Pristup i liječenje hipertenzije nakon transplantacije bubrega

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Mikloš Z. Molnar ^4,5,6, Bing T. Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2et al

Hipertenzijajedan je od najčešćih kardiovaskularnih popratnih bolesti nakon uspješnogbubregtransplantacija. Obično se javlja u bolesnika s drugim metaboličkim bolestima, kao što su dijabetes melitus, hiperlipidemija i pretilost. Patogeneza posttransplantacijske hipertenzije je složena i rezultat je međudjelovanja imunoloških i neimunoloških čimbenika. Hipertenzija nakon transplantacije može se podijeliti na neposredna, rana i kasna razdoblja nakon transplantacije. Ova klasifikacija može pomoći kliničarima da odrede etiologiju i osiguraju odgovarajuće liječenje za ove složene pacijente. Preopterećenje volumenom zbog intravenske primjene uida uobičajeno je tijekom razdoblja neposredno nakon transplantacije i obično pridonosi hipertenziji koja se vidi rano nakon transplantacije. Imunosupresivni lijekovi i bubrezi donora povezani su s posttransplantacijomhipertenzijajavljaju u bilo kojem trenutku nakon transplantacije. Transplantirana stenoza bubrežne arterije (TRAS) i opstruktivna apneja u snu (OSA) poznati su, ali česti i izlječivi uzroci rezistentne hipertenzije nakon transplantacije. Tijekom kasnog razdoblja nakon transplantacije, kroničnabubrežnidisfunkcija alografta postaje dodatni uzrok hipertenzije. Kako se ti pacijenti sve više razvijajukroničnibubregbolestutječući na njihove alografte, faktor rasta fibroblasta 23 (FGF23) se povećava i povezuje se s povećanom kardiovaskularnom smrtnošću i smrtnošću od svih uzroka kod primatelja presađenog bubrega. Točan odnos između povećanog FGF23 i hipertenzije nakon transplantacije i dalje je slabo shvaćen. Ciljani krvni tlak (BP) i upravljanje uključuju i nefarmakološko i farmakološko liječenje i trebaju biti individualizirani. Sve do jakih dokaza ububregpresaditipostoji stanovništvo, BP od<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Ključne riječi:antihipertenzivi, bilateralna nativna nefrektomija, ciljni krvni tlak, kardiovaskularne bolesti,bubregtransplantacija, objaviti-bubregpresaditihipertenzija, nativna renalna simpatička denervacija, 24-h praćenje krvnog tlaka

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa sprječava bolesti bubrega, kliknite ovdje za uzorak

UVOD

Osim kontraindikacija,bubregtransplantacijaje tretman izbora za uznapredovalekroničnibubregbolest(CKD) i terminalni stadij bubrežne bolesti (ESRD) (1). Prednosti preživljavanja i kvaliteta života značajno su poboljšani nakon uspješne transplantacije bubrega s funkcijom bubrežnog alografta. Od uvođenja inhibitora kalcineurina (CNI) 1980-ih, kratkoročno preživljenje bubrežnog alografta znatno se poboljšalo, ali nije bilo značajnog učinka na dugoročno preživljenje bubrežnog alografta (2, 3). Nekoliko imunoloških i neimunoloških uzroka pridonosi dugoročnom ishodu preživljenja bubrega i bolesnika. Slično kao i kod bolesnika bez transplantacije, kardiovaskularne bolesti (KVB) ostaju vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta u primatelja transplantiranog bubrega (4). Hipertenzija (HTN) je čest nalaz u ovoj populaciji i jedan od najčešćih čimbenika rizika za KVB (5). U ovom će članku biti prikazana patogeneza HTN-a nakon transplantacije, uključujući transplantiranu stenozu bubrežne arterije (TRAS) i različite mogućnosti liječenja temeljene na etiologiji hipertenzije u različitim kliničkim scenarijima primatelja transplantata. Također će se raspravljati o određivanju kada su prikladne nefarmakološke intervencije, uključujući transplantaciju angioplastike bubrežne arterije i/ili postavljanje stenta, bilateralnu nativnu nefrektomiju i nativnu denervaciju bubrega (RDN).

EPIDEMIOLOGIJA POSTTRANSPLANTACIJE HIPERTENZIJE

Ovisno o definiciji i korištenim metodama mjerenja krvnog tlaka (BP), prevalencija HTN-a nakon transplantacije naširoko je prijavljena i općenito je porasla tijekom vremena. Ova veća incidencija posttransplantacijske hipertenzije može biti povezana s uvođenjem ciklosporina (CsA) (6-8). Studija u Španjolskoj promatrala je pacijente transplantirane u tri različite godine (1990. nasuprot 1994. nasuprot 1998.) i primijetila je progresivno povećanje incidencije HTN-a nakon transplantacije sa sljedećim godinama za sva ta tri razdoblja. Broj antihipertenzivnih lijekova potrebnih kod novijih transplantacija također se povećao u usporedbi s pacijentima koji su transplantirani ranije (9). Ukupna prevalencija HTN-a nakon transplantacije kretala se od 24 do 90 posto (5, 8-19).

DEFINICIJA POSTTRANSPLANTACIJE HIPERTENZIJE

HTN nakon transplantacije bubrega može se definirati kao trajno povišen krvni tlak ili normotenzija uz primjenu antihipertenzivnih lijekova nakon uspješne transplantacije bubrega. Međutim, glavno pitanje koje ostaje je koja je normalna razina krvnog tlaka? Različite studije definirale su HTN nakon transplantacije s različitim graničnim razinama za sistolički i dijastolički krvni tlak (SBP i DBP) i različitim zahtjevima za upotrebu antihipertenzivnih lijekova. Tablica 1 sažima detalje ovih studija (8, 9, 16-18).

Uz definiranje normalnih razina krvnog tlaka, prisutnost ili odsutnost HTN-a tijekom razdoblja prije transplantacije bubrega može dalje kategorizirati primatelje presađenog bubrega u četiri skupine: perzistentna HTN, oporavljena HTN, perzistentna normotenzija i HTN nakon transplantacije. Perzistentna HTN pojavljuje se u bolesnika s HTN-om iu razdoblju prije i nakon transplantacije, dok bolesnici s oporavljenom HTN-om imaju HTN samo tijekom razdoblja prije, ali ne i nakon razdoblja transplantacije. Perzistentni normotenzivni pacijenti nemaju povijest HTN-a prije transplantacije i ostaju normotenzivni nakon transplantacije. Posttransplantacijski HTN zahtijeva razvoj de novo HTN-a nakon transplantacije bubrega (Slika 1). Malek-Hosseini i sur. (17) izvijestili su o učestalosti perzistentne HTN, oporavljene HTN, perzistentne normotenzije i posttransplantacijske HTN od 40, 28, 13 odnosno 19 posto. U ovom pregledu, HTN nakon transplantacije bubrega odnosi se na perzistentnu HTN i HTN nakon transplantacije (de novo), osim ako nije drugačije navedeno.

Izolirani oblici HTN-a, sistolički i dijastolički, još uvijek se pojavljuju nakon transplantacije bubrega. Smjernice Europskog društva za hipertenziju i Europskog kardiološkog društva definirale su izoliranu sistoličku HTN u općoj populaciji kao SBP veći ili jednak 140 i DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Alternativno, dijastolički HTN se definira kao DBP veći od ili jednak 90 mmHg, sa SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Iako je došlo do promjene u definiciji HTN-a u populaciji bez transplantacije, definicija HTN-a u primatelja presađenog bubrega ostaje kontroverzna, a teški ishodi povezani s razinama krvnog tlaka još uvijek su ograničeni. Nedavne smjernice Američkog kardiološkog koledža/Američkog udruženja za srce (ACC/AHA) iz 2017. preporučuju ciljni krvni tlak od<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

PATOGENEZA POSTTRANSPLANTACIJEHIPERTENZIJA

Promjena u prevalenciji HTN-a nakon transplantacije kroz različita razdoblja nakon transplantacije može odražavati razlike u patogenezi HTN-a nakon transplantacije tijekom vremena (Slika 2). Prepoznavanje kada se HTN nakon transplantacije prvi put pojavio može suziti diferencijalnu dijagnozu za etiologiju posttransplantacijske HTN i dovesti do prilagođene terapije.

Razdoblje neposredno nakon transplantacije

Tijekom tog vremena, HTN nakon transplantacije općenito je rezultat vanjskih čimbenika kao što su transplantacijski zahvati, IV uids i visoke doze steroida.

Peri-transplantacijska hipervolemija IV pomoć koja se daje tijekom operacije iu neposrednom postoperativnom razdoblju može dovesti do hipervolemije, osobito u bolesnika s odgođenom funkcijom presatka (DGF). Studija presjeka s jednim središtem pokazala je da je prevalencija hipervolemije mjerena multifrekventnom analizom bioimpedancije za izvanstaničnu mokraću u stabilnih primatelja transplantiranog bubrega bila 30 posto, a do 5 posto imalo je tešku hipervolemiju. Ova je studija pokazala da je hipervolemija bila značajno povezana s povišenim sistoličkim, dijastoličkim i srednjim arterijskim tlakom (28). Iako je ova studija obuhvatila 123 primatelja transplantacije bubrega s medijanom trajanja upisa 5 godina nakon transplantacije, hipervolemija se najčešće javljala tijekom razdoblja neposredno nakon transplantacije, a povećanje tjelesne težine iznad procijenjene suhe težine prije transplantacije bilo je povezano s HTN-om.

Za procjenu statusa volumena može se koristiti nekoliko pokazatelja. To uključuje konvencionalna mjerenja kao što su krvni tlak, broj otkucaja srca, izlučivanje urina, središnji venski tlak i tlak u plućnoj arteriji, kao i nekonvencionalna mjerenja kao što je intraoperativna transezofagealna ehokardiografija i neinvazivna dinamička tehnologija srčanog izlaza, npr. analiza konture pulsa, puls vrijeme prolaska valova, torakalna električna bioimpedancija/bioreaktancija i tehnologije ponovnog disanja ugljičnog dioksida (29, 30). Iako su mnoga nekonvencionalna mjerenja korisna za procjenu volumena, nisu lako dostupna tijekom perioda nakon transplantacije, a konvencionalna mjerenja ostaju standard u kliničkoj praksi.

Visoke doze steroida

Visoke doze steroida često su korišteni imunosupresivni lijekovi tijekom razdoblja nakon transplantacije. Učestalost HTN-a izazvane steroidima tijekom razdoblja neposredno nakon transplantacije nije poznata. Mehanizam HTN-a izazvane steroidima nije jasan, ali može biti posljedica promjena u intrinzičnom odgovoru pritiska koji dovodi do arterijskog vaskularnog otpora (31). Budući da je doza steroida veća od 20 mg prednizona dnevno prag za HTN (32), visoka doza IV steroida može doprinijeti HTN-u tijekom razdoblja neposredno nakon transplantacije.

Rebound hipertenzija

Bolesnici s ESRD-om obično imaju nekontroliranu HTN i potrebno im je nekoliko lijekova za kontrolu krvnog tlaka. Tijekom razdoblja neposredno nakon transplantacije, uobičajena je praksa držati neke, ako ne i sve lijekove za BP prije transplantacije, kako bi se izbjegla rana hipotenzija. Međutim, ovaj nagli prekid antihipertenzivne terapije može dovesti do povratne hipertenzije, povišenog krvnog tlaka iznad razina prije liječenja, kao rezultat prekomjerne aktivnosti simpatikusa. Beta-adrenergički agonisti, klonidin (oralni i transdermalni oblici) (33) i beta-blokatori obično su povezani s ovim fenomenom, osobito kada se naglo prekine. Geyskes i sur. pokazalo je da su gotovo svi pacijenti koji su uzimali klonidin 900 mcg dnevno dulje od 1 mjeseca razvili hipertenziju nakon prekida uzimanja lijeka. Simpatička prekomjerna aktivnost bez posredovanja sustava renin-angiotenzin igra glavnu ulogu u mehanizmu povratnog HTN-a s klonidina (34).

Slično klonidinu, rebound HTN s beta-blokatora uzrokuje povišeni krvni tlak i broj otkucaja srca. Također dovodi do srčanih događaja uključujući anginu, infarkt miokarda ili iznenadnu srčanu smrt u pacijenata s osnovnom koronarnom arterijskom bolešću (CAD) (35-39). Smatra se da je povećana simpatička aktivnost povezana s reguliranim adrenergičkim receptorima kod pojedinaca koji uzimaju beta-blokatore mehanizam povratnog HTN-a beta-blokatora (36, 38, 40). S obzirom na srčani rizik s perioperativnim povlačenjem beta-blokatora (41, 42), ACC/AHA smjernice iz 2014. daju preporuku klase I s razinom dokaza B za nastavak uzimanja beta-blokatora tijekom perioperativnog razdoblja u bolesnika koji kronično koristiti ih (43).

Neodgovarajuće liječenje boli

Akutna bol povezana je s povišenim krvnim tlakom putem aktivacije simpatičkog živčanog sustava, što dovodi do povećanja perifernog vaskularnog otpora, brzine otkucaja srca i udarnog volumena. Uz to, stimulacija neuroendokrinog sustava preko osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda dovodi do HTN-a izazvane bolom (44). Neadekvatan peri-

operativna kontrola boli jedan je od najčešćih uzroka HTN neposredno nakon transplantacije. Opioidni analgetik obično se koristi za ublažavanje boli tijekom razdoblja neposredno nakon transplantacije. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) mogu pružiti učinkovito ublažavanje boli, ali ih treba izbjegavati u razdoblju nakon transplantacije zbog njihovih negativnih učinaka na bubrege, uključujući smanjenu bubrežnu plazmu, osobito kod bolesnika bez utvrđivanja funkcije bubrežnog alografta ili onih s DGF-om.

Rano razdoblje nakon transplantacije

Ne postoji razdoblje nakon transplantacije bubrega koje se klasično naziva ranim posttransplantacijskim razdobljem. Međutim, otkrili smo da se sistolički HTN (140 mmHg) javlja u srednjem trajanju od 26-50 tjedana nakon transplantacije bubrega (45), dok se osnovna funkcija bubrežnog alografta i stabilna doza imunosupresivnih lijekova za održavanje općenito postižu oko 3-6 mjeseci nakon -presaditi. Stoga, rano razdoblje nakon transplantacije za ovaj pregled smatramo vremenom između 24 i 52 tjedna nakon transplantacije. Tijekom tog vremena nekoliko čimbenika doprinosi HTN-u.

Debljanje

Između 6- i 12- mjeseci nakon transplantacije obično dolazi do povećanja tjelesne težine (46, 47). Prosječni dobitak na težini i porast BMI-a godinu dana nakon transplantacije su 6.2 10.7kg odnosno 2.1 3.8 kg/m2 (47). Pretilost (BMI 30 kg/m2) nakon transplantacije bubrega značajno je povezana s posttransplantacijskom HTN (48). Pozitivan unos urida iz intra- i postoperativne IV uid je čest uzrok debljanja tijekom ranog razdoblja nakon transplantacije (49). Količina natrija u IV uid može pridonijeti HTN-u. Međutim, nakon ponovnog uspostavljanja funkcije bubrežnog alografta, izlučivanje dobivene uride mokraćom može mobilizirati natrij i vodu. To može djelomično pomoći u kontroli krvnog tlaka.

Inhibitori kalcineurina

Prevalencija HTN-a u primatelja presađenog bubrega je između 70 i 90 posto (50,51), što je više od prevalencije u razdoblju prije CNI od 40-50 posto (52,53). Postoje dva glavna mehanizma posttransplantacijske HTN izazvane CNI-om koja proizlazi iz ometanja vaskularnog tonusa i rukovanja bubrežnim transportom natrija.

Promijenjen vaskularni tonus

I povećana vazokonstrikcija i oslabljena vazodilatacija doprinose posttransplantacijskoj HTN izazvanoj CNI; iako se smatra da je potonji glavni mehanizam (54).

Vazokonstrikcija bubrega.

Bubrežna vazokonstrikcija je posredovana endotelinom, vazokonstriktorom, a ne angiotenzinom II, budući da kaptopril ne sprječava CsA-induciranu renalnu vazokonstrikciju (55). Međutim, vazokonstrikcijski učinak na bubrežnu ili sistemsku vaskulaturu ostaje nejasan (56). Postoje nedosljedna izvješća o učinku angiotenzina II na krvne žile. CsA uzrokuje lokalni učinak na glatke mišićne stanice povećanjem broja receptora angiotenzina II tipa 1 što dovodi do vazokonstrikcije (57).

Vazodilatacija bubrega. Poremećena vazodilatacija rezultat je redukcije dušikovog oksida, vazodilatatora, izazvane CNI. CNI inhibira inducibilnu sintazu dušikovog oksida u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama (58).

Povećano rukovanje bubrežnim transportom natrija Aktivacija simpatičkog živčanog sustava. CSA uzrokuje simpatičku ekscitaciju i naknadnu retenciju natrija (59). Postoji veza između HTN-a izazvanog CNI-om i fosfo-proteinskog sinapsina koji se nalazi na mikrovezikulama u bubrežnim senzornim živčanim završecima (60).

With-No-K(Lys)—STE20/SPS1-prolin/alaninom bogata kinaza—Kotransporterski put natrijevog klorida (WNK-SPAK-NCC). CNI izaziva HTN osjetljiv na sol putem aktivacije puta WNK-SPAK-NCC slično rijetkom genetskom obliku HTN-a, koji se naziva obiteljska hiperkalemijska hipertenzija (FHHt, također nazvan Gordonov sindrom ili pseudohipoaldosteronizam tip 2) (61). FHHt je posljedica mutacije gubitka funkcije WNK kinaza koje aktiviraju NCC (62) i očituje se kao hiperkalijemička hipertenzija s metaboličkom acidozom bez anionskog jaza i hiperkalciurijom (61). U normalnim okolnostima, kalcineurin, fosfataza, inhibira neke kinaze, uključujući kinaze WNK3, WNK4 i SPAK u distalnom zavijenom tubulu (DCT), koje u interakciji fosforiliraju i aktiviraju NCC (54, 63). CNI inhibira kalcineurin i dovodi do fosforilacije i aktivacije WNK i SPAK kinaza i NCC. Stoga je reapsorpcija natrija i klorida u DCT-u povećana i javlja se HTN osjetljiv na sol. Nisko frakcijsko izlučivanje klorida podupire povećanu aktivnost NCC (64), a smanjena razina aldosterona u plazmi u skladu je s povećanjem volumena (54). S mehaničkog stajališta, tiazidni diuretici trebali bi biti učinkoviti za HTN izazvan CNI (54,65).

Steroidi

Budući da steroidi mogu uzrokovati HTN, mogu se razmotriti režimi održavanja imunosupresivnih lijekova za izbjegavanje ili povlačenje steroida (SAW). Međutim, učinak SAW-a na HTN nakon transplantacije dao je suprotstavljene podatke. Curtis i sur. (10) pokazali su da se prevalencija HTN-a smanjila u bolesnika koji su uzimali terapiju steroidima svaki drugi dan. Sustavni pregled i meta-analiza otkrili su da izbjegavanje ili ukidanje steroida značajno smanjuje KV ishode uključujući HTN, ali povećava rizik od akutnog odbacivanja (66). Uobičajeno je da se steroidi ponovno uvedu nakon dijagnoze akutnog odbacivanja kod primatelja koji su u početku bili liječeni SAW režimom. Randomizirano kontrolno ispitivanje, međutim, pokazalo je da nema razlike u promjeni krvnog tlaka između alternativnog dnevnog i dnevnog prednizona (67). SAW protokole treba razmotriti kod odabranih pacijenata, posebno onih koji bi bili izloženi većem riziku za CV ishode, ali bi imunološki imali manji rizik od odbacivanja.

Hipertenzivni donorski bubreg

Unos soli može dovesti do retencije vode i hipertenzije, osobito kod osoba osjetljivih na sol (68). Osim toga, nekoliko studija na životinjama pokazalo je ulogu bubrega u razvoju HTN-a (69-73). Transplantacija bubrega od donora štakora s idiopatskom hipertenzijom genetski normotenzivnim primateljima dovela je do posttransplantacijske HTN-e koja je posljedica smanjenog izlučivanja soli bubrezima. S druge strane, transplantacija s genetski normotenzivnih štakora darivatelja na hipertenzivne štakore s bilateralnom nativnom nefrektomijom prije transplantacije dovela je do normotenzije nakon transplantacije (74).

Studija na primateljima transplantiranog bubrega koji su bili podvrgnuti nativnoj nefrektomiji prije transplantacije bubrega od normotenzivnih donora pokazala je da su svi primatelji bili normotenzivni nakon transplantacije bez potrebe za antihipertenzivnom terapijom (75). Drugo istraživanje u primatelja transplantiranog bubrega iz obitelji s normalnim krvnim tlakom pokazalo je neto povećanje potreba za antihipertenzivima nakon transplantacije bubrega kada su bubrezi došli od donora s obiteljima s hipertenzijom u usporedbi s onima koji su primali bubrege od donora s obitelji s normalnim krvnim tlakom. Međutim, u primatelja s obiteljskom HTN-om, transplantacija bubrega s bilo kojeg tipa bubrega nije utjecala na prevalenciju posttransplantacijske HTN-e (76). Osim toga, među primateljima presađenog bubrega bez obiteljske anamneze HTN-a, pacijenti koji su primali bubrege od donora s obiteljskom anamnezom HTN-a zahtijevali su 10 puta veću potrebu za antihipertenzivima u usporedbi s onima koji su primili bubrege od donora bez obiteljske anamneze HTN-a (77). Sve ovo ukazuje na ulogu bubrega i genetske bolesti bubrega u razvoju HTN-a.

Transplantacija stenoze renalne arterije (TRAS)

Vaskularne komplikacije jedan su od glavnih uzroka lošijih ishoda transplantacije. TRAS je dobro poznata i uobičajena vaskularna komplikacija, koja dovodi do lošije funkcije bubrežnog alografta i CV komplikacija uključujući posttransplantacijski HTN. Ključno je to rano prepoznati budući da uzrok liječenja poništava te negativne ishode. Otprilike 1-5 posto HTN-a nakon transplantacije je sekundarno u odnosu na TRAS (78, 79). Međutim, zbog drugačijih poricanja primijenjenih u studijama, prijavljeno je da se učestalost TRAS-a povećala s 1 na 23 posto (80). Wong i sur. (81) izvijestili su da je prevalencija TRAS-a porasla s 2,4 na 12,4 posto nakon uvođenja color Doppler ultrasonografije (CDU) 1985., vjerojatno povezano s poboljšanom detekcijom neinvazivnim testiranjem. TRAS se može pojaviti bilo kada nakon transplantacije bubrega, ali se općenito dijagnosticira između 3 i 24 mjeseca nakon transplantacije (82-84). Za razliku od stenoze bubrežne arterije (RAS) u bolesnika bez transplantacije, patogeneza TRAS-a je složena i uključuje neimunološke i imunološke čimbenike (81,85). Neimunološki čimbenici uključuju vaskularno oštećenje u vrijeme kirurške anastomoze između bubrežne arterije davatelja i arterije primatelja, kao i prisutnost prirodnih vaskularnih bolesti u arterijama davatelja i arterija primatelja (86). Budući da je primateljska ilijakalna arterija, a ne trbušna aorta, najčešći vaskularni cilj za anastomozu bubrežne arterije donora, veza između tih manjih arterija može biti predisponirana za sužavanje i kasniji razvoj TRAS fiziologije (87). Fibromuskularna displazija nije čest uzrok RAS-a u transplantiranih bolesnika. Imunološki čimbenici koji dovode do vaskularne endotelne disfunkcije mogu uzrokovati TRAS. Prijavljeni su i drugi čimbenici rizika povezani s transplantacijom, uključujući infekciju citomegalovirusom (CMV) (88). Slično kao kod pacijenata bez transplantacije, aterosklerotična bolest može uzrokovati TRAS, ali patogeneza aterosklerotskog TRAS-a može biti drugačija. Malo je vjerojatno da će se aterosklerotski TRAS pojaviti u ranom razdoblju nakon transplantacije osim ako već ne postoje aterosklerotične bolesti davatelja i/ili primatelja (89). Uz tradicionalne čimbenike rizika za aterosklerotsku bolest, neki imunološki čimbenici mogu biti uključeni u aterosklerotični TRAS. Na primjer, stenoza diuse može upućivati ​​na imunološki posredovanu ozljedu vaskularnog endotela (90). Štoviše, slični histološki nalazi između vaskularnog odbacivanja i stenoziranih bubrežnih arterija transplantata (82, 91) kao i povezanost između postanastomotskog TRAS-a i antitijela specifičnih za davatelja de novo klase II (92) povećavaju mogućnost imunološkog doprinosa aterosklerotičnom TRAS-u.

Simptomi i znakovi TRAS-a su nespecifični; međutim, uobičajeni klinički pokazatelji koji bi trebali dovesti do obrade za TRAS su neobjašnjivo pogoršanje funkcije bubrežnog alografta ili nekontrolirana HTN (79). Budući da hipoperfuzija bubrega uzrokuje povećanje renina, angiotenzina i aldosterona, zadržavanje soli može dovesti do perifernog edema, kongestivnog zatajenja srca i pepeljastog plućnog edema. Značajno je da se paradoksalna normotenzija ili hipotenzija može vidjeti kod primjene visokih doza diuretika i/ili inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatora receptora angiotenzina II (ARB) (93). Ozljede na mjestu presađenog bubrežnog alografta su česte, ali nespecifične. Modrice mogu biti povezane s drugim uzrocima poput arteriovenske stule (AVF) u bubregu nakon biopsije (94).

Za dijagnosticiranje TRAS-a može se koristiti nekoliko slikovnih studija. CDU je često početna slikovna studija koja se koristi jer je neinvazivna, široko dostupna i relativno jeftina. Međutim, kvaliteta slike i interpretacija ovise o tehnici i iskustvu ultrasonografa. Vršna sistolička brzina (PSV) glavne bubrežne arterije i poststenotični intrarenalni arterijski rezistivni indeks (RI) koriste se za određivanje i ocjenjivanje težine TRAS-a (79). Međutim, budući da dijagnostička vrijednost CDU-a ovisi o operateru, drugi modaliteti snimanja mogu se koristiti za provjeru dijagnoze. Kompjuterizirana tomografija bubrežne arterije (CT) ili magnetska rezonantna angiografija (MRA) treba se koristiti za daljnje ocrtavanje ili potvrdu dijagnoze. Međutim, potrebno je uzeti u obzir rizik od nefropatije izazvane kontrastom (CIN) i nefrogene sistemske fibroze i može ograničiti upotrebu ovih slikovnih studija. Angiografija renalne arterije ostaje zlatni standard dijagnostičke pretrage za TRAS, ali je invazivna i može dovesti do CIN-a. Angiografija s ugljičnim dioksidom (CO2) može ublažiti dio rizika od CIN-a, ali u većini slučajeva ipak su potrebne male količine IV kontrasta za dobivanje dovoljno detaljnih slika.

Tri terapijske mogućnosti za TRAS su samo farmakološka terapija ili farmakološka terapija uz angioplastiku bubrežne arterije s postavljanjem stenta ili kiruršku revaskularizaciju (90).

Za farmakološku terapiju, patofiziologija TRAS-a slična je patofiziologiji bilateralnog RAS-a u populaciji bez transplantacije. Smanjenje bubrežne krvi zbog presađenog bubrežnog alografta uzrokuje povećanu aktivaciju RAAS što rezultira zadržavanjem soli i vode i posljedičnim HTN-om. ACEI ili ARB plus diuretici vjerojatno su učinkovit režim za kontrolu krvnog tlaka. Međutim, ova farmakološka terapija je ograničena smanjenjem bubrežne funkcije koja je posljedica smanjenja sistemskog BP što dovodi do smanjene bubrežne perfuzije i intraglomerularnog tlaka ispod granice autoregulacije. To povećava eferentni arteriolarni otpor posredovan angiotenzinom II. Blokiranjem djelovanja angiotenzina II, autoregulacija je otupljena, a GFR smanjen (95). Smanjenje volumena zbog diuretika također može pridonijeti porastu kreatinina u serumu u ovim slučajevima. Iz tog razloga nije uobičajeno koristiti RAAS i/ili diuretike tijekom ranog razdoblja nakon transplantacije. Međutim, nakon što se uspostavi osnovna funkcija bubrežnog alografta i nema kontraindikacija za RAAS i/ili diuretike, kao što je porast kreatinina u serumu, hiperkalemija ili deplecija volumena, medicinska terapija se može koristiti za kontrolu krvnog tlaka (79). Statini i acetilsalicilna kiselina također mogu biti dio farmakološke terapije iako nema jasnih dokaza za njihovu upotrebu posebno u TRAS-u (79).

Bolesnici s pogoršanjem serumskog kreatinina i/ili nekontroliranim HTN-om koji se može pripisati TRAS-u trebaju biti podvrgnuti angioplastici bubrežne arterije s postavljanjem stenta. Ne postoji randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje (RCT) koje bi uspoređivalo učinkovitost angioplastičkog stentiranja naspram kirurške revaskularizacije naspram same farmakološke terapije u populaciji pacijenata s presađenim bubregom. Podaci o pacijentima bez transplantacije iz 4 RCT-a (96-99) nisu pokazali dobrobit angioplastike na kontrolu krvnog tlaka, a 4 RCT-a (97, 99-101) nisu pokazali bolje bubrežne ishode. Međutim, nekoliko opservacijskih studija pokazuje vrlo uspješne tehničke i kliničke ishode (88-100 i 65-94 posto) s različitim komplikacijama povezanim s postupkom (0-25,5 posto) u primatelja presađenog bubrega (102-105). Dugoročno preživljenje bubrežnog alografta i bolesnika s praćenjem do 21 godine ne razlikuju se između bolesnika s TRAS-om koji su podvrgnuti perkutanoj angioplastici ili postavljanju stenta i bolesnika bez TRAS-a (105). Jedna je studija pokazala da su i neposredna i dugoročna stopa uspjeha bile niže kod angioplastike u usporedbi s kirurškom revaskularizacijom; međutim, prvi je još uvijek bio preferirani postupak kada je TRAS recentan, linearan i distalan. Dok se kirurška revaskularizacija prvenstveno izvodi u osoba s kinkingom i proksimalnim TRAS-om (106). Postoji nekoliko kirurških tehnika, uključujući resekciju i reviziju anastomoze, graft premosnice vene safene stenotičnog segmenta, lokaliziranu endarterektomiju i eksciziju/reimplantaciju bubrežne arterije (90, 107). Općenito, kirurška revaskularizacija rezervirana je za slučajeve neuspješne angioplastike. Dugotrajna funkcija bubrežnog alografta i preživljenje s prosječnim praćenjem od 9.8 2.1 godina pokazala je učinkovitost i sigurnost kirurške revaskularizacije (108).

Kasno razdoblje nakon transplantacije

Osim gore navedenih čimbenika koji pridonose HTN-u u ranom posttransplantacijskom razdoblju, neki čimbenici mogu pridonijeti HTN-u u kasnom posttransplantacijskom razdoblju.

Kronična disfunkcija bubrežnog alografta

Uzročna veza između kronične disfunkcije bubrežnog alografta i HTN-a nije dokazana, ali slijedi logično ispitivanje patofiziologije. Ozljeda bubrežnog alografta - i akutna i kronična - povezana je s HTN-om. Uobičajeni uzroci oštećenja bubrežnog alografta uključuju akutno odbacivanje alografta—i akutno posredovano protutijelima—i akutno stanično odbacivanje. Kronična ozljeda bubrežnog alografta rezultat je postojanog odbacivanja posredovanog protutijelima, intersticijske fibroze/tubularne atrofije, trombotske mikroangiopatije i rekurentne glomerularne bolesti u bubrežnom alograftu (19). Studija na životinjama na štakorima pokazala je da sam HTN dovodi do kronične alograftske nefropatije (CAN). Ova studija koristila je štakore s deoksikortikosteron acetatom i hipertenzijom izazvanom solju i uspoređivala ih s normotenzivnim štakorima. Hipertenzivni štakori imali su veću proteinuriju, faktore rasta glatkih mišićnih stanica, faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF), ekspresiju nuklearnog antigena proliferirajućih stanica u tubularnim stanicama, taloženje izvanstaničnog matriksa i prisutnost glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC) klase I i II. To sugerira da HTN i imunološki čimbenici utječu na ekspresiju faktora rasta u bubrežnim alograftima i mogu biti uzrok kronične disfunkcije bubrežnih alografta (109).

Faktor rasta fibroblasta (FGF) 23

Nakon transplantacije bubrega, razine FGF23 se smanjuju. Brzina kojom se razine FGF23 normaliziraju nakon transplantacije ovisi o kraćem trajanju dijalize prije transplantacije bubrega i vremenu do normalizacije funkcije bubrežnog alografta uključujući metabolizam minerala (110,111). FGF 23 je poznati neovisni čimbenik rizika od gubitka bubrežnog alografta, kardiovaskularne i smrtnosti od svih uzroka u primatelja transplantiranog bubrega (112, 113). Odnos razina FGF 23 u razdoblju prije i nakon transplantacije bubrega s razinom krvnog tlaka ili razvojem HTN-a nakon transplantacije bubrega nije poznat. Međutim, s obzirom na to da je viša razina FGF23 povezana s povišenim SBP-om i DBP-om, kao i incidentnom HTN-om u 1758 nehipertenzivnih mladih odraslih osoba bez CKD-a ili KVB-a (114), ova povezanost može vrijediti za populaciju transplantiranih. Unatoč tome, potrebna su daljnja istraživanja.

Opstruktivna apneja za vrijeme spavanja

Prevalencija opstruktivne apneje u snu (OSA) u primatelja presađenog bubrega varira ovisno o težini OSA. Prevalencija blage, umjerene i teške OSA u primatelja presađenog bubrega koji su sudjelovali u ispitivanju poremećaja spavanja u bolesnika nakon transplantacije bubrega (SLEPT) koji su imali srednju vrijednost eGFR od 52 19 ml/min/1,73 m2 bila je 18, 11, odnosno 14 posto. U ovoj studiji, pacijenti s transplantiranim bubregom s OSA-om zahtijevali su značajno veći broj antihipertenzivnih lijekova i imali su tendenciju većeg SBP-a u usporedbi s pacijentima bez OSA-e (115).

Slično populaciji bez transplantacije, čimbenici rizika za OSA u primatelja presađenog bubrega su muški spol, pretilost, uporaba hipnotika, prisutnost teških komorbiditeta (npr. srčana bolest, cerebrovaskularna bolest, periferna vaskularna bolest, dijabetes melitus) i oštećenje rad bubrega (116). Postoji odnos između HTN-a, CKD-a i OSA-e, a imaju zajedničke čimbenike rizika i patofiziologiju, uključujući povećanu simpatičku aktivnost, endotelnu disfunkciju, povećane upalne markere, hiperaldosteronizam i kronično preopterećenje volumenom. Osim toga, ova tri stanja povezana su s KV rizicima, morbiditetom i mortalitetom (117). Ako je bilo koja od ove tri bolesti nekontrolirana ili napreduje, druga dva stanja imaju tendenciju pogoršanja ili ih je teže kontrolirati. Stoga je odgovarajuće liječenje OSA bitna komponenta

antihipertenzivna terapija u primatelja presađenog bubrega koji kasnije razviju disfunkciju bubrežnog alografta, osobito s rezistentnom HTN. Štoviše, primatelji presađenog bubrega koji imaju čimbenike rizika za OSA trebali bi se podvrgnuti ranom probiru (115, 118) i odgovarajuće liječiti.

Ukratko, patogeneza posttransplantacijske HTN može se kategorizirati prema vremenskom razdoblju tijekom kojeg se hipertenzija razvija nakon transplantacije bubrega. Drugi pristup razlikovanju etiologije posttransplantacijske HTN je dijeljenje uzroka na imunološke i neimunološke čimbenike. Imunološki čimbenici, kao što je spomenuto, uglavnom uključuju disfunkciju bubrežnog alografta i imunosupresivne lijekove; dok neimunološki čimbenici uključuju davatelja, primatelja i čimbenike povezane s operacijom (Slika 3).

ISHODI HIPERTENZIJE POSLIJE

TRANSPLANTACIJA BUBREGA

BP prije transplantacije povezan je s bubrežnim alograftom i ishodima preživljenja bolesnika nakon transplantacije bubrega. Vrlo nizak SBP prije transplantacije (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg i 1 i 3 godine nakon transplantacije (123).

Nema dovoljno informacija o kardiovaskularnim ishodima i mortalitetu povezanima s izoliranom dijastoličkom HTN-om u primatelja presađenog bubrega i potrebno je više studija kako bi se odredili prikladni ciljevi liječenja izolirane dijastoličke HTN-e u ovoj populaciji.

Kardiovaskularni ishodi povezani s posttransplantacijomHipertenzija

HTN je jedan od najvažnijih čimbenika rizika za zatajivanje srca, posebice zatajenje srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF) (124). Primatelji presađenog bubrega s hipertrofijom lijeve klijetke (LVH) ili HFpEF imaju povećan morbiditet i mortalitet te su izloženi visokom riziku od događaja povezanih sa srcem. Preopterećenje tlakom i volumenom pridonijelo je LVH-u, što je dodatno pogoršano dobi, genetskim čimbenicima, pristupom vaskularnoj hemodijalizi, stažom dijalize, dijabetesom i krvnim tlakom (125).

Bubrežna insuficijencija uključena je u patogenezu HFpEF (126) i uzrokuje HTN osjetljiv na sol (126, 127). Važno je da začarani krug kardio-renalne disfunkcije može nastati zbog preopterećenja solju i volumenom (126). Stoga su kontrola krvnog tlaka, funkcija bubrežnog alografta i funkcija srca usko povezani. Nekontrolirana HTN nakon transplantacije bubrega dovodi do strukturnog oštećenja bubrežnog alografta i srca, što na kraju rezultira smanjenom funkcijom bubrega i srca.

MJERENJE KRVNOG TLAKA

BP je jedan od najčešćih vitalnih znakova dobivenih u svim kliničkim okruženjima; međutim, često može biti nepouzdan zbog varijacije fiziološkog odgovora na unutarnje i vanjske podražaje, kao i neprikladnih tehnika mjerenja krvnog tlaka. Pouzdano mjerenje krvnog tlaka trebalo bi biti obavezno u kliničkoj praksi i može se standardizirati sa sljedećim definicijama: srednja vrijednost triju neinvazivnih mjerenja krvnog tlaka naziva se jednim krvnim tlakom (OBT); bilježenje najmanje dvostrukog dnevnog prosjeka dva očitanja krvnog tlaka kod kuće tijekom najmanje 4 dana naziva se praćenje krvnog tlaka kod kuće (HBPM), a 24- h ambulantno praćenje krvnog tlaka (24- h ABPM ), što zahtijeva nošenje elektroničkog uređaja za mjerenje krvnog tlaka za bilježenje i izračunavanje prosjeka višestrukih očitanja tijekom 24 sata (128). Svrhu, klinički kontekst i praktičnost treba uzeti u obzir pri odabiru odgovarajućih metoda mjerenja AT. Različite metode mjerenja krvnog tlaka daju različite informacije koje mogu biti korisne za utvrđivanje patofiziologije HTN-a nakon transplantacije. Važno je poznavati različite definicije HTN-a za svaku metodu kako bi se na odgovarajući način kontrolirao krvni tlak nakon transplantacije bubrega.

24-h ABPM daje prosjek dnevnih i noćnih očitanja krvnog tlaka. Fiziološka sniženja noćnog krvnog tlaka dalje klasificiraju bolesnike s dipperom, bez dippera i obrnutim dipperom. Lee i sur. (129) pokazali su značajno smanjenje noćnog sniženja SBP-a (1SBP) nakon transplantacije bubrega.

Osim toga, smanjenje 1SBP bilo je povezano s nižom funkcijom bubrežnog alografta. U ovoj studiji, srednji krvni tlak i 24-h ABPM nisu se promijenili u 1- godini nakon transplantacije u usporedbi s mjerenjima krvnog tlaka prije transplantacije bubrega. Međutim, otkrili su da su udio pacijenata koji su uzimali antihipertenzivne lijekove i broj potrebnih antihipertenzivnih lijekova značajno smanjeni nakon transplantacije bubrega.

24-h ABPM može riješiti i pomoći u uobičajenoj pogrešnoj klasifikaciji HTN-a koja se tradicionalno dijagnosticira OBP-om ili HBPM-om. U usporedbi s OBP-om, 24-h ABPM doveo je do 61 posto neslaganja u dijagnozi (58 posto odnosno 3 posto zbog maskiranog HTN-a i bijele kute) (130).

Iako 24-h ABPM može pružiti korisne informacije za dijagnosticiranje obrazaca HTN-a poput bijele kute i maskiranog HTN-a, OBP i HBPM se češće koriste u kliničkoj praksi. Budući da su transplantirani bubrežni alografti vrlo osjetljivi na hemodinamske promjene krvnog tlaka, čini se da je HBPM često korištena metoda praćenja krvnog tlaka nakon transplantacije bubrega. Jedna studija na pacijentima koji su bili 1-10 godina nakon transplantacije bubrega otkrila je veću korelaciju između 24-h ABPM i HBPM nego 24-h ABPM i OBP (131).

Iako su povišenja i dnevnog i noćnog SBP-a dobivena iz 24-h ABPM-a bila povezana s rizikom od opadanja funkcije bubrežnog alografta, a noćno povišenje SBP-a pokazalo je jaču povezanost (132). Povišeni 24-h prosječni SBP bio je značajno povezan sa kompozitnom krajnjom točkom gubitka presatka, kardiovaskularnih događaja i smrti tijekom 5-godišnjeg razdoblja praćenja kod primatelja presađenog bubrega s dijabetesom, nižim eGFR-om, proteinurijom, mlade dobi, a koji su bili ženskog spola (133). Prosječni (dan i noć) 24-h DBP između 65 i 80 mmHg bio je povezan s većim dugoročnim preživljavanjem tijekom 9-godišnjeg razdoblja praćenja nakon transplantacije bubrega u usporedbi s onima koji su imali prosječni DBP<65 or="">80 mmHg (134).

Iako je HBPM široko dostupan, u boljoj korelaciji s 24-h ABPM-om i bolji od OBP-a pri predviđanju teških ishoda, koristili smo HBPM zajedno s OBP-om za naše pacijente s transplantiranim bubregom kako bismo smanjili pogrešnu klasifikaciju dijagnoze HTN-a, pratili moguću bijelu kutu ili maskiranu HTN i prilagoditi antihipertenzivne lijekove.

UPRAVLJANJE KRVNIM PRITISKOM

Nefarmakološke intervencije, poput prehrane, tjelovježbe i smanjenja stresa, uvijek bi trebale biti dio liječenja HTN-a. Budući da većina primatelja presađenog bubrega ima HTN prije presađivanja koji zahtijeva antihipertenzivne lijekove (perzistentna HTN), a samo mali broj bolesnika postaje normotenzivan bez lijekova za krvni tlak (oporavljena HTN), farmakološka intervencija ostaje kamen temeljac kontrole krvnog tlaka u ovoj populaciji. Dodatno, treba primijeniti druge intervencije specifične za određene etiologije rezistentne HTN, kao što je angioplastika transplantacije bubrežne arterije i liječenje OSA. Renalna simpatička denervacija nativnih bubrega bilo bilateralnom nativnom nefrektomijom ili kateterskom ablacijom također je opcija liječenja za rezistentnu HTN u ovoj populaciji (Tablica 2). U ovom pregledu fokusirat ćemo se na antihipertenzivne lijekove i kratki osvrt na bilateralnu nativnu nefrektomiju i RDN nativnih bubrega.

FARMAKOLOŠKO UPRAVLJANJE

Upotreba antihipertenzivnih lijekova

Nedavna retrospektivna analiza presjeka iz jednog transplantacijskog centra u Poljskoj izvijestila je o trendu često korištenih antihipertenzivnih lijekova kod njihovih primatelja transplantiranog bubrega tijekom 14 godina. Ispitali su podatke o antihipertenzivnoj terapiji iz prvih ambulantnih posjeta primatelja transplantata 2001., 2006., 2011. i 2014. (135). Beta-blokatori bili su najčešći antihipertenzivni lijekovi korišteni u ovoj kohorti, a zatim blokatori kalcijevih kanala. Upotreba ACEI-a, diuretika i alfa-blokatora bila je otprilike ista. Najmanje je korištena ARB terapija. Zabilježeno je da je prosječan broj potrebnih antihipertenzivnih lijekova bio 2.24 1.03–2.55 1.25. To je nešto niže od onoga što je prijavljeno za bolesnike s KBB-om kojima je u prosjeku potrebno 3,5 lijeka (136). Manji broj antihipertenzivnih lijekova vjerojatno je posljedica ponovnog uspostavljanja funkcije bubrega nakon transplantacije i poboljšanog čišćenja otopljene tvari, uključujući izlučivanje soli i volumena bubrežnim alograftom.

KONTROLA KRVNOG PRITISKA TIJEKOM

PERITRANSPLANTACIONO RAZDOBLJE

Antihipertenzivni lijekovi

Većina bolesnika s uznapredovalom KBB i ESRD ima HTN. Preopterećenje volumenom je najčešći uzrok nekontroliranog AT u bolesnika s ESRD (137). U razdoblju neposredno prije transplantacije, osobito kod transplantacije bubrega od umrlog darivatelja, kada se operacije često izvode hitno (138), AT može biti nekontroliran, osobito ako je bolesnik trebao ići na dijalizu u vrijeme operacije. HTN ovisna o volumenu upravlja se uklanjanjem uid tijekom dijalize. Međutim, uobičajena je praksa ukloniti manje uida od pacijenata koji će biti podvrgnuti transplantaciji, ostavljajući ih s težinom nakon dijalize malo iznad njihove utvrđene suhe težine u nastojanju da se izbjegne intra- i postoperativna hipotenzija. Dodatno, ACEI i ARB se općenito održavaju nakon transplantacije. Međutim, možda će trebati nastaviti s primjenom alfa2 agonista poput klonidina tijekom perioda nakon transplantacije kako bi se izbjegao povratni HTN.

Pružatelji usluga koji skrbe o primateljima presađenog bubrega imaju različita mišljenja pri odabiru antihipertenzivnih lijekova tijekom peri- i post-transplantacijskog razdoblja. Njihova odluka uglavnom može biti vođena protokolima ili uobičajenim praksama kojih se pridržavaju u njihovim centrima za transplantaciju bubrega. Specifične informacije relevantne za transplantaciju bubrega trebale bi voditi odabir antihipertenzivnih lijekova, ali, kao i u drugim scenarijima, racionalno je individualizirati liječenje BP za određene primatelje presađenog bubrega.

Diuretici

Diuretici se obično ne koriste kao antihipertenzivni lijekovi prve linije u primatelja presađenog bubrega. Mogu uzrokovati smanjenje volumena, poremećaje elektrolita i pogoršanje funkcije bubrežnog alografta. Međutim, oni su indicirani i ne smiju se izbjegavati u određenih bolesnika u peritransplantacijskom razdoblju.

Diuretici petlje

Kontrola volumena, a ne kontrola krvnog tlaka, indikacija je za diuretike Henleove petlje u primatelja presađenog bubrega, posebno tijekom razdoblja neposredno i rano nakon transplantacije. Primatelji presađenog bubrega općenito primaju peritransplantaciju IV uid kako bi održali korak s povećanim izlučevanjem urina iz novog funkcionalnog bubrežnog alografta. Preopterećenje volumenom koje se manifestira perifernim edemom, plućnom kongestijom ili HTN-om može se pojaviti kada uspostava funkcije alografta zaostaje za pruženom reanimacijom volumena. Diuretici se mogu koristiti za kontrolu volumena i krvnog tlaka u ovom uobičajenom scenariju.

Također postoje dokazi da diuretici petlje imaju vazodilatacijski učinak i mogu smanjiti edem, kongestiju i potrebu za kisikom. Teoretski, oni mogu smanjiti ishemijsku ozljedu bubrega i rizik od DGF-a kod primatelja presađenog bubrega. Međutim, unatoč njihovoj uobičajenoj upotrebi u kliničkoj praksi, nema dosljednih podataka koji bi poduprli korištenje diuretika Henleove petlje za povećanje izlučivanja urina i sprječavanje DGF-a. Nadalje, nema čvrstih dokaza koji pokazuju povezanost između diuretika Henle Henle i poboljšanja početne ili dugoročne funkcije presatka (139). S druge strane, uporaba diuretika petlje povezana je s povećanim rizikom od UTI tijekom prvih 5 godina nakon transplantacije bubrega (140). To je zato što njihova uporaba smanjuje gradijent medularnog NaCl (140), za koji je poznato da modulira adaptivni i urođeni imunološki odgovor (141). Fagociti mijeloidnih mononuklearnih stanica bubrežne medule klasificiraju se kao proupalne (M1) i reparativne/profibrotične (M2) stanice. Smanjenje omjera M1/M2 zbog mijenjanja gradijenta bubrežne srži NaCl s diureticima petlje smanjuje prirodni antibakterijski odgovor domaćina (142-144).

Furosemid je najčešće korišteni diuretik Henleove petlje. Korišten je za predviđanje progresije AKI s takozvanim furosemidskim stres testom (FST) u bolesnika bez transplantacije (145,146). Diuretici petlje također mogu dati prognostičku vrijednost u pogledu funkcije bubrežnog alografta u razdoblju neposredno nakon transplantacije. Neadekvatan odgovor, izlučivanje urina<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

S obzirom na širok raspon rizika i koristi od diuretika Henleove petlje, kliničari bi trebali individualizirati njihovu upotrebu u primatelja transplantata. Potrebni su dodatni RCT-ovi kako bi se utvrdila učinkovitost i sigurnost diuretika Henleove petlje u primatelja presađenog bubrega.

Tiazidi

Tiazidni diuretici često su korišteni antihipertenzivi u općoj populaciji. Međutim, rijetki su u liječenju primatelja presađenog bubrega zbog svojih metaboličkih nuspojava koje uključuju hiperglikemiju, hiperurikemiju, hiperkalcemiju i hiponatrijemiju (147,148).

Tiazidi, međutim, teoretski mogu kontrolirati HTN izazvan CNI. Budući da je HTN izazvan CNI-om osjetljiv na sol (59, 149) putem aktivacije puta WNK-SPAK-NCC (63,150), tiazidi, koji inhibiraju kotransporter Na-Cl, trebali bi kontrolirati HTN izazvan CNI-om. Randomizirano unakrsno ispitivanje neinferiornosti koje je uspoređivalo učinke klortalidona i amlodipina u primatelja presađenog bubrega koji su uzimali takrolimus pokazalo je da klortalidon nije bio inferioran amlodipinu u kontroli krvnog tlaka (147). S obzirom na vazodilatacijski učinak blokatora kalcijevih kanala, oni su često koristili antihipertenzive u primatelja presađenog bubrega s namjerom da se suprotstave sistemskom i renalnom vazokonstrikcijskom učinku CNI preko endotelina I (151-153). Međutim, njihove nuspojave, uključujući periferni edem i proteinuriju, mogu tiazide učiniti prikladnom alternativom za kontrolu krvnog tlaka, osobito u osoba s perifernim edemom (147).

Iako se diureticima Henleove petlje općenito daje prednost u odnosu na tiazidske diuretike za kontrolu volumena, oni mogu dovesti do dodatnog gubitka magnezija bubrezima. Tiazidi se mogu razmotriti u bolesnika s transplantiranim organima koji već imaju druge razloge za hipomagnezemiju i često se bore s njom. Međutim, budući da CNI i diuretici Henleove petlje djeluju na zajednički mehanizam za smanjenje luminalne elektropozitivnosti smanjujući paracelularnu reapsorpciju magnezija, uporaba diuretika Henleove petlje u kombinaciji s CNI možda neće uzrokovati daljnji gubitak magnezija mokraćom (154). Retrospektivna studija u primatelja presađenog srca koji su uzimali CNI pokazala je da skupina koja je primala diuretike Henleove petlje nije imala niže razine magnezija u serumu niti je zahtijevala veću nadoknadu magnezija u usporedbi sa skupinom koja nije primala diuretike Henleove petlje (154). Tiazidni diuretici, s druge strane, povećavaju serumski magnezij kada se koriste s CNI. U bolesnika bez transplantacije bez CNI, akutna primjena tiazidnih diuretika rezultira povećanom reapsorpcijom magnezija. Međutim, dugotrajna primjena tiazidnih diuretika može rezultirati gubitkom magnezija urinom kada postoji popratna hipokalijemija (154). Primatelji transplantata na CNI-u obično imaju hiperkalijemiju, pa stoga tiazidni diuretici možda neće pogoršati hipomagnezijemiju uzrokovanu CNI-om, već umjesto toga povećati razinu magnezija. Prethodno spomenuta studija pokazala je da su primatelji presađenog srca koji su primali tiazidne diuretike imali više razine magnezija u serumu i zahtijevali manje nadoknade magnezija u usporedbi s onima koji nisu bili na tiazidima (154). Stoga, u uvjetima preopterećenja volumenom i istodobne hipomagnezijemije, tiazidni diuretik se može koristiti za ublažavanje učinka hipomagnezijemije terapije CNI (154).

Tiazidi se mogu razmotriti za primatelje presađenog bubrega s HTN-om osjetljivom na sol izazvanom CNI i hipomagnezemijom.

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MCRA) imaju KV prednosti (155, 156) i antiproteinuričke učinke, ali nisu često korišteni antihipertenzivi kod primatelja presađenog bubrega, osobito onih s oštećenom funkcijom bubrežnog alografta. Hiperkalijemija je uobičajena nuspojava MCRA i može biti gora kod primatelja presađenog bubrega koji imaju hiperkalemiju izazvanu CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l jednokratno s eplerenonom (158).

CNI mogu uzrokovati vaskularnu vazokonstrikciju putem aktivacije mineralokortikoidnog receptora u glatkim mišićima što dovodi do oslabljene funkcije bubrežnog alografta. MCRA vežu mineralokortikoidne receptore u načelnim stanicama sabirnih kanalića i potencijalno djeluju renoprotektivno prigušujući vaskularni otpor bubrega izazvan terapijom CNI (159).

Spironolakton smanjuje volumen i masu lijevog ventrikula srca, ali potrebne su studije kako bi se utvrdio njegov učinak u primatelja presađenog bubrega (160). Osim toga, nedostaju dokazi u smislu koristi za CV i smrtnost kod primatelja presađenog bubrega.

Uz neke dokaze o antiproteinuričkom učinku i njihovu utvrđenu sigurnost u primatelja transplantata čak i kada su u kombinaciji s ACEI ili ARB, MCRA bi mogla biti nova opcija za kontrolu krvnog tlaka u osoba s HTN-om i proteinurijom izazvanom CNI-om.

Beta-blokatori

Kardioprotektivni učinci i korist od preživljavanja beta-blokatora čine ih omiljenim lijekom u općoj (161) i ESRD populaciji (162-165). U primatelja presađenog bubrega, nedavna retrospektivna studija od 2001. do 2014. pokazala je da su beta-blokatori najčešće korišteni antihipertenzivni lijekovi (135). Osim toga, Aftab i sur. (166) proveli su retrospektivnu studiju s jednim centrom na 321 primatelju transplantiranog bubrega tijekom razdoblja praćenja od 10 4 godina i otkrili da su oni koji su uzimali beta-blokatore imali značajnu prednost u preživljavanju u usporedbi s onima koji nisu. Štoviše, autori su pokazali da beta-blokator ima aditivni učinak na ACEI ili ARB s većim preživljenjem u bolesnika s presađenim bubregom na ovoj kombinaciji u usporedbi s onima koji su primali ili samo lijek ili niti jedan. Mogući zaštitni mehanizam beta-blokatora je putem ublažavanja simpatičkog živčanog sustava, koji je stimuliran kod otkazivanja prirodnih bubrega (167-169). Osim toga, beta-blokatori smanjuju proupalne citokine, za koje je poznato da povećavaju rizik od ateroskleroze (170).

Iako beta-blokatori osiguravaju dobrobit za preživljavanje kod primatelja presađenog bubrega, oni mogu uzrokovati metaboličke nuspojave, uključujući proteinuriju, hiperkalemiju i maskiranje simptoma hipoglikemije. Stoga je potreban oprez pri primjeni beta-blokatora u primatelja presađenog bubrega kod kojih postoji rizik od razvoja ovih nuspojava.

Blokatori kalcijevih kanala

Blokatori kalcijevih kanala inhibiraju ulazak kalcija u vaskularne glatke mišićne stanice, što dovodi do vaskularne vazodilatacije (171). Budući da vazokonstrikcijski učinak CNI dovodi do posttransplantacijske HTN (172), blokatori kalcijevih kanala smatraju se prikladnim sredstvom za posttransplantacijsku HTN. Teoretski njihov vazodilatacijski učinak može poništiti vazokonstrikcijski učinak CNI i poboljšati kontrolu krvnog tlaka (171,173,174).

Uz kontrolu krvnog tlaka, blokatori kalcijevih kanala također sprječavaju akutnu tubularnu ozljedu nakon transplantacije (ATI) ili DGF. Jedno prospektivno ispitivanje bavilo se uporabom diltiazema kod pacijenata koji su primili transplantaciju bubrega od umrlog davatelja (DDRT). Sudionici su randomizirani u skupine koje su dobile bubrege kojima je dat diltiazem (Euro-collinova otopina (20 mg/l) prilikom donorske nefrektomije; u međuvremenu su primatelji primili bolus injekciju diltiazema (0.28 mg /kg) prije operacije nakon čega je uslijedila infuzija od 0,0022 mg/min/kg tijekom 2 dana prije prelaska na oralni diltiazem u odnosu na kontrolnu skupinu koja nije primala diltiazem, ali je inače primila isti indukcijski režim imunosupresije s CsA. Skupina s diltiazemom imala je manja učestalost ATI-ja, viši GFR s primarnom funkcijom i niža učestalost odbacivanja 1 mjesec nakon transplantacije. Međutim, imali su višu razinu CsA u usporedbi s kontrolnom skupinom. Ukupni potreban CsA bio je niži u skupini s diltiazemom, kao što se moglo očekivati, kako bi se postigle usporedive razine CsA između dviju skupina. Pretpostavlja se da je niži ATI nakon transplantacije u skupini liječenoj diltiazemom sekundaran zbog nižeg ishemijskog oštećenja bubrežnog alografta i smanjene CNI nefrotoksičnosti (175). Cochranov pregled 13 ispitivanja s Ukupno 724 sudionika također je zaključilo da je perioperativni blokator kalcijevih kanala značajno smanjio incidenciju ATI-ja i DGF-a nakon transplantacije. Nije bilo razlike u gubitku transplantata, mortalitetu ili potrebi za hemodijalizom, ali nije bilo dovoljno dokaza za donošenje zaključaka o nuspojavama lijekova (176). Postojala je još jedna randomizirana placebo kontrolna studija koja je uspoređivala ishode bubrežnog alografta između pacijenata koji su primali isradipin prije transplantacije u odnosu na one koji su primali placebo. Prva skupina imala je veću funkciju bubrežnog alografta u usporedbi s drugom. Međutim, stopa DGF-a i akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom nije se razlikovala u ovoj studiji (177).

Iako blokatori kalcijevih kanala osiguravaju bolju funkciju bubrežnog alografta, nekoliko studija nije pokazalo razliku u smislu kontrole AT-a pri korištenju verapamila u usporedbi s enalaprilom ili doksazosinom (178). Nema razlike u GFR-u, razini kreatinina u serumu, izlučivanju proteina ili BP-u kada su nitrendipin ili nifedipin uspoređeni s placebom (179). Štoviše, jedna retrospektivna studija pokazala je 2,26 puta veći rizik od ishemijske bolesti srca kod primatelja presađenog bubrega koji su primali dihidropiridinske blokatore kalcijevih kanala (180).

Čini se da su dokazi o prednostima blokatora kalcijevih kanala nedosljedni; međutim, nedavni sustavni pregled i meta-analiza 60 ispitivanja uključujući 3,802 pacijenata pokazali su da, u usporedbi s placebom ili bez liječenja, blokatori kalcijevih kanala smanjuju gubitak presatka [omjer rizika (RR ) od 0.75, 95 postotni intervali pouzdanosti (CI) 0,57–0,99] i povećana GFR [srednja razlika (MD) 4,5 mL/min, 95 postotni CI 2,2–6,7]. U usporedbi s ACEI-ima, bolesnici liječeni blokatorima kalcijevih kanala imaju tendenciju

viši GFR; iako postoje neuvjerljivi podaci o gubitku presatka između ove dvije skupine (181). S obzirom na dostupne informacije, blokatori kalcijevih kanala ostaju preferirani antihipertenziv za primatelje presađenog bubrega osim što nema posebnih indikacija za druge antihipertenzive ili kontraindikacije za terapiju blokatorima kalcijevih kanala.

Treba uzeti u obzir nuspojave lijekova i interakcije između blokatora kalcijevih kanala i drugih često korištenih lijekova. Blokatori kalcijevih kanala mogu uzrokovati periferni edem i slabost mišića, osobito kada se koriste u kombinaciji sa steroidima. Hiperplazija desni također je češća kada se uz CsA koriste blokatori kalcijevih kanala (171). Iako dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala ne inhibiraju izoenzim citokroma P450 (CYP) 3A4, metabolizira ih izoenzim CYP3A4 i mogu se natjecati s CNI.

To dovodi do povećanja razine izloženosti blokatoru kalcijevih kanala i CNI. Ne-dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala inhibiraju izoenzim CYP3A4 i značajno povećavaju razinu CNI.

Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima

(ACEI) i receptor angiotenzina II

Blokatori (ARB)

Budući da je proteinurija surogat marker za bubrežnu bolest, smanjenje proteinurije jedna je od strategija za usporavanje napredovanja KBB-a. ACEI i ARB su antihipertenzivi s poznatim antiproteinurijskim učinkom. ACEI inhibiraju enzim koji pretvara angiotenzin, koji pretvara renin u angiotenzin. ARB djeluju na receptore angiotenzina II i potom inhibiraju put RAAS.

Sustavni pregled i meta-analiza 21 kliničkog ispitivanja, uključujući 1549 pacijenata, nisu otkrili razliku u promjeni MAP između ACEI ili ARB skupine i kontrolne skupine. Kalij u serumu također se nije razlikovao između dviju skupina. Međutim, skupina koja je primala ACEI ili ARB imala je smanjenje proteinurije, eGFR i hematokrita u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nije bilo dovoljno podataka o prednostima terapije ACEI ili ARB u smislu preživljenja bolesnika ili bubrežnog alografta (182). U prethodno spomenutom sustavnom pregledu i meta-analizi, eGFR u skupini koja je primala ACEI nije se razlikovala od one u skupini koja je primala placebo, ali je bila niža od one u skupini koja je primala blokatore kalcijevih kanala. Usporedba podataka o gubitku presatka između ACEI i terapije blokatorom kalcijevih kanala nije bila uvjerljiva (181).

Aktivacija RAAS povezana je s intersticijskom fibrozom i tubularnom atrofijom (IF/TA), jednim od najčešćih uzroka gubitka bubrežnog alografta (183,184). Pokazalo se da ACEI perindopril sprječava kortikalnu intersticijsku ekspanziju, marker fibroze u bolesnika s KBB-om s dijabetičkom nefropatijom dokazanom biopsijom (185). Jedan RCT kod primatelja presađenog bubrega koji su primali losartan od 100 mg dnevno unutar 3 mjeseca nakon transplantacije i nastavili ga 5 godina u usporedbi s odgovarajućim placebo kontrolama nije pokazao dobrobit ARB terapije u smislu smanjenja kompozitne intersticijske ekspanzije ili ESRD-a od IF/ TA (186).

ACEI i ARB mogu dovesti do regresije LVH u primatelja presađenog bubrega (187, 188), ali te iste studije nisu pokazale poboljšanje smrtnosti od svih uzroka (189). Nedavni sustavni pregled i meta-analiza pokazali su korist od preživljenja s ACEI ili ARB terapijom u primatelja presađenog bubrega, ali samo iz skupnih kohortnih studija, a ne iz RCT-ova (190).

Iako ACEI i ARB imaju antiproteinuričke učinke, oni općenito nisu lijekovi izbora tijekom razdoblja neposrednog i ranog razdoblja nakon transplantacije. To je uglavnom zato što je poznato da smanjuju GFR. Ova je nuspojava reverzibilna, ali dovodi do zabune u ranom razlikovanju njihove uloge od drugih uzroka disfunkcije bubrežnog alografta i može dovesti do nepotrebnih obrada, uključujući invazivna ispitivanja, npr. biopsiju bubrega transplantata.

Iako nema čvrstih dokaza o CV ili prednostima preživljavanja uz upotrebu ACEI, ARB i MCRA, ovi antihipertenzivni lijekovi mogu se uzeti u obzir. Mogu se razmotriti kod primatelja transplantata, osobito onih s LVH, kongestivnim zatajenjem srca i proteinurijom.

Alfa1-antagonisti

Alfa1-antagonisti se rijetko koriste kao početni ili kao pojedinačni antihipertenzivi u primatelja presađenog bubrega. Iako smanjuju krvni tlak smanjenjem periferne vazokonstrikcije i teoretski bi se trebali suprotstaviti vazokonstrikcijskom učinku CNI-a, nema dokaza da alfa1-antagonisti pružaju bolji antihipertenzivni učinak ili usporavaju napredovanje disfunkcije bubrežnog alografta u usporedbi s drugim antihipertenzivnim lijekovima . Studija s dugotrajnim praćenjem na 88 hipertenzivnih primatelja presađenog bubrega koji su bili podijeljeni u tri skupine, verapamil, enalapril i doksazosin, pokazala je da je doksazosin pružio istu točnu kontrolu krvnog tlaka u usporedbi s ostalima, dok je zadržao odličan sigurnosni profil. Međutim, do 38 posto pacijenata u skupini s doksazosinom bilo je potrebno dodatne antihipertenzivne lijekove u usporedbi sa samo 8 odnosno 13 posto u skupinama s verapamilom i enalaprilom (178). Alfa1-antagonist može imati ulogu dodatne terapije, a ne antihipertenziva prve linije u primatelja transplantata.

Alfa2 agonisti

Centralno djelujući alfa2 agonisti djeluju na presinaptičke alfa2 adrenoreceptore u središnjem živčanom sustavu i potiskuju središnju simpatičku aktivnost (191). Točnije, aktivacija alfa2A receptora uzrokuje inhibicijski učinak simpatije i snižava krvni tlak. Međutim, stimulacija alfa2A receptora u krvnim žilama uzrokuje perifernu vazokonstrikciju (192). S druge strane, aktivacija alfa2B receptora dovodi do simpato-ekscitatornog učinka (192).

Dva najstarija alfa2 agonista, metildopa i klonidin, dugo se koriste za kontrolu krvnog tlaka (193). Klonidin je trenutno najčešće korišteni alfa2 agonist. Kada se koristi kao monoterapija, metildopa je povezana s tolerancijom na antihipertenziv, edemom i debljanjem. Klonidin je također povezan s povećanjem tjelesne težine i progresivnom otpornošću uz kontinuiranu upotrebu. Kronična uporaba nije povezana s zadržavanjem natrija i vode ili povećanjem volumena tjelesne tekućine (193). Umjesto toga uzrokuje smanjenje izmjenjivog tjelesnog natrija i volumena plazme, što može biti još jedan antihipertenzivni mehanizam klonidina (194).

Slično kao i druge skupine antihipertenziva, klonidin djeluje na bubrežnu hemodinamiku i smanjuje bubrežni vaskularni otpor. Studija na 13 bolesnika s esencijalnom hipertenzijom koji su dugotrajno primali klonidin pokazala je da je on smanjio aktivnost renina u plazmi, modulirao renalni vaskularni otpor, a potom i MAP (195). Ispitivanje učinka klonidina na bubrežnu hemodinamiku provedeno je u šest

primatelji presađenog bubrega koji su inicijalno primali furosemid 2 tjedna prije dodatka klonidina titriranog za kontrolu krvnog tlaka otkrili su da su GFR i efektivni protok bubrežne plazme mjereni klirensom inulina i amino-hipurata natrija ostali nepromijenjeni (196).

Klonidin je učinkovit antihipertenzivni lijek. Mnogi pacijenti s ESRD-om koji su na listama čekanja za transplantaciju bubrega imaju nekontroliranu HTN i uzimaju klonidin uz druge antihipertenzive. Međutim, kao što je prethodno objašnjeno, rebound HTN je čest nakon prekida klonidina, a pacijenti koji su na klonidinu prije transplantacije bubrega imaju tendenciju nekontroliranog HTN-a kao rezultat ovog rebound fenomena. U tih se bolesnika često ponovno započinje primjena klonidina i smanjuje se tijekom ranog razdoblja nakon transplantacije. Stoga se klonidin rijetko koristi kao pojedinačni antihipertenziv nakon transplantacije bubrega.

Ukratko, ne postoji lijek izbora za kontrolu krvnog tlaka nakon transplantacije bubrega. Nekoliko je čimbenika uključeno u odabir odgovarajućih antihipertenzivnih lijekova, uključujući imunološke i neimunološke čimbenike, kao i vrijeme nakon transplantacije bubrega.

Za razliku od netransplantacijske populacije KBB-a, beta-blokatori i blokatori kalcijevih kanala su najčešće korištena kombinacija u primatelja presađenog bubrega. Beta-blokatori imaju kardioprotektivni učinak za pacijente s presađenim bubregom, koji vjerojatno imaju podležeću CAD (166). Blokatori kalcijevih kanala imaju vazodilatacijski učinak koji se suprotstavlja vazokonstrikcijskom učinku CNI (197). S druge strane, ACEI i ARB nisu rutinski korišteni antihipertenzivni lijekovi kod primatelja presađenog bubrega. To je osobito istinito tijekom ranog razdoblja nakon transplantacije kada osnovna funkcija bubrežnog alografta nije dobro uspostavljena. Oni se, međutim, mogu uzeti u obzir kada postoji specifična indikacija za njihovu primjenu, poput proteinurije i posttransplantacijske eritrocitoze. Porast kreatinina u serumu od terapije ACEI ili ARB, iako je reverzibilan, glavni je razlog zašto se oni izbjegavaju. Ovu promjenu kreatinina u serumu može biti teško razlikovati od drugih uzroka pogoršanja funkcije bubrežnog alografta, osobito akutnog odbacivanja bubrežnog alografta, što dovodi do nepotrebnih obrada i mogućih nepotrebnih biopsija bubrežnog alografta. Slično ACEI-ima i ARB-ima, diuretici se općenito ne koriste kao prva linija za kontrolu krvnog tlaka u primatelja presađenog bubrega. Može se koristiti za kontrolu volumena odmah ili rano nakon transplantacije.

Na temelju karakteristika, kliničkih ishoda i profila nuspojava antihipertenzivnih lijekova, rutinski koristimo dihidropiridinske blokatore kalcijevih kanala i/ili beta-blokatore kao antihipertenzivne lijekove prve linije. Budući da većina bolesnika ne postiže kontrolu krvnog tlaka tijekom neposrednog ili ranog razdoblja nakon transplantacije, u našem se transplantacijskom centru često koristi kombinacija blokatora dihidropiridinskih kanala s beta-blokatorima. Nakon što je funkcija bubrežnog alografta uspostavljena i stabilna, razmatramo dodavanje ili zamjenu ACEI ili ARB za blokatore dihidropiridinskih kanala i beta-blokatore ako postoje odgovarajuće indikacije, kao što je proteinurija ili posttransplantacijska policitemija.

Tablica 3 sažima karakteristike najčešće korištenih antihipertenzivnih lijekova i razloge za odabir svakog lijeka za BP u primatelja presađenog bubrega (154, 175, 176, 198-204).

KRVNI TLAK SMJERNICE ZAPRIMATELJI PRESAĐENOG BUBREGA

Ciljani BP bili su kontroverzna tema ne samo u populaciji bez transplantacije, već iu primateljima transplantiranog bubrega. Nekoliko stručnih društava iz različitih zemalja izradilo je smjernice kliničke prakse s nekim sličnostima i razlikama (tablica 4) (26, 27, 205–212).

Sve dok ne postoje snažni dokazi o kliničkom ishodu u smislu KV-a, pacijenata ili preživljenja bubrežnog alografta, ciljne vrijednosti BP treba individualizirati, uzimajući u obzir imunološke i neimunološke čimbenike koji pridonose HTN-u kod svakog primatelja presađenog bubrega.

OSTALO UPRAVLJANJE ZA KRVPRITISAK

Nativna nefrektomija

U bolesnika s ESRD-om s rezistentnom HTN-om, definiranom kao nekontrolirani AT s najmanje tri antihipertenzivna lijeka od kojih je jedan diuretik, treba razmotriti sekundarnu HTN. Osim renovaskularnih i hormonalnih uzroka sekundarne HTN-e, otkazivanje rada bubrega može pridonijeti HTN-u ili biti uzrok nekontrolirane HTN-e u bolesnika s ESRD-om. U ESRD-u sekundarnom ADPKD-u, mehanizam HTN-a uzrokovanog zatajenjem bubrega povezan je s intrarenalnim reninom umjesto sistemskim reninom (213, 214). Kod transplantacije bubrega, prisutnost neispravnih nativnih bubrega povezana je s HTN-om otpornom na transplantaciju. Pretpostavlja se da je to dijelom povezano s učinkom angiotenzina II (215). U ovih primatelja presađenog bubrega s rezistentnom HTN-om, možda će trebati razmotriti ACEI i nativnu nefrektomiju.

Postoje dokazi da primatelji presađenog bubrega s nativnom nefrektomijom prije ili nakon transplantacije imaju sniženi BP u usporedbi s onima bez nativne nefrektomije (Tablica 5) (216-221). Većina ovih studija posebno je provedena na pacijentima s ADPKD kao uzrokom ESRD.

Nativna renalna simpatička denervacija

Osim puta angiotenzina II, simpatička prekomjerna aktivnost zatajenih prirodnih bubrega još je jedan mehanizam koji dovodi do rezistentne HTN. Bubrežna i sistemska simpatička hiperaktivnost doprinosi patofiziologiji rezistentne HTN. Utvrđen je učinak RDN-a na kontrolu krvnog tlaka (222). U primatelja presađenog bubrega s nativnim nefunkcionalnim bubrezima očuvana je aktivacija simpatičkog živčanog sustava iz arent signala nativnih bubrega (223).

Kirurška bilateralna denervacija bubrega

Nativna nefrektomija

Kompletna RDN može se izvesti obostranom nativnom nefrektomijom. Retrospektivna studija 32 transplantacije bubrega

primatelji podvrgnuti bilateralnoj nativnoj nefrektomiji prije transplantacije otkrili su niži SBP, niz antihipertenzivnih lijekova, indeks mase lijevog ventrikula i indeks volumena lijevog atrija, ali veću dijastoličku disfunkciju lijevog ventrikula u usporedbi s odgovarajućim (dob, spol, razine kreatinina, eGFR, imunosupresivno liječenje, i vrijeme bubrežne nadomjesne terapije) kontrolna skupina (221). Ovi podaci podupiru učinak RDN-a kao opcije liječenja HTN-a u ovoj populaciji.

Iako nativna nefrektomija može poboljšati HTN transplantacije, postnativna nefrektomija prije i poslije transplantacije može dovesti do kirurških komplikacija, koje mogu uzrokovati oštećenu funkciju bubrežnog alografta. Stoga bi se nativna nefrektomija u svrhu kontrole krvnog tlaka u primatelja presađenog bubrega trebala provesti u odabranih bolesnika s teškom nekontroliranom posttransplantacijskom HTN-om kod kojih bi bez liječenja došlo do pogoršanja funkcije bubrežnog alografta ili kod kojih bi bio povećan rizik od KV komplikacija. Bolesnici koji su podvrgnuti bilateralnoj nativnoj nefrektomiji za alternativne indikacije kao što su rekurentne infekcije, nelagoda zbog velikih policističnih bubrega ili sumnjivi nativni bubrežni tumori mogu imati dodatnu korist od poboljšane kontrole krvnog tlaka.

Ablativna renalna denervacija kateterom

Histološki je prikazana djelomična reinervacija ljudskog transplantiranog bubrega. Regeneracija aksona u ljudskom presađenom bubregu započela je 28 dana do 5 mjeseci nakon transplantacije bubrega i završila je unutar 8-12 mjeseci do 2 godine (224, 225). Funkcija eferentnih bubrežnih živaca koji reinerviraju transplantirane bubrežne arterije, međutim, ne mora biti ista kao ona koja se događa u prirodnim bubrežnim živcima (226, 227). Jedna studija bubrežne hemodinamike, izlučivanja natrija i tubularne funkcije nakon infuzije noradrenalina (2 µg h 1 kg 1) i negativnog tlaka donjeg dijela tijela (27 mmHg) u 25 primatelja presađenog bubrega i 10 zdravih ispitanika zaključila je da su reinervirani eferentni bubrežni živci u ljudski transplantirani bubreg još uvijek su u biti funkcionalno denervirani (228). Budući da je potpuna RDN obostranom nativnom nefrektomijom u primatelja presađenog bubrega invazivna i nosi rizik od dodatne operacije, nativna RDN je još jedna opcija i treba je rezervirati za odabrane bolesnike.

Dva prijavljena primatelja presađenog bubrega s rezistentnom HTN-om poboljšala su kontrolu krvnog tlaka nakon RDN nativnih bubrega (229, 230). Prospektivni, jednocentrični RCT koji je pokrenuo istraživač s 6--mjesečnim praćenjem 18 primatelja presađenog bubrega s rezistentnom HTN-om usporedio je izvedivost i učinkovitost bubrežne simpatičke denervacije u usporedbi sa samom medicinskom terapijom. Prva skupina imala je jednom značajno smanjen SBP od 23.3 14.5 mmHg i veći udio pacijenata koji su prešli s ne-dippera na dipper. Noćni tlak zabilježen s 24-h ATPM, ali ne i dnevni tlak, također je bio niži za 10.38 12.8 mmHg u RDN skupini, iako to nije bilo statistički značajno. Krajnje točke sigurnosti, uključujući promjene u funkciji bubrežnog alografta i renovaskularne komplikacije, nisu se razlikovale između 2 skupine (231). Iako je prirodni RDN učinkovit u kontroli krvnog tlaka, potrebni su veći RCT s lažnom kontrolom.

ZAKLJUČCI

HTN je vrlo česta bolest u CKD i ESRD i takva ostaje i nakon transplantacije bubrega. Patogeneza posttransplantacijske HTN je složena. Mjerenje krvnog tlaka i dalje je glavna prepreka točnom dijagnosticiranju i praćenju u liječenju HTN-a. 24-h ABPM, iako je zlatni standard, nezgodan je i ne koristi se često. Odabir antihipertenzivnog lijeka zahtijeva od kliničara da uzme u obzir transplantacijske i imunološke čimbenike. Liječenje OSA i intervencije za rezistentnu HTN, kao što je transplantacija angioplastike bubrežne arterije stentiranje, bilateralna nativna nefrektomija i nativna RDN, ostaju opcije za rezistentnu HTN u odabranih primatelja presađenog bubrega. Za ovu populaciju nema konačne ciljne vrijednosti krvnog tlaka i ciljne vrijednosti terapije potrebno je individualizirati. Daljnja istraživanja za razvoj jačeg skupa dokaza za patogenezu HTN-a nakon transplantacije i usmjeravanje kliničara o prikladnoj metodi mjerenja krvnog tlaka, upotrebi antihipertenzivnih lijekova, kirurških ili proceduralnih intervencija i utvrđivanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka za primatelje presađenog bubrega.

REFERENCE

1. Suthanthiran M, Strom TB. Transplantacija bubrega. N Engl J Med. (1994) 331:365-76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Dugoročno preživljenje bubrežnog alografta u Sjedinjenim Državama: kritična ponovna procjena. Am J Transplant. (2011.) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A, et al. Kvaliteta života povezana sa zdravljem i klinički ishodi u primatelja presađenog bubrega. Am J Kidney Dis. (2011) 58:444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Briggs JD. Uzroci smrti nakon transplantacije bubrega. Nephrol dijal transplantacija. (2001) 16:1545-9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B, et al. Hipertenzija nakon transplantacije bubrega. Am J Kidney Dis. (2004) 43:1071-81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Ciklosporin u kadaveričnoj transplantaciji bubrega: jednogodišnje praćenje multicentričnog ispitivanja. Lanceta. (1983) 2:986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Kanadska multicentrična studijska grupa za transplantaciju. Randomizirano kliničko ispitivanje ciklosporina u kadaveričnoj transplantaciji bubrega. Analiza nakon tri godine. N Engl J Med. (1986) 314:1219–

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Hipertenzija u transplantiranog bolesnika. Nefron. (1998) 80:257-68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Epidemiologija arterijske hipertenzije u pacijenata s transplantiranim bubregom: promjene tijekom posljednjeg desetljeća. Nephrol dijal transplantacija. (2004) 19 (Dodatak 3): iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Curtis JJ, Galla JH, Kotchen TA, Lucas B, McRoberts JW, Luke RG. Prevalencija hipertenzije u populaciji s transplantiranim bubregom na alternativnoj terapiji steroidima. Clin Nephrol. (1976) 5:123-7.

11. Luka RG. Hipertenzija u primatelja bubrežnog presatka. Kidney Int. (1987) 31:1024-37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Hipertenzija nakon transplantacije bubrega. Am J Kidney Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Vianello A, Mastrosimone S, Calconi G, Gatti PL, Calzavara P, Maresca

MC. Uloga hipertenzije kao štetnog faktora za bubrežne presatke pod terapijom ciklosporinom. Am J Kidney Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Raine AE. Modificira li antihipertenzivna terapija kronično zatajenje alografta? Kidney Int Suppl. (1995) 52: S107-11.

15. Sanders CE Jr, Curtis JJ. Uloga hipertenzije u kroničnoj disfunkciji bubrežnog alografta. Kidney Int Suppl. (1995) 52: S43–7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R, et al. Hipertenzija u bolesnika nakon transplantacije bubrega. Transplant Proc. (1997) 29:209-11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H, et al. Učestalost posttransplantacijske hipertenzije među primateljima bubrežnog alografta. Transplant Proc. (1998) 30:775-6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS, et al. Preporuke za izvanbolnički nadzor primatelja bubrežnog presatka. Američko društvo za transplantaciju. J Am Soc Nephrol. (2000) 11 (Dodatak 15): S1–86. Preuzeto sa: https://jasn.

asnjournales.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D, et al. Procjena i liječenje hipertenzije u transplantiranih bolesnika. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1248-60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. 2013 ESH/ESC smjernice za liječenje arterijske hipertenzije: Radna skupina za liječenje arterijske hipertenzije Europskog društva za hipertenziju (ESH) i Europskog društva za

Kardiologija (ESC). Eur Heart J. (2013) 34:2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151