varijance s kirurškim zahvatom i tjelovježbom kao dva neovisna čimbenika (Slika 3C, D). Ekspresija mRNA C3ar1 nakon operacije smanjena je u miševa kojima je presađen izmet miševa koji su vježbali (Slika 3E).

U skladu s ovim rezultatom mRNA, operacija je povećala C3arprotein (Slika 4A, B). C3, ligand za C3ar [23], također je povećan kirurškim zahvatom, a taj je porast smanjen tjelovježbom (Slika 4C, D). U skladu s idejama da je C3 signalizacija važna imunomodulacija [24] i da kirurški zahvat može izazvati neuroupalu [ 8], operacija je povećala ekspresiju ionizirane molekule adaptora 1 koja veže kalcij (Iba-1) i interleukina (IL)-6 u hipokampusu, a vježbanje je ublažilo to povećanje (Sl. 4A, B, F). Međutim, operacija i vježbanje nisu značajno promijenili ekspresiju IL-1 (slika 4E). Ovi rezultati upućuju na to da kirurški zahvati izazivaju imunološke i upalne reakcije te da vježbanje blokira te odgovore. Učenje i pamćenje često zahtijevaju modifikaciju strukture mozga, kao što je nastanak moždanih stanica i dendritička arborizacija [14, 22]. Kirurški zahvat smanjuje nastanak moždanih stanica procijenjen 5'-bromo{ Ugradnja {20}}′-deoksiuridina (BrdU).

Smanjene novostvorene stanice uključivale su stanice pozitivne na glijalni fibrilarni kiseli protein (GFAP). Vježbanje je ublažilo ovaj kirurški učinak (sl. 5A, B). Kirurgija je također smanjila križanja između dendritičnih grana i gustoće kralježnice. Ti su kirurški učinci oslabljeni vježbanjem (Slika 5C, D). Ovi rezultati sugeriraju da kirurški zahvati oštećuju karborizaciju dendritika i da tjelovježba blokira to oštećenje.

For more information:1950477648nn@gmail.com