Antidepresivna aktivnost Cistanche i njezin metabolizam in vivo i in vitro

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

Sažetak

Cistanche deserticola je suha mesnata stabljika s ljuskastim listovimaCistanche deserticola YC Maili Cistanche deserticola YC Ma ili C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Ima funkciju njege yanga bubrega, njege esencije i krvi, ovlaživanja crijeva i laksativa. To je poznati tonik kineske medicine. Suvremena farmakološka istraživanja potvrdila su da Cistanche ima značajan neuroprotektivni učinak, a posljednjih je godina potvrđeno i njegovo antidepresivno djelovanje, no osnova i mehanizam djelovanja njegovih antidepresivnih djelatnih tvari još nisu u potpunosti razjašnjeni. Na temelju tradicionalne učinkovitosti Cistanche tubulosa, proveli smo istraživanje o depresivnoj aktivnosti i metabolizmu in vivo i in vitro i saželi istraživačke ideje ovdje kako bismo pružili podatke i reference za razvoj lijekova koji se odnose na antidepresivnu učinkovitost cistanche u kasnijem razdoblju.

Ključne riječi: depresija Cistanche tubulosa, metabolizam, aktivnost

Cistanche deserticola YC Ma

Depresija je bolest koju karakteriziraju poremećaji raspoloženja. Glavne manifestacije uključuju tugu, gubitak interesa, anhedoniju, gubitak apetita, krivnju, nisko samopouzdanje, poremećaje spavanja, umor, lošu koncentraciju itd. [1], čak i u teškim slučajevima suicidalne ideje i ponašanja postala su bolest s najviša stopa samoubojstava u psihijatriji. Prema statistikama Svjetske zdravstvene organizacije iz 2017., procjenjuje se da u svijetu ima oko 350 milijuna ljudi s depresijom. Do 2020. postat će druga najčešća bolest u svijetu, sa stopom incidencije do 20 posto [2,3].

Depresija je složena psihička bolest uzrokovana mnogim čimbenicima uključujući nasljeđe, razvoj, životnu okolinu itd. [4,5], među kojima se stres smatra glavnim uzrokom depresije [6].

Trenutno, glavni lijekovi za kliničko liječenje depresije uključuju tricikličke antidepresive, inhibitore monoaminooksidaze i selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina. Ovi lijekovi općenito imaju nedostatke kao što su uzak spektar antidepresiva, otpornost na lijekove i velike nuspojave [7-11]. Budući da je patogeneza depresije složenija i postoji mnogo predisponirajućih čimbenika, često je teško postići zadovoljavajuće rezultate s lijekovima usmjerenim na jednu poveznicu. Stoga u razvoju antidepresiva domaći i strani znanstvenici sve više pažnje posvećuju razvoju i primjeni prirodnih lijekova koji su sigurniji, učinkovitiji i imaju manje nuspojava [12-14].

Cistanche tubulosa je suha, ljuskava, mesnata stabljika Cistanche deserticola (u daljnjem tekstu "Desert Cistanche") [15,16]. To je poznati tonik tradicionalne kineske medicine. Ima učinke hranjivog yanga bubrega, hranjive esencije i krvi te hidratacije crijeva. Često se koristi kod nedostatka yanga bubrega, nedostatka esencije i krvi, impotencije i neplodnosti, slabosti struka i koljena, slabosti mišića i kostiju, suhih crijeva i zatvora. To je u prošlosti najčešće korišten lijek za bubrege. Polazeći od tradicionalne učinkovitosti, na temelju njegovog kemijskog sastava i povezanih izvješća, proveli smo istraživanje antidepresivnog djelovanja Cistanche i njegovog metabolizma in vivo i in vitro. Ovaj članak sažima i sažima istraživačke ideje te daje podatke i reference za kasniji razvoj lijekova koji se odnose na antidepresivnu učinkovitost Cistanchea.

Cistanche deserticola ima mnoge učinke, kliknite ovdje da biste saznali više

1. Cistanche antidepresivno djelovanje

Trenutačno lijekovi za kliničko liječenje depresije općenito imaju nedostatke kao što su uzak spektar antidepresiva, otpornost na lijekove i velike nuspojave (gastrointestinalne reakcije, seksualna disfunkcija, glavobolja, nesanica i kožni osip). Antidepresivi prve linije u kliničkoj uporabi, kao što su venlafaksin i fluoksetin [17,18], imaju ozbiljne nuspojave kao što su kardiotoksičnost, hipertenzija, seksualna disfunkcija i poremećaji spavanja [19].

Posebno je vrijedno istaknuti da je studija pokazala da je 59,1 posto (604/1022) pacijenata koji su koristili antidepresive imalo toksične nuspojave seksualne disfunkcije, a oko 40 posto pacijenata s depresijom imalo je spolne odnose uzrokovane antidepresivima. Disfunkcija se smatra neprihvatljivom nuspojavom koja ozbiljno utječe na suradljivost s lijekovima [20]. Među njima, inhibitori ponovne pohrane norepinefrina i inhibitori ponovne pohrane serotonina imaju najveću učestalost seksualne disfunkcije [21,22]. Stoga će, s obzirom na dosadašnje kliničke načine liječenja depresije i nedostatke postojećih lijekova, Cistanche, kao dosad najčešće korišten lijek za bubreg-yang, imati veliki istraživački značaj i primjenjivu vrijednost.

1.1 Tradicionalna učinkovitost i antidepresivno djelovanje Cistanche

Cistanche ima dugu povijest korištenja, a zabilježena je u svim dinastijama biljne medicine. Ljekovita svojstva i učinci Cistanche prvi put su viđeni u "Shen Nong's Materia Medica", koja je navedena kao najviša ocjena, sadržavajući: "cistanche, slatka, blago topla. Liječi pet trudova i sedam ozljeda, hrani sredinu, uklanja bol od hladnoće i vrućine stabljike, hrani pet unutarnjih organa, jača yin, obnavlja vitalnu energiju, ima mnogo djece, ženske bolesti, displaziju, dugu službu i lagano tijelo"[23]. "Teorija ljekovite prirode" sadrži: "cistanche, korisnu srž, radosnu boju, produljeni život, liječenje kolapsa krvi kod žena, impotenciju, udvostručenje carskog dana i nadopunjavanje. Uglavnom crveno i bijelo, nadopunjujuća esencija i neuspjeh, crno lice, umor" [ 24]. "Pictures of Materia Medica" sadrži: "cistanche, zapadnjaci je uglavnom koriste kao hranu, ostružu ljuskice, operu vinom, ocijede crni sok, tanko narezane, a batat i ovčetinu spoje kao juhu. Vrlo je lijepa i koristan za ljude. Uzmite tonik" [25]. "Ben Cao Bei Yao" bilježi da Cistanche cistanche "nadopunjava vitalnost, hrani pet unutarnjih organa i jača srž i tetive" [26]. Zapis u izdanju Kineske farmakopeje iz 2015.: "Slatko, slano, toplo. Povratak u meridijan bubrega i debelog crijeva. Za osnaživanje yanga bubrega, njegovanje esencije i krvi, vlaženje crijeva i opuštanje crijeva. Koristi se za nedovoljnu bubrezi yang, nedostatak esencije i krvi, impotencija i neplodnost, struk, bolna koljena, slabi mišići i kosti, suha crijeva i zatvor" [27].

"Sažetak Materije Medice" također sadrži opise Cistanche za liječenje neurastenije i impotencije [28], što ukazuje da tradicionalni učinci Cistanche uključuju antidepresivne učinke. Stoga se Cistanche u antičko doba koristio za liječenje depresije i drugih živčanih sustava.

1.2 Kemijski sastav i antidepresivno djelovanje Cistanche

Istraživanja kemijskih sastojaka Cistanche započela su ranih 1980-ih, a studije su potvrdile [29] da Cistanche uglavnom sadrži feniletanoidne glikozide, iridoide i njihove glikozide, lignane i njihove glikozide, glikozide benzilnog alkohola, šećerne alkohole, oligosaharide i polisaharide, hlapljiva ulja i drugi sastojci. Do sada je otkriveno više od 100 vrsta spojeva iz Cistanche deserticola, uključujući 120 vrsta pustinjskih i 75 vrsta cistanche. S razvojem znanosti i tehnologije te dubljim istraživanjem učinkovitosti Cistanchea, posljednjih je godina postignut niz napretka u istraživanju učinkovitosti i farmakološke aktivnosti Cistanchea. Suvremena istraživanja farmakološke aktivnosti to su potvrdilaCistancheima neuroprotektivne učinke [30-34]. Osobito fenetilni alkohol u Cistanche cistanche

Kapsule "cistanche total glycosides" s glikozidima kao glavnim sastojkom koriste se u kliničkom liječenju Alzheimerove bolesti [35]. Fenil etanol glikozidi mogu povećati ekspresiju tirozin hidroksilaze u substanciji nigri i sadržaj dopamina (DA) u striatumu kako bi imali antiparkinsonov učinak. "Hipoteza neravnoteže monoaminskih transmitera" o patogenezi depresije vjeruje da područje mozga DA itd.

Smanjenje sinteze i oslobađanja neurotransmitera jedan je od patogeneza depresije [36,37].

Stoga fenoksietanolni glikozidi u Cistancheu mogu imati antidepresivno djelovanje. Osim toga, iridoidni glikozidi jedna su od glavnih kemijskih komponenti Cistanche cistanche, a dokazano je da katalog i genipozid u iridoidnim glikozidima poboljšavaju depresiju[38,39]. Stoga to nagađamoCistanchemože imati određeno antidepresivno djelovanje.

1.3 Eksperimentalna studija o antidepresivnom djelovanju Cistanche

Prema izvješćima [40],Cistanche feniletanoidni glikozidimože prilagoditi ponašanje slično depresiji kod miševa s perimenopauzalnim sindromom. Mehanizam bi mogao biti kroz regulaciju estrogenskog poremećaja modelnih miševa, čime se poboljšavaju monoaminski živci u mozgu. Razina odašiljača. Wang i sur. [41] otkrili su da se uvarak Cistanche cistanche može promijeniti

Akumulirano vrijeme nepokretnosti eksperimenta s obješenjem repa Shan miševa ima dobro antidepresivno djelovanje. Naše je istraživanje pokazalo [29] daCistanche tubulosamože značajno poboljšati karakteristike ponašanja poput depresije kod miševa u očajnom okruženju; kontinuirana primjena ekstrakta Cistanche tubulosa može značajno poboljšati opsesivno-kompulzivno ponašanje štakora s depresijom uzrokovanom kroničnim nepredvidivim podražajima. Karakteristike ponašanja slične depresiji prikazane u testovima ponašanja kao što su plivanje, sklonost saharozi, eksperiment na otvorenom i inhibicija prehrane u novom okruženju. Daljnje odvajanje i skriningCistanche tubulosaekstrakt je otkrio da [29] 2 dijela mogu značajno smanjiti kumulativno vrijeme nepomičnosti u eksperimentu s visećim repom miša, a aktivnost je bolja od ostalih polarnih dijelova. Glavne komponente Fr. 2 dio uključuje 3 iridoidna glikozida, 2 glikozida fenetilnog alkohola i 2 fenolna glikozida, među kojima najveći sadržaj imaju iridoidni glikozidi 6-deoksikatalpol i 8-epiloganska kiselina. U literaturi je objavljeno [38,39] da oba iridoidna spoja katalpol i genipozid imaju antidepresivno djelovanje, a 6-deoksikatalpol (6-deoksikatalpol) prisutan u Fr. 2. mjesto je katalpol. Strukturni analozi 8-epiloganske kiseline i glukozida strukturni su analozi genipozida, što sugerira da bi iridoidni glikozidi mogli biti jedna od antidepresivnih tvariCistanche tubulosa. Osim toga, fr. 2 također sadrži neke glikozide fenetilnog alkohola i antidepresivno djelovanjeCistanche tubulosaekstrakt je veći od antidepresivnog djelovanja njegovih polarnih dijelova. Sinergistički učinak polarnih dijelova proizvodi antidepresivno djelovanje. Rezultate u tom pogledu potrebno je dodatno potvrditi. Naknadne studije trebaju dodatno razdvojiti kemijske komponente Cistanche i procijeniti učinkovitost antidepresiva.

1.4 Studija o mehanizmu antidepresivnog djelovanja Cistanche

Iako je antidepresivno djelovanje Cistanche potvrđeno, osnova i mehanizam djelovanja njegovih djelatnih tvari nisu u potpunosti razjašnjeni. Naše istraživanje pokazuje da [29] ekstrakt Cistanche tubulosa može značajno povećati ekspresiju 5-HT i BDNF u hipokampusu štakora modela depresije, povećati ekspresiju 5-HT u debelom crijevu i može značajno

Može poboljšati atrofiju neuronskih stanica hipokampusa u tkivu mozga štakora i ima neuroprotektivni učinak. Prema izvješćima, katalpol, komponenta iridoidnog glikozida, također može poboljšati depresiju obnavljanjem disfunkcije HPA osi, pojačavanjem ekspresije neurotrofnih čimbenika izvedenih iz mozga i drugih mehanizama. Geniposid može postići antidepresivne učinke podešavanjem HPA osi [38,39]. Ovi rezultati sugeriraju da iridoidne komponente mogu biti jedna od osnova za antidepresivno djelovanjeCistanchetubuloza, iCistanchetubulozaekstrakt može stimulirati sintezu 5-HT u debelom crijevu i povećati 5-sadržaj HT u tijelu, čime se povećava 5-HT u tijelu. Ekspresija u mozgu povećava zaštitni učinak BDNF-a na moždane živčane stanice kako bi se postigla svrha borbe protiv depresije. Međutim, relevantni molekularni mehanizam ciljane farmakološke aktivnosti antidepresivaCistanche Tubulosaje još uvijek nejasno. Na primjer, potrebno je dalje proučavati koji receptor za regulaciju neurotransmitera i receptor za regulaciju neurotrofnog faktora imaju srodnu ulogu.

Velik broj istraživanja posljednjih godina potvrdio je da crijevna flora može utjecati na fiziološke funkcije, emocije i karakteristike ponašanja središnjeg živčanog sustava utječući na "os crijeva-mozak". Zabilježeno je [42,43] da je depresija usko povezana s "osovinom crijeva i mozga", a promjene u crijevnoj flori vjerojatno utječu na imunološki sustav, signale neurotransmitera osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda i druge mehanizme za utjecati na depresiju. To su dokazala i naša istraživanjaCistanche tubulosamože regulirati proizvodnju kratkolančanih masnih kiselina u crijevnoj flori i metabolita crijevne flore koji uzrokuju kroničnu i nepredvidivu stimulaciju depresije kod štakora, te vratiti strukturnu stabilnost crijevne flore. Analizom korelacije utvrđeno je da [29],Cistanche tubulosadepresija poboljšava crijevnu floru štakora povezana je s poboljšanjem pokazatelja povezanih s depresijom, što ukazuje na to da ekstrakt Cistanche tubulosa može poremetiti strukturu i sastav tjelesnih crijevnih bakterija, remeteći tako monoaminske neurotransmitere u mozgu, neurotrofne čimbenike u mozgu, serotonin u mozgu debelog crijeva i promjene u proizvodnji kratkolančanih masnih kiselina kako bi se postigla svrha antidepresiva.

2 Istraživanje metabolizma Cistanche in vivo i in vitro temeljeno na metabolizmu gastrointestinalnog trakta

Karakteristika tradicionalne kineske medicine je oralna, što određuje da je učinak tradicionalne kineske medicine usko povezan s radom probavnog sustava. Posljednjih godina sve više pozornosti istraživača privlači otkriće kvalitativne osnove kineske medicine koja se temelji na gastrointestinalnom metabolizmu i farmakološkom mehanizmu antidepresiva koji se temelji na osovini "crijeva-mozak". općenito

Jaka kisela sredina želuca i prisutnost pepsina mogu hidrolizirati glikozide u šećere, sekundarne glikozide ili aglikone, crijevne probavne enzime (uglavnom pankreatin) u crijevnom soku tankog crijeva i metaboličke enzime u epitelnim stanicama crijevne stijenke. (uključujući obilne metaboličke enzime faze I i metaboličke enzime faze II), kao i metaboličke enzime koje proizvodi crijevna flora, uzrokovat će različite biološke transformacije komponenti kineske medicine. Stoga je sustavno proučavanje gastrointestinalnog procesa biotransformacije komponenti tradicionalne kineske medicine od velike važnosti za razjašnjavanje kvalitativne osnove tradicionalne kineske medicine. Na primjer, farmakokinetičke studije ehinakozida, jednog od glavnih aktivnih sastojaka i simbola Cistanche, potvrdile su da je oralna apsolutna bioraspoloživost (F, postotak) ehinakozida samo 0.83 posto, a njegov Tmax samo 15 min, T1/2 je 74,4 min [44]. Osim toga, u modelu stanica Caco-2, njihova crijevna permeabilizacija. Prekomjerna stopa je također iznimno niska (Papp AP do BL=0,98 × 10-7 cm·s-1) [45], ovo se čini

Kontradiktorni rezultati sugeriraju da je vrlo vjerojatno da će ehinakozid proizvoditi aktivne metabolite nakon što se metabolizira u gastrointestinalnom traktu i apsorbirati u krvotok kako bi pokazao svoju učinkovitost. Studije su pokazale [46] da se ehinakozid brzo metabolizira u kavenu kiselinu i hidroksitirozol (HT) u ljudskim crijevnim bakterijama, a kavena kiselina nastavit će se metabolizirati u 3-hidroksi u crijevnim bakterijama. Fenilpropionska kiselina. Kafeinska kiselina, 3-HPP i hidroksi glitirozol imaju ista antioksidativna [47,48], protuupalna [49,50] i neuroprotektivna [51,52] biološka djelovanja kao ehinakozid i verbaskozid, pa može Može se zaključiti da se feniletanoidni glikozidi, uglavnom u obliku prolijekova, nakon oralne primjene, metaboliziraju crijevnom florom u hidroksitirozol i 3-HPP s istim djelovanjem. Nakon što se apsorbiraju u krv, oni surađuju kako bi ostvarili odgovarajuće farmakološke učinke. Studije unutarnjeg i vanjskog metabolizma uvarka Cistanche cistanche dokazale su [29] da su glavne kemijske komponentefeniletanoidni glikozidimetaboliziraju gastrointestinalni trakt kako bi se proizveli metaboliti s istom aktivnošću kao komponente prototipa. Derivati ​​3-hidroksi fenilpropionske kiseline, iridoidni glikozidi metaboliziraju se u svoje aglikone.

U usporedbi s crijevnom florom zdravih ljudi, relativna brojnost Bacteroides, Proteobacteria i Actinomycetes u crijevnoj flori pacijenata s depresijom pokazala je rastuće stanje, a Firmicutes je pokazala silazni trend [53]. Ove promjene, osim što utječu na fiziološko stanje bolesnika, sigurno utječu na metaboličke enzime i njihove aktivnosti različitih metaboličkih reakcija koje proizvodi crijevna flora, a zatim utječu na cjelokupni proces metabolizma oralnih lijekova u probavnom sustavu. Stoga je klinički značajnije proučavati gastrointestinalni metabolizamCistanche tubulosau patološkom stanju depresije. Studije su pokazale [29] da metabolička razlika odCistanche tubulosaEkstrakti u crijevnoj flori normalnih i depresivnih štakora uglavnom se odražavaju na metabolički proces, a sposobnost reakcije uklanjanja šećera i reakcije izomerizacije patološke crijevne flore štakora značajno je slabija od Crijevne flore normalnih štakora i metaboličkog kapaciteta crijevne flore štakori s depresijom znatno su slabiji nego kod normalnih štakora. Razlika u metabolizmuCistanche tubulosadokazano je da se u normalnih i depresivnih štakora uglavnom očituje u patološkoj fazi II metabolizma i usporavanju stope izlučivanja u štakora. Razlog može biti taj što patološko stanje depresije dovodi do pada metaboličkog kapaciteta i metabolizma kod štakora. Smanjenje razine enzima. Fenil etanol glikozide u Cistanchu metabolizira crijevna flora depresivnih štakora u hidroksitirozol, kavenu kiselinu (s određenim antidepresivnim djelovanjem), 3-hidroksi fenilpropionsku kiselinu, a iridoidni glikozidi se metaboliziraju kao njegov aglikon, njegovi gastrointestinalni metaboliti se lakše apsorbira u krv kroz crijeva kako bi pokazao svoju učinkovitost. Stoga, zbog promjena u razinama crijevne flore i metaboličkih enzima u tijelu u patološkim stanjima, postoje određene razlike u metaboličkim procesima lijekova u tijelu u normalnim tjelesnim i depresivnim patološkim stanjima. Međutim, većina metaboličkih studija obično se fokusira samo na metabolizam u normalnom tijelu, tako da je klinička referentna vrijednost dobivenih podataka vrlo ograničena. Proučavanje unutarnjeg i vanjskog metabolizma lijekova u patološkim stanjima, te usporedba s normalnim unutarnjim i vanjskim metabolizmom lijekova, imaju više kliničkog usmjeravajućeg značaja i također su pogodniji za razjašnjenje mehanizma djelovanja lijeka i povezane materijalne osnove. .

3. zaključak

Depresija je čest poremećaj raspoloženja izazvan interakcijom više čimbenika, koji ozbiljno ugrožava ljudsko zdravlje. Budući da mehanizam nije u potpunosti razjašnjen, otežano je istraživanje njegove prevencije. Trenutačno uobičajeni lijekovi u kliničkom liječenju mogu poboljšati simptome, ali još uvijek nema lijeka, a nuspojave su ozbiljne. Tradicionalna kineska medicina ima bogato iskustvo u prevenciji i liječenju depresije. Cistanche je poznati tonik kineske medicine. Zabilježeno je u liječenju depresije i drugih neuroloških bolesti u drevnim tradicionalnim funkcijama. Ujedno, to je u prošlosti najčešće korišten lijek za bubrege. Ima dobar antidepresivni učinak, ujedno može riješiti i kliničko liječenje depresije i nedostatke postojećih lijekova te poboljšati seksualnu disfunkciju, što će imati veliki istraživački značaj i primjenu. Suvremena farmakologija također je potvrdila da njegove glavne kemijske komponente i ekstrakti imaju snažno antidepresivno djelovanje. Stoga je učinkovit način pronalaska učinkovitih i niskotoksičnih lijekova za depresiju iz tradicionalne medicine Cistanche. Na temelju toga, temeljeno na ključnoj ulozi gastrointestinalnog metabolizma u razvoju učinkovitosti lijeka, u potpunosti razjasniti osnovu i mehanizam djelovanja njegovih antidepresivnih djelatnih tvari u organizmu iz perspektive gastrointestinalnog metabolizma, što je važno za razvoj i promicanjeZnačenje antidepresiva povezanih s Cistancheom.