Protiv starenja: senolitici ili gerostatici (nekonvencionalni pogled)

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

SAŽETAK

Analitičari su u osnovi lijekovi protiv raka, prenamijenjeni da selektivno ubijaju stare stanice. Još je teže selektivno ubiti stare stanice nego ubiti stanice raka. Na temelju lekcija iz terapije raka, ovdje predlažem kako iskoristiti ovisnost o onkogenu i kombinirati lijekove za postizanje selektivnosti. Međutim, čak i ako se razviju selektivne senolitičke kombinacije, malo je dokaza da je nekoliko stanica koje su u fazi starenja odgovorne za starenje organizma. Također govorim o girostaticima, poput rapamicina i drugih rapaloga, pan-mTOR inhibitora i dvostrukih PI3K/mTOR inhibitora, koji inhibiraju puteve koji potiču rast i starenje. Za razliku od analitike, girostatik ne ubija stanice, već usporava staničnu serokonverziju do starenja. Brojne studije pokazale su da inhibicija mTOR putova na bilo koji način (genetskim, farmakološkim i prehrambenim) produljuje životni vijek. Trenutno su samo dvije studije pokazale da senolitici (fisetin i kombinacija dasatiniba i kvercetina) produljuju životni vijek miševa. Ove analize malo inhibiraju mTOR put. Stoga se produljenje života ovim analitikama može objasniti njihovim blagim (girostatskim) učincima sličnim rapamicinu.

UVOD

Začinjene riječima poput "u nastajanju" i "obećavajući"[1-4], brojne izvrsne recenzije analitike mogu se prijateljski parodirati u jednoj rečenici:·Nove obećavajuće strategije za borbu protiv razornih bolesti brzo se pojavljuju, potiču nove nade i obećavaju zdraviji životni vijek s potencijalnim prednostima za pobjedu u ratu protiv starenja korištenjem novih ksenomorfnih i obećavajućih senolitika'.

Kliknite ovdje da saznate više

Unatoč tim obećanjima, samo su dvije studije pokazale produljenje životnog vijeka senoliticima kod sisavaca. Naime, fisetin je produžio životni vijek u studiji na malim miševima[5]. Kombinacija dasatiniba i kvercetina (D plus Q) povećala je srednji životni vijek s 937 dana na 996 dana (za 6,3 posto) kod miševa (vidi sliku 6I u ref. [6]). Kao što ćemo raspraviti, ovo skromno povećanje životnog vijeka može se objasniti ne samo ubijanjem starih stanica, već i neciljanim učincima kao što je inhibicija mTOR-a. Ova analitika dostupna je za ljudsku upotrebu i, iz razloga koji su spomenuti drugdje [7], može se koristiti za produljenje života kod ljudi bez potrebe za doživotnim kliničkim ispitivanjima.

Analitika

Pojam analitika, lijekovi koji selektivno ubijaju stare stanice, uveli su Kirkland i Tchkonia 2015. [8]. Analitika mora produžiti njihov životni vijek ubijanjem starih stanica, a ne mehanizmima koji nisu ciljani [8]. Kirkland i suradnici pokušali su razviti analitiku korištenjem bioinformatike nakon čega je slijedio probir za siRNA koje ubijaju stare stanice, nakon čega je slijedio probir potencijalnih lijekova koji bi mogli djelovati na te putove [8]. Pretpostavili su da se stare stanice mogu selektivno ciljati, jer izražavaju puteve za preživljavanje, što ih čini otpornim na smrt [8-10]. Iako se čini paradoksalnim ubijati stanice, jer su otporne na ubijanje, postoji relevantna analogija u onkologiji poznata kao onkogenska ovisnost.

Raskrižje onkologije i geroznanosti

Područje senolitike nalazi se na raskrižju dviju disciplina: onkologije i gerontologije.ekstrakt cistanche tubulosaRazvoj lijekova koji selektivno ubijaju stare stanice zadatak je sličan onkološkom. Svi potencijalni senolitici odobreni su ili za terapiju raka (dasatinib, venetoklaks) ili za eksperimentalne lijekove protiv raka (fisetin i kvercetin), uključujući neuspješne lijekove (inhibitor Hsp-90 geldanamicin). No, pitanje je li ubijanje stanica koje se staraju cilj terapije protiv starenja, područje je gerontologije.

Lekcije iz terapije raka

Kad bi se stanice raka mogle selektivno ubiti bez ubijanja normalnih stanica, onda bi rak bio izlječiv. Gotovo cijelo stoljeće milijuni znanstvenika diljem svijeta radili su na pronalaženju lijeka za rak, trošeći stotine milijardi dolara za istraživanje. Ipak, većina uobičajenih karcinoma ostaje neizlječiva kemoterapijom. Isto tako, ne možemo očekivati ​​čuda od analitike u tako kratkom vremenu. Osobito ako se uzme u obzir da je stanica raka lakša meta od stanice koja stari. U terapiji raka određena se selektivnost može postići ciljanjem stanične proliferacije. Na primjer, lijekovi koji djeluju na mikrotubule kao što su paklitaksel i vinblastin ubijaju stanice koje ulaze u mitozu. Ali ciljanje proliferacije nikako se ne može iskoristiti za ubijanje ostarjelih stanica.

Drugi način postizanja selektivnosti u terapiji raka je ciljanje na tkivo podrijetla raka [11]. Na primjer, ciljanje svih stanica prostate (normalnih i karcinoma) deprivacijom antiandrogena ili epitelnih stanica dojke antiestrogenima. Ovaj pristup nije primjenjiv na terapiju protiv starenja.

Treći pristup cilja na onkogene koji podržavaju preživljavanje stanica raka. Na primjer, onkoprotein Bcr-Abl, anti-apoptotička kinaza, pokreće kroničnu mijeloičnu leukemiju [12]. Dasatinib, inhibitor Bcr-Abl, odobren je za liječenje leukemija izazvanih BCR-ABL [13].

Ovisnost o onkogenu i odgovarajući ciljevi (tehnički opis)

Inhibitori Bcr-Abl (imatinib i dasatinib) induciraju apoptozu u stanicama koje eksprimiraju Bcr-Abl[12]. Paradoks je da Bcr-Abl nije neophodan za preživljavanje stanica ako ga stanice nemaju, ali postaje neophodan ako ga stanice imaju. Normalno, nijedna stanica nema Bcr-Abl. Na primjer, stanice leukemije HL60 nemaju i ne trebaju Bcr-Abl. Inhibitori Bcr-Abl ne djeluju na HL60 stanice[14]. Ali kada se HL60 stanice jednom transficiraju s Bcr-Abl, postaju ovisne o Bcr-Abl. Inhibitori Bcr-Abl induciraju apoptozu u BCR-Abl-transficiranim HL60 stanicama, dok nemaju učinka na roditeljske HL60 stanice [14]. A to je još više iznenađujuće jer Bcr-Abl čini HL60 otpornim na standardnu ​​kemoterapiju. Ovisnost o onkogenu može se objasniti modelom brane[15]. Budući da Bcr-Abl blokira apoptotičku kaskadu, drugi mehanizam za preživljavanje (na primjer, Bcl-2) može postati nepotreban. Konkretno, dok roditeljske HL60 stanice izražavaju visoke razine Bcl-2, stanice koje eksprimiraju Bcr-Abl nemaju Bcl-2 [16]. Zbog gubitka Bcl-2, kaspaza-9 se aktivira (Slika 2 u ref. [17]). Međutim, ova aktivacija ne uzrokuje apoptozu zbog Bcr-Abl brane. Kada se Bcr-Abl brana inaktivira dasatinibom ili razgradi geldanamicinom, tada se tok prelijeva, ubijajući stanicu [15]. Kombinirano ciljanje BCL-2 i BCR-ABL iskorijenjuje matične stanice kronične mijeloične leukemije [18].

Cistanche može spriječiti starenje

Primjetno je da su ovi lijekovi protiv raka razvijeni za rakove ovisne o onkogenu ponovno otkriveni kao analitičari: inhibitor Bcr-Abl kinaze dasatinib, inhibitori Bcl-2/BclxL Venetoclax (ABT-199) i Navitoclax (ABT-263) i Hsp-90 inhibitori (geldanamicin).

Druga strana iste medalje je sintetička smrtnost [19, 20]. Godine 1997. sintetička smrtnost definirana je kao stanje kada je "gubitak bilo kojeg od dva gena moguć za stanicu, ali je istovremena inaktivacija oba gena smrtonosna"[21]. Drugim riječima, gubitak jednog cilja čini stanice osjetljivima na inhibiciju odgovarajućeg cilja.

Krenimo korak dalje: kombinacije usmjerene na obje mete (Slika 1). Odgovarajuće kombinacije lijekova mogu selektivno ubiti stanice s poznatim genetskim/epigenetskim podrijetlom dok poštede druge stanice [22,23]. Ranije sam raspravljao o kombinacijama protiv raka [23, 24]. I to je

Zanimljivo je da je od dva senolitička modaliteta koji produljuju životni vijek kod miševa, jedan kombinacija empirijskih lijekova. Također, izvanredno, jedan lijek u ovoj kombinaciji je inhibitor Bcr-Abl koji se koristi za leukemije ovisne o onkogenu. Sljedeći korak bio bi dizajniranje kombinacija temeljenih na mehanizmima usmjerenih prema podudaranju i dobro definiranim ciljevima.

Analitika: od onkologije natrag do gerontologije

Glavni problem u terapiji raka je kako selektivno ubiti stanice. Senolitici se suočavaju sa sličnim problemom. Venetoclax(ABT-199) i Navitoclax(ABT-263), inhibitori Bcl-2 i Bcl-xl, odobreni su kao lijekovi protiv leukemije [25]. Ovi lijekovi imaju ozbiljne nuspojave zbog oštećenja neutrofila i trombocita. Inhibitori HSP-90 (npr. geldanamicin), koji ciljaju višestruku ovisnost o onkogenu [14, 26] testirani su za liječenje raka, ali nisu odobreni zbog svoje toksičnosti čak i pri intermitentnim dozama tipičnim za terapiju raka.

Ali toksičnost nije jedini problem. U onkologiji je stanica raka neosporna meta koju treba ubiti ili barem trajno zaustaviti. No je li stanica koja stari ispravna meta za usporavanje starenja organizma?[27,28]. Potiču li stare stanice starenje ili su samo markeri starenja? Je li moguće ubiti stare stanice umjesto pomladiti ih? I temeljnija pitanja: Što je stanično starenje? Je li to gubitak funkcije? Ako da, zašto onda odlučujemo dodatno smanjiti njihovo funkcioniranje ubijanjem tih stanica? Ili suprotno tome, je li starenje hiperfunkcija, kao što je sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP), u kojem slučaju ima smisla ubiti te stanice? Je li starenje uzrokovano oštećenjem? A ako da, neke analitike oštećuju lijekove i mogu same po sebi uzrokovati starenje [29]. Ili starenje nije funkcionalno opadanje zbog nakupljanja molekularnih oštećenja? Što onda uzrokuje stanično starenje i starenje organizma?

Senescencija u kulturi stanica

Program staničnog starenja sastoji se od dva koraka: zaustavljanje staničnog ciklusa nakon čega slijedi ergogena pretvorba iz inicijalno reverzibilnog zaustavljanja u starenje (serokonverzija)[30,31]. Zaustavljanje staničnog ciklusa može se potaknuti različitim sredstvima: lijekovima koji oštećuju DNA i lijekovima protiv raka, skraćivanjem telomera, hiperaktivacijom onkogenih putova (Ras, Raf, Akt) i ektopičnom ekspresijom p21 i p16. U svim tim slučajevima, zaustavljanje je u konačnici posredovano p21 i pl6, koji inhibiraju CDK [30,31].

Kada staničnog ciklusa zaustavi pl6 ili p21, tada putevi koji potiču rast kao što su mTOR i MAPK pretvaraju ovo zaustavljanje u ireverzibilno starenje (serokonverzija). Stanično starenje uzrokovano je serokonverzijom, a ne zaustavljanjem staničnog ciklusa. Serokonverzija je nastavak staničnog rasta kada je stvarni rast ograničen zbog zastoja staničnog ciklusa [32]. Serokonverzija je povezana s aktivnošću mTOR i MAPK putova sličnoj proliferaciji. Serokonverzija je proliferativno stanje neproliferirajućih stanica [30, 31].cistanche tubulosa recenzijeHiperfunkcionalni putovi za poticanje rasta dovode do stanične hipertrofije (velika ravna morfologija), hipersekrecije (sekretorni fenotip povezan sa starenjem, SASP) i lizosomske hiperfunkcije (beta-galaktozidaza povezana sa starenjem, SA- -gal), nakupljanja lipida (crveno-O-bojenje), prekomjerna ekspresija ciklina D1, hiperprodukcija laktata, kao i sekundarni faktor rasta i inzulinska rezistencija [30, 31]. To su obilježja staničnog starenja, predvidljiva modelom da je stanično starenje nastavak staničnog rasta [33]. Kada se stanica zaustavi u prisutnosti rapamicina, serokonverzija se usporava [34]. Rapamicin održava reverzibilno mirovanje (ili G) odgađanjem starenja. Rapamicin inhibira rast stanica u veličini i time usporava serokonverziju, koja je nastavak rasta [30, 31].

Gerokonverzija in vivo

U G/mirujućim stanicama mTOR je neaktivan. Tada aktivacija mTOR-a dovodi ili do proliferacije ili do serokonverzije [35]. U organizmu, aktivacija mTOR-a može dovesti do djelomične serokonverzije kao što je prijelaz matičnih stanica iz G. u G, što je povezano s rastom veličine stanice [36]. Produljeni G, dovodi do iscrpljivanja matičnih stanica [37]. Alternativno, mirne matične stanice mogu biti podvrgnute serokonverziji do starenja [38, 39]. mTOR je uključen u starenje matičnih stanica, a inhibicija mTOR-a održava stanje mirovanja matičnih stanica [37,40-42].

Stareće i ergogene stanice u organizmu

Prema glavnim teorijama starenja, stanično starenje je trajno zaustavljanje rasta uzrokovano oštećenjem DNK i drugim stresovima. SASP potiče starenje organizma i njegove bolesti (Slika 2A). Ubijajući stare stanice, senolitici odgađaju bolesti i/ili starenje [43-45].

Prema teoriji hiperfunkcije, stanično starenje je nastavak staničnog rasta i staničnih funkcija, što dovodi do hiperfunkcije [46]. SASP je samo jedna od brojnih hiperfunkcija, koje su specifične za tkivo (stanice različitih tkiva imaju različite funkcije. Iako primjetne, potpuno stare stanice su rijetke u organizmu. Prema teoriji hiperfunkcije (Slika 2B), većina stanica prolazi kroz djelomičnu serokonverziju, ali samo neke stanice (uglavnom vezivno tkivo i makrofagi) poprimaju klasičnu senescencnu morfologiju. Većina stanica podvrgava se djelomičnoj serokonverziji (ili uopće nema serokonverzije). Prema teoriji hiperfunkcije, ključna značajka senescentnih stanica je hiperfunkcija uzrokovana višom od optimalne aktivnosti signalizacije putevi kao što je mTOR. Ti putovi pokreću razvoj i rast, ali nisu dovoljno deaktivirani u post-razvoju [46]. Hiperfunkcionalne stanice su ergogene, proizvode bolesti povezane sa starenjem. Stare stanice s ekspresijom pl6 i SA- -gal su podskupina ergogenih stanica.

P16 je marker zastoja staničnog ciklusa, ali zastoj staničnog ciklusa još nije starenje. SA- -gal je obilježje hiperfunkcionalnih lizosoma [47-49]. Stanice zaustavljene izgladnjivanjem seruma i kontaktnom inhibicijom također su SA- -gal-pozitivne [47], (Slika 4 u [50]).

Teorija hiperfunkcije temelji se na modelu stanične kulture razina signalnih putova sličnih proliferaciji u neproliferirajućim stanicama. Ovo je najjednostavnija hiperfunkcija. Kvazi-programirana priroda starenja nije apsolutno bitan element teorije hiperfunkcije.

Stanice koje ne stare u starenju organizma

Prema teoriji hiperfunkcije, fenotipski-senescentne stanice su podskupina ergogenih stanica. Potpuno stari fenotip razvija se kada su putevi koji potiču rast (na primjer, mTOR, MAPK) aktivni u akutno zaustavljenim (oštećenjem DNA, na primjer) stanicama [31]. Neke druge ergogene stanice proizvod su djelomične serokonverzije. A neke ergogene stanice nisu nužno različite od mladih, normalnih stanica; dovoljno je da njihova funkcija nije dovoljno smanjena kada postane nepotrebna u post-razvoju. Na primjer, stanice koje olakšavaju unakrsno povezivanje kolagena (važna funkcija u razvoju), ne bi to trebale činiti u post-razvoju (osim u posebnim slučajevima, kao što je zacjeljivanje rana [51]. Ili, nematoda Caenorhabditis elegans stari bez stanica koje stare Jednostavno, stanice nastavljaju svoje razvojne i reproduktivne funkcije u post-razvoju i tako pokreću kvazi-programirane (starosno povezane) bolesti [52,53]. Na primjer, one nastavljaju proizvoditi žumanjak kada više nije potreban, što dovodi do intestinalnog atrofija i ektopično taloženje žumanjka [54] Kao drugi primjer, tumori slični teratomima razvijaju se iz neoplođenih jajnih stanica koje ulaze u maternicu i postaju hipertrofične nakon iscrpljivanja zaliha sperme [55,56].

Vjerujem da fenotipski stare stanice pridonose nekim bolestima povezanim sa starenjem kod nekih (ali ne svih) organizama. Starenje pokreću sve ergogene stanice zajedno (Slika 2B).

Gerostatika u produljenju života

Prije deset godina uveo sam pojam girostatski ili herosupresant (pogledajte reference [30,31]). Imunosupresiv rapamicin je prototip hero-supresiva (girostatik). Izraz girostatski naglašava statičke učinke rapamicina i na proliferaciju i na serokonverziju.cistanche UKU niskim dozama, inhibitori mTOR kinaze [57-59], PI3K i MEK

[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] i MDM-2, kao što je Butlin-3B [63,64] su nula statike. Duboka hipoksija [65] i kontaktna inhibicija [50] su fiziološke nulte statike. Nasuprot tome, metformin nije girostatski jer ne utječe na serokonverziju i staničnu senescenciju. Gerostatiku ne treba brkati sa senostatikom. Pojam girostatik ima točno određeno značenje: lijek koji usporava serokonverziju.

Kao što je stanično starenje nastavak rasta stanične mase [46], starenje organizma je nastavak razvojnog rasta, djelomično vođen putevima koji potiču rast [46,52,53,55,56, 66,67]. Signalni putovi koji pokreću serokonverziju u staničnoj kulturi također potiču starenje kod životinja. Inhibicija puta IGF-1/PI3K/mTOR/S6K odgađa starenje i produljuje životni vijek kod životinja, uključujući sisavce. Na primjer, miševi sa smanjenom ekspresijom mTOR-a [68] i niskom aktivnošću mTORC1 zbog otpornosti na hormon rasta [69, 70] mali su i žive dulje [68-70].

Kao žirostatik, rapamicin suzbija rast i starenje u stanicama kvasca [71] i sisavaca [32,40-42. 72-82]. Rapamicin usporava starenje. iscrpljenost matičnih stanica i produljuje životni vijek u najjednostavnijem organizmu: hidri [83]. Rapamicin produljuje životni vijek kod C. elegans [84] i Drosophile [85,86]. Rapamicin produljuje životni vijek i zdravlje kod miševa [42,87-121].

Fisetin inhibira put PI3K/mTOR

Fisetin (3,7,3',4'-tetrahidroksiflavon) inhibira višestruke signalne kinaze, uključujući PI3K/m TOR put, i smatra se prirodnim dvostrukim inhibitorom PI3K/Akt i mTOR signalizacije [122-131]. Fisetin inhibira put mTOR-a i neizravno i izravno vezanjem na mTOR i njegov nizvodni cilj, p70S6K [129]. Fisetin uzrokuje smrt stanica raka, što je povezano s inhibicijom m TOR [124-129]. Fisetin kod životinja ima višestruke učinke slične rapamicinu. Sprječava hipertrofiju srca inhibicijom mTOR [131]. Fisetin inhibira Akt, S6K1 i mTORC1, S6K1 u masnom tkivu i sprječava diferencijaciju adipocita i pretilost u miševa hranjenih HFD-om [130].

Kvercetin inhibira više kinaza

U brojnim studijama kvercetin je inhibirao put PI3K/Akt/mTOR višestrukim mehanizmima u staničnoj kulturi i životinjama [132-143]. U koncentracijama koje također inhibiraju signalni put PI13K/Akt/mTOR, kvercetin suzbija rast stanica raka [137-138]. Kvercetin inhibira više kinaza uključujući ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF i može ubiti stanice u mitozi [144]. Inhibicija višestrukih ciljeva, kada je samo jedan ciljani cilj, može povećati nuspojave bez povećanja terapeutskog učinka.

Kombinacija dasatiniba i kvercetina (D plus Q).

Sam kvercetin ne produljuje životni vijek kod miševa [145], ali kombinacija dasatiniba i kvercetina (D plus Q) produljuje životni vijek. Prva empirijska senolitička kombinacija uključuje D, izvorno razvijen za ciljanje ovisnosti o onkogenu kod leukemije, i Q, koji inhibira put mTOR, između brojnih drugih. Dasatinib je inhibitor višestrukih tirozin kinaza uključujući Bcr-Abl i ABL.SRC,c-KIT, PDGFR i efrin receptor. Zbog svoje inhibicije višestrukih kinaza, potiskuje koštanu srž, što dovodi do pancitopenije [13] i uzrokuje apoptozu endotelnih stanica pluća, vaskularnu toksičnost pluća, pleuralne izljeve i predispoziciju za plućnu hipertenziju [146]. Kao dugotrajna nuspojava, dasatinib povećava smrtnost od ishemijske bolesti srca[147, 148].

Kod ljudi, D 100 mg i Q1000 mg davani tijekom tri dana smanjili su broj p16- i SA- -gal-pozitivnih stanica u masnom tkivu [9]. U bolesnika s idiopatskom plućnom fibrozom, hemolitički učinak ovog liječenja na relevantne markere nije bio uvjerljiv [149]. Međutim, Kovacovicova i sur. otkrili su da je D plus Q bio neučinkovit u čišćenju senescentnih stanica izazvanih kemoterapijom. Nadalje, D plus Q pokazao je akutne pro-tumorogene učinke [150]. Nadalje, liječenje dasatinibom i kvercetinom dovelo je do pogoršanja pretilosti i napredovanja bolesti jetre ovisno o dobi [151].

Postoji li analitika?

Prema strogoj definiciji koju je dao Kirkland [8], postojanje analitike još nije dokazano. Iako F i D plus Q smanjuju broj SA- -gal i pl6-pozitivnih stanica u nekim tkivima, nema dokaza da je to smanjenje posljedica ubijanja stanica u organizmu koje stare. To bi moglo biti zbog smanjenja ovih markera po stanici. ili čak pomlađivanje stanica. Zapravo, rapamicin, koji ne ubija stare stanice, smanjuje ekspresiju SA- -gal i p16 [73, 74,152]. U organizmu niske doze rapamicina smanjuju razine pl6 i imaju tendenciju smanjenja aktivnosti SA- -gal [153]. S obzirom da trenutna analitika (F, D plus Q) može inhibirati mTOR, ovaj scenarij je moguć. Kako bi se pokazalo da senolitici djeluju kao senolitici, potrebno je otkriti mrtve i apoptotičke stare stanice, a ne samo smanjenje SA- -gal i pl6. To je upravo način na koji se citotoksična terapija potvrđuje u onkologiji [154-156].

Netko bi mogao tvrditi da zato što se analitika može primjenjivati ​​povremeno—-pristup 'udri-i-bježi', a ne kontinuirano (svakodnevno)—to dokazuje da one ubijaju stanice. Ovaj argument nije uvjerljiv. Na primjer, rapamicin (girostatik, koji ne ubija stanice) ipak se može davati povremeno i prolazno kako bi se produžio životni vijek i spriječio rak [88,104,111,112, 157-160]. Čak i jedna doza ima dugotrajne učinke. Na primjer, jednokratna primjena smanjuje porast tjelesne težine tijekom najmanje 10 tjedana, dugoročno pomičući zadanu vrijednost[161].cistanche wirkungLiječenje rapamicinom tijekom 2 tjedna kod mladih miševa rezultira dugoročnim očuvanjem primordijalnih folikula i produljenjem životnog vijeka jajnika kod starih miševa[162].

Hiperfunkcionalne stare stanice prekomjerno izlučuju citokine i faktore rasta koji mogu potaknuti starenje drugih stanica i učiniti ih hiperfunkcionalnima. Uzajamna prekomjerna stimulacija uspostavlja samostalne pozitivne povratne sprege. Predlažem da prekid takvih petlji, čak i jednom (ali visokom) dozom rapamicina, može imati dugotrajne učinke bez ubijanja stanica.

SA- -gal-pozitivne/p16-stanice koje eksprimiraju nisu uvijek stare [163-166]. SA- -gal i pl6 mogu se reverzibilno inducirati u makrofagima fiziološkim podražajima [163-166]. U revolucionarnim studijama, Gudkov i suradnici otkrili su da su "značajan udio p16/BGal-pozitivnih stanica kod starih miševa aktivirani makrofagi"[163-165]. S obzirom da su aktivirani (hiperfunkcija)makrofagi i pjenaste stanice izvedene iz makrofaga uključeni u bolesti povezane sa starenjem, to može objasniti zašto eliminacija pl6/SA- -gal-pozitivnih pozitivnih stanica može biti korisna.

Iako je hiperfunkcija karakteristika senescentnog fenotipa, pl6/SA- -gal-pozitivni makrofagi razlikuju se od senescentnih stanica koje se koriste za analizu analitike u staničnoj kulturi [163-165].

Aktivirani makrofagi su ergogeni. Oksidirani lipoprotein niske gustoće (ox-LDL) aktivira makrofage i inducira stvaranje pjenastih senescentnih stanica karakteriziranih ekspresijom SA- -gal i pl6 [167]. Zanimljivo je da kvercetin [167] i fisetin [168] inhibiraju stvaranje pjenastih stanica, sprječavaju indukciju SA- -gal i p16 i odgađaju starenje [168].

S obzirom na to da trenutna analitika može djelovati kao žirostatika, značaj ubijanja stanica koje stare nije jasan, čak i ako se dogodi (Slika 3). Je li to mehanizam produljenja života ili neželjena nuspojava? O štetnom ubijanju senescentnih stanica raspravljalo se u ref. [169].

Dva girostatična kao jedan senolitički

U niskim koncentracijama, inhibitori MEK. PI3K i mTOR kinaza su nula statike. U visokim koncentracijama mogu postati citotoksični, vjerojatno zbog inhibicije višestrukih kinaza (neciljni učinak). (Nasuprot tome, rapamicin i drugi rapalozi nisu citotoksični ni u jednoj dostižnoj dozi. Ipak, everolimus i rapamicin potenciraju citotoksičnost dasatiniba protiv stanica raka [170,171]). Kombinacija dvaju žirostatika može djelovati kao senolitik. Na primjer, MEK inhibitori posebno u kombinaciji s pan-mTOR inhibitorima su citotoksični za neke stare stanice [172, 173]. Bilo bi važno istražiti produljenje života kod miševa kombinacijama MEK i pan-TOR inhibitora, pan-mTOR inhibitora i rapamicina, MEK inhibitora i rapamicina.

ZAKLJUČCI

Rapamicin i drugi žirostatici ne ubijaju stare stanice, ali usporavaju rast stanica, neurogenezu i onkogenezu. Gerostatici najviše djeluju na nesenescentne stanice. smanjujući njihovu hiperfunkciju i usporavajući njihovu serokonverziju do starenja. Rapamicin snažno produljuje životni vijek i preživljavanje bez tumora kod miševa. Također je učinkovit kada se koristi povremeno i prolazno. U teoriji, inhibicija puta mTOR može objasniti produljenje života trenutnim analizama kao što su F, D plus Q. Međutim, nije jasno inhibiraju li ti senolitici dovoljno mTOR da uspore starenje u dozama koje se mogu postići kod ljudi.

Očekuje se da učinak sličan rapamicinu može biti odgovoran za terapeutske učinke analitike u bolesti. Neke analitike se istražuju za liječenje bolesti kao što je idiopatska plućna fibroza [10,45, 149,174]. Iako je liječenje određenih bolesti vrlo važno, to je sasvim druga priča. Na primjer, lijekovi koji oštećuju DNK, kao što je doksorubicin, uspješno se koriste za terapiju raka; inzulin je lijek koji spašava život kod terminalnog dijabetesa; glukokortikoidi su korisni za artritis; antibiotici liječe bakterijske infekcije uobičajene kod starijih osoba.citrusni bioflavonoidiA ta su stanja uobičajene bolesti povezane sa starenjem. Ali doksorubicin, inzulin, kortikosteroidi i penicilin nisu lijekovi protiv starenja. I ne produžuju životni vijek kod miševa. Osim ako lijekovi ne produljuju životni vijek, oni nisu lijekovi za liječenje starenja kao uobičajenog uzroka bolesti povezanih sa starenjem. Produljenje života kod miševa pomoću D plus O i F prikazano je u jednoj studiji za svaki od ovih modaliteta [5,

6]. Poželjno je reproducirati ove rezultate, po mogućnosti na različitim modelima miševa, kako bi se zagovarala njihova uporaba (same ili u kombinaciji s rapamicinom) kod ljudi za duži i zdraviji život. S obzirom na to da su te analitike dostupne za ljudsku upotrebu i da se dobro podnose, mogle bi se koristiti pod nadzorom liječnika bez cjeloživotnih kliničkih ispitivanja[7]. Ali prvo se mora dokazati na reproducibilan način da dosljedno produljuju životni vijek kod životinja.

Ovaj je članak izvađen s www.oncotarget.com Oncotarget, 2021., sv. 12, (br. 18), str: 1821-1835