Ispitivanje mobilnih stimulatora leđne moždine u liječenju Parkinsonove bolesti

Sažetak

U životinjskim modelima Parkinsonove bolesti (PD), stimulacija leđne moždine (SCS) pokazuje neuroprotektivne učinke. Nedavni napredak u tehnologiji SCS-a, što je najvažnije u mobilnim stimulatorima, omogućuje zaobilaženje konvencionalnih ograničenja SCS-a kao što su ograničeno vrijeme stimulacije i ograničeni pokreti životinja, nudeći potencijalne načine za poboljšani klinički prijenos pacijentima s PD-om.

Kliknite za ekstrakt cistanche tubulosa za Alzheimerovu bolest i Parkinsonovu bolest

Pokazalo se da mali uređaji koji mogu isporučivati ​​kontinuirani SCS slobodno pokretnim štakorima Parkinsonove bolesti značajno poboljšavaju ponašanje, čuvaju neurone i vlakna u substantia nigra/striatumu, smanjuju infiltraciju mikroglije i povećavaju laminin-pozitivno područje cerebralnog korteksa. Kroz moguće protuupalne i angiogene mehanizme, dokazano je da postoje bihevioralne i histološke koristi od kontinuiranog SCS-a na način ovisan o vremenu. U ovom pregledu raspravljat će se o prednostima ove tehnologije, kao i o ograničenjima trenutnih životinjskih modela.

Ključne riječi: 6-hidroksidopamin, električna stimulacija, neuroinflamacija, neuroprotekcija, Parkinsonova bolest

Uvod

Parkinsonova bolest (PD) očituje se u nigrostrijatalnom sustavu kao kronična neurodegenerativna bolest koja nastaje razaranjem dopaminergičkih (DA) neurona. Bradikinezija, rigidnost, tremori u mirovanju i posturalna nestabilnost glavni su znakovi PD-a. Prva linija terapije za PB je liječenje levodopom. Međutim, dugotrajno farmakološko liječenje često rezultira nuspojavama, uključujući diskineziju i motoričke fluktuacije

Dubinska stimulacija mozga za Parkinsonovu bolest

Duboka moždana stimulacija (DBS) kod pacijenata s uznapredovalom PD značajno pojačava motoričke simptome. DBS može povećati BDNF u životinjskim modelima PD-a i može spriječiti gubitak DA neurona u substantia nigra pars compacta (SNc).[1-3] DBS, međutim, uključuje invazivni kirurški postupak koji oštećuje moždano tkivo i uključuje trajno implantacija uređaja za stimulaciju.

Procjenjuje se da je rizik od intrakranijalnog krvarenja kod DBS-a u rasponu od 0,8 posto do 2,8 posto.[4-8] Osim toga, učinkovitost DBS-a obično je korisna samo u slučajevima motoričkih fluktuacija koje reagiraju na terapiju levodopom, stoga samo ograničeni broj pacijenata s PD-om ima pravo na DBS.

Stimulacija leđne moždine

Stimulacija leđne moždine u liječenju neizlječive neuropatske boli pokazuje solidan uspjeh i zaštitu. Iako nije izravno usmjerena na oštećena područja, električna stimulacija perifernih živaca, kao što je stimulacija facijalnog živca, pokazalo se da ima terapijske prednosti za ishemiju kroz vazodilataciju.[9]

Iako su neurološke ozljede najteže komplikacije stimulacije leđne moždine (SCS), one se rijetko javljaju sa stopom od 0,6 posto.[10] U modelima PD na životinjama, SCS smanjuje motoričke nedostatke i štiti dopaminergičke neurone u neostriatumu.[11,12] Električna stimulacija leđne moždine, osobito na niskim frekvencijama, donijela je terapijske prednosti povećanjem neuroplastičnosti u PD modelima.[13] U bolesnika s uznapredovalom PD s lumbagom i bolovima u nogama, SCS ima korisne učinke na motoričku kontrolu uključujući poboljšanu ravnotežu, stabilnost držanja i hod.[14]

Životinjski modeli stimulacije leđne moždine

U modelima PD na životinjama, električna stimulacija leđne moždine uspješan je način liječenja. Međutim, tehnički problemi ograničavaju životinjske modele SCS-a kao što su kratka vremena stimulacije (ne više od 1 ha dnevno) i minimalno dopušteno slobodno kretanje životinja (tj. zbog anestezije).[1-3,12,15-17] Uz Napretkom malih mobilnih stimulatora, sada je moguće da se štakori s Parkinsonijom koji se slobodno kreću mogu liječiti kontinuiranim DBS-om.[18,19]

Ova ograničenja predkliničkih SCS životinjskih modela mogu se prevladati prevođenjem u kliničko okruženje prenamjenom već postojećih malih mobilnih DBS stimulatora za upotrebu u SCS. U nedavnoj studiji razvijeni su mali mobilni uređaji za kontinuirani SCS kod štakora s Parkinsonijom koji se slobodno kreću.[20] Istraživanje je pokazalo i učinkovitu isporuku SCS-a malim mobilnim uređajem i vremensku ovisnost o neuroprotektivnim učincima štakora s PD-om.

Obje skupine štakora tretiranih SCS-om obično su imale poboljšanu izvedbu u oba testa kontralateralne pristranosti i metamfetaminske rotacije; međutim, skupina s 24-satnom stimulacijom pokazala je bolje terapeutske učinke od skupine s 8-satnom stimulacijom. U usporedbi sa štakorima u kontrolnoj skupini, i oštećeni striatum i SNc pokazali su značajno smanjene mikroglijalne stanice s najduljim kontinuiranim SCS režimom.

Mali mobilni uređaji za kontinuiranu stimulaciju leđne moždine

Tradicionalni SCS strojevi dopuštaju minimalnu kontrolu parametara za stimulaciju i uvelike ograničavaju kretanje životinja. Sadašnji SCS uređaji sastoje se od velikog električnog stimulatora i elektrode koja se ugrađuje u ožičene životinje.[1-3,12,21-23] Dugotrajno prianjanje žica na kožu može uzrokovati eroziju ili infekciju kod životinja.

Nadalje, slobodno kretanje životinja jako je ograničeno redovitom uporabom anestezije tijekom opskrbe SCS-om.[12] Intruzivni aspekt trenutne SCS procedure vjerojatno će promijeniti rezultate eksperimenta. Trajanje i vrijeme električne stimulacije ostaju ograničeni na tradicionalni SCS, s obzirom na veliku veličinu stimulatora, čvrste veze između stimulatora i elektroda, upotrebu anestezije i invazivne operacije.

Tehnološka ograničenja trenutnih SCS strojeva mogu se zaobići pomoću kompaktnog mobilnog električnog stimulatora. Već se pokazalo da je takav sustav učinkovit za DBS kod PD životinja, a sada je razvijen i lagani, kontinuirani SCS mobilni uređaj.[18-20] Ova metoda postiže minimalnu invazivnost, slobodno kretanje s bežičnim sustavom, lako pristupačnu prilagodbu uvjeta stimulacije i snažne, stabilne stimulacije kod PD životinja tijekom najmanje 2 tjedna [Slika 12].

Treba napomenuti da je Bluetooth signalizacija učinkovito kontrolirala parametre stimulacije. Proširenje upotrebe malog mobilnog uređaja koji se izvorno koristio u DBS-u na SCS, koji pomoću epiduralno implantirane elektrode postiže manje invazivan postupak i modalitet od ciljanja dubokih područja mozga (npr. talamus, subtalamička jezgra i globus pallidus).

Moguće je da će se SCS koristiti za odgovor u stvarnom vremenu i na stupnjevani način na jedinstveno bolesno stanje pojedinca kroz sustav stimulacije zatvorene petlje koji sadrži i funkcije stimulacije i primanja. S obzirom na tehnički napredak u smanjivanju i bežičnoj komunikaciji, takav ručni SCS sustav vjerojatno će uskoro biti dostupan.

Poboljšani terapeutski ishodi kod životinja s Parkinsonovom bolešću s produljenom stimulacijom leđne moždine

Iako su zabilježeni neuroprotektivni učinci SCS kod PD životinja, optimalni uvjeti za električnu stimulaciju ostaju neizvjesni. Parametri kao što su širina pulsa (400‑1.000 µs), frekvencija (300–333 Hz) i trajanje stimulacije (30 min dva puta tjedno, za 4,5 posto –30 min tjedno svaki tjedan za 5 tjedana) za učinkovitu električnu stimulaciju kod štakora uvelike variraju.[16,23]

Idealni uvjeti za SCS kratki prasak prethodno su identificirani kako slijedi: širina impulsa, 100 µs; frekvencija, 2, 50 i 100 Hz; i trajanje stimulacije, 1 h tijekom 16 uzastopnih dana.[12] Za "kontinuirani" pristup SCS-u, idealna frekvencija je identificirana kao 50 Hz. Na temelju dvije skupine s trajanjem stimulacije od 8 h u odnosu na 24 h, utvrđena je i vremenska ovisnost SCS-a.

Dok se poboljšanje u ponašanju, preživljenje TH-pozitivnog nigralnog neurona i razina angiogeneze nisu razlikovali između 8 i 24-satnih stimulacijskih skupina, dulji SCS zadržao je više strijatalnih TH vlakana nego kraći SCS tretman i pokazao je viši stupanj protuupalnog učinka. Smanjena aktivacija mikroglijskih stanica dugotrajnom terapijom SCS ukazuje na to da postupna štetna neuroupala može pratiti PD, zahtijevajući kontinuirano liječenje kako bi se učinkovito izolirali putevi stanične smrti.[20]

Stimulacija leđne moždine Protuupalni učinci

Neurodegeneracija PD-a očituje se dijelom kao kronična neuroupala koju karakteriziraju aktivirane mikroglijalne stanice u striatumu i SNc.[24] U slučaju normalnih Sprague-Dawley štakora, električna stimulacija može modulirati neuroupalu – DBS terapija značajno smanjuje aktiviranu mikrogliju koja okružuje elektrode.[25]

Na životinjskim modelima ishemijske reperfuzijske ozljede leđne moždine, studije su pokazale da liječenje SCS-om također stimulira protuupalne odgovore i smanjuje mikroglijalnu aktivaciju kroz regulaciju ERK1/2 puta, signalnog mehanizma potkrijepljenog studijama boli.[26-31] Istraživači nadalje otkrili da je nakon intrastrijatalne primjene 6-hidroksidopamina (6-OHDA) u skupini koja je primala 24-satnu stimulaciju, SCS smanjio broj stanica mikroglije putem protuupalnih učinaka koji su se vjerojatno pokazali putem signalnih putova iz dorzalnog stupca-medijalnog lemniska, šireći se u SNc i strijatum.[20] Proučavanje ovog sustava protuupalne signalizacije zahtijeva daljnje elektrofiziološke testove.

Stimulacija leđne moždine pojačava angiogenezu

Cervikalni niskofrekventni SCS pojačava protok mozga u velikom mozgu i traje najmanje 15 minuta nakon prekida SCS-a.[32-34] Međutim, nije bilo prethodnih izvješća o korelaciji vaskulostrukturnih promjena cerebralnih krvnih žila i SCS-a. Istraživači su otkrili da SCS povećava laminin-pozitivna područja unutar oštećenih područja moždanog korteksa.[20]

Ovi nalazi pokazuju da intrastrijatalna transplantacija inkapsuliranih stanica koje izlučuju faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF) u PD štakora pojačava angiogenezu.[35] U slučaju PD štakora koji su primali sporadične SCS (1 h/dan 7 uzastopnih dana), ovi rezultati su paralelni s regulacijom VEGF-a u oštećenom striatumu.[12]

Činjenica da SCS modulira jedinstvene čimbenike rasta povezane s vaskulaturom implicira vezu između električne stimulacije i izlučivanja čimbenika rasta, koji mogu posredovati u opaženom povećanju laminin-pozitivne vaskularne regije kod štakora s PD-om liječenih SCS-om u cerebralnom korteksu.[36‑ 40]

Klinička primjena stimulacije leđne moždine u budućnosti za Parkinsonovu bolest

U patogenezi PD-a, neuroupala može uključivati ​​višestruke neurodegenerativne procese, kao što su upala i regulacija neurotrofičnog faktora.[12,35,41-43] U drugim neurološkim bolestima kao što su moždani udar, traumatska ozljeda mozga, Huntingtonova bolest i ozljeda perifernih živaca, ova neurodegeneracija, karakterizirana nenormalnom upalom i prigušenim razinama neurotrofnog čimbenika, očituje se kao ključni sekundarni put stanične smrti koji može biti potencijalno moćna terapijska meta.[44-48]

Potencijal SCS-a da ograniči te putove sekundarne stanične smrti trebao bi se dodatno istražiti radi uvida u optimiziranje terapijskih ishoda i razumijevanja mehanizma električne stimulacije. U bolesnika s uznapredovalom PD, DBS pruža važnu terapiju za motoričke simptome. U usporedbi s DBS-om, SCS je manje invazivan jer postupak štedi mozak od kirurških manipulacija.

U smanjenju tipičnih motoričkih nedostataka PD, takav minimalno invazivni SCS može biti jednako uspješan kao DBS. Doista, kod PD marmozeta, SCS ublažava motoričke nedostatke.[21] Usprkos obećavajućim rezultatima kod životinja, međutim, izvješće o slučaju otkrilo je da SCS u dva pacijenta s PD-om nije uspio ublažiti akineziju ili obnoviti kretanje, postavljajući pitanja o učinkovitosti kod ljudi.[49] Na temelju dostupnih informacija, terapeutske prednosti ove minimalno invazivne električne stimulacije trebale bi biti poboljšane optimizacijom SCS-a upotrebom kontinuirane stimulacije koju pruža mali mobilni stimulator.

Ograničenja

Studija koja je ispitivala mobilne SCS stimulatore koristila je PD oblik štakora izazvanih 6-OHDA za analizu.[20] Ključne prednosti ovog modela su jednostavnost razvoja lezije koja uzrokuje gubitak dopaminergičkih vlakana striatuma i dopaminergičkih neurona substancije nigre; međutim, postoji ključni nedostatak ovog modela u tome što ne nalikuje normalnoj patologiji PD-a, što je postupni razvoj degeneracije nigrostriatalnog dopaminergičkog neurona kroz degradaciju alfa-sinukleina.

Treba istražiti druge PD modele neurodegeneracije i alfa-sinukleinopatije kako bi se dodatno procijenila terapijska vrijednost SCS-a. Ispitivani su neuroprotektivni učinci kontinuiranog SCS-a s ciljem duljine liječenja kao ključnog čimbenika. Terapija je započela nedugo nakon stvaranja 6-OHDA lezija, što možda nije primjenjivo u kliničkom okruženju, budući da se znakovi PD ne pojavljuju sve dok se ne iscrpi najmanje 80 posto dopaminergičkih neurona.[20] Daljnja istraživanja u ovom području najvjerojatnije će uključivati ​​testiranje SCS-a u kasnom stadiju PD modela.

Drugi nedostatak je da će biti potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnila terapijska funkcija SCS-a. Istraživanje je pokazalo da su angiogenetski potencijali pokrenuli neuroprotektivne učinke, ali jesu li neuroprotektivni učinci SCS-a tijekom predsimptomatske faze održani tijekom simptomatske faze zahtijeva daljnji pregled. U budućnosti, promjene u ponašanju nakon prekida SCS-a mogle bi otkriti mehanizme djelovanja na simptome PD-a kao i dugotrajne učinke SCS-a.

Zaključak

Mali mobilni stimulatori mogu pružiti kontinuirani SCS i na vremenski ovisan način ispoljiti neuroprotektivne učinke u PD štakora. SCS ublažava i bihevioralne i histološke nedostatke povezane sa simptomima 6-OHDA-induciranog PD-a, vjerojatno kroz ublažavanje aktivacije mikroglije uz istovremeno jačanje angiogeneze.

Kroz daljnje razumijevanje međudjelovanja kroz električnu stimulaciju, neurodegeneraciju i rekonstrukciju neurona, sustav mobilnog stimulatora za kontinuirani SCS pruža značajnu korist i kao vrijedan instrument za temeljnu znanost i također kao potencijalno koristan terapijski modalitet za PD.

mehanizam Cistanche sprječava Alzheimerovu bolest i Parkinsonovu bolest

Cistanche je tradicionalna kineska ljekovita biljka koja se stoljećima koristi za poboljšanje fizičkog i mentalnog zdravlja. Nedavna istraživanja sugeriraju da bi Cistanche mogao imati neuroprotektivne učinke koji bi mogli spriječiti Alzheimerovu i Parkinsonovu bolest.

Jedan mehanizam kojim bi Cistanche mogao spriječiti ove neurodegenerativne bolesti je njegova sposobnost da poveća razine neurotrofičnog faktora koji potiče iz mozga (BDNF) u mozgu. BDNF je protein koji ima važnu ulogu u rastu i preživljavanju neurona. Kod Alzheimerove i Parkinsonove bolesti dolazi do smanjenja razine BDNF-a, što je povezano s progresijom bolesti. Utvrđeno je da Cistanche povećava razinu BDNF-a, što može pomoći u zaštiti neurona od oštećenja i promicati njihov opstanak.

Cistanche također sadrži antioksidanse i protuupalne spojeve koji mogu pomoći u zaštiti mozga. Oksidativni stres i upala dva su procesa koji sudjeluju u razvoju Alzheimerove i Parkinsonove bolesti. Antioksidansi i protuupalni spojevi pronađeni u Cistancheu mogu pomoći u smanjenju tih procesa, štiteći mozak od oštećenja.

Konačno, Cistanche može imati zaštitni učinak na mitohondrije u neuronima. Mitohondriji su organele koje proizvode energiju u stanicama, uključujući neurone. Disfunkcija mitohondrija je uključena u razvoj neurodegenerativnih bolesti. Utvrđeno je da Cistanche poboljšava funkciju mitohondrija, što bi moglo pomoći u zaštiti neurona od oštećenja.

Sve u svemu, mehanizmi kojima bi Cistanche mogao spriječiti Alzheimerovu bolest i Parkinsonovu bolest vjerojatno su višestruki i uključuju povećanje razine BDNF-a, smanjenje oksidativnog stresa i upale te poboljšanje mitohondrijske funkcije.

Reference

1 Spieles-Engemann AL, BehbehaniMM, CollierTJ, Wohlgenant SL, Steece-Collier K, Paumier K, et al. Stimulacija subtalamičke jezgre štakora djeluje neuroprotektivno nakon značajnog gubitka nigralnog dopaminskog neurona. Neurobiol Dis 2010;39:105-15.

2. Maesawa S, KaneokeY, KajitaY, Usui N, Misawa N, Nakayama A, et al. Dugotrajna stimulacija subtalamičke jezgre u hemiparkinsonskih štakora: Neuroprotekcija dopaminergičkih neurona. J Neurosurg 2004;100:679-87.

3. Spieles-Engemann AL, Steece-Collier K, Behbehani MM, Collier TJ, Wohlgenant SL, Kemp CJ, et al. Stimulacija subtalamičke jezgre povećava neurotrofne čimbenike koji potiču iz mozga u nigrostrijatalnom sustavu i primarnom motornom korteksu. J Parkinsons Dis 2011;1:123-36.

4. Obeso JA, Olanow CW, Rodriguez-Oroz MC, Krack P, Kumar R, Lang AE. Duboka moždana stimulacija subtalamičke jezgre ili pars interna globus pallidus u Parkinsonovoj bolesti. N Engl J Med 2001;345:956-63.

5. Herzog J, Volkmann J, Krack P, Kopper F, Pötter M, Lorenz D, et al. Dvogodišnje praćenje subtalamičke duboke moždane stimulacije kod Parkinsonove bolesti. Mov Disord 2003;18:1332-7.

6. Sansur CA, Frysinger RC, Pouratian N, Fu KM, Bittl M, Oskouian RJ, et al. Učestalost simptomatskog krvarenja nakon postavljanja stereotaktičke elektrode. J Neurosurg 2007;107:998-1003.

7. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr., et al. Bilateralna duboka moždana stimulacija u odnosu na najbolju medicinsku terapiju za pacijente s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2009;301:63-73.

8. Fenoy AJ, Simpson RK Jr. Rizici uobičajenih komplikacija u operaciji duboke moždane stimulacije: upravljanje i izbjegavanje. J Neurosurg 2014;120:132-9.

9. Borsody MK, Sacristan E. Stimulacija facijalnog živca kao budući tretman za ishemijski moždani udar. Brain Circ 2016;2:164-77.

10. Levy R, Henderson J, Slavin K, Simpson BA, Barolat G, Shipley J, et al. Učestalost i izbjegavanje neuroloških komplikacija s elektrodom za stimulaciju leđne moždine s lopaticom. Neuromodulation 2011;14:412-22.

11. Fuentes R, Petersson P, Siesser WB, Caron MG, Nicolelis MA. Stimulacija leđne moždine obnavlja kretanje u životinjskim modelima Parkinsonove bolesti. Science 2009;323:1578-82.

12. Shinko A, Agari T, Kameda M, Yasuhara T, Kondo A, Tayra JT, et al. Stimulacija leđne moždine ima neuroprotektivne učinke protiv eksperimentalne Parkinsonove bolesti. PLoS One 2014;9:e101468.

13. Yasuhara T, Datum I, Liska MG, Kaneko Y, Vale FL. Prevođenje tehnika regenerativne medicine za liječenje epilepsije. Brain Circ 2017;3:156-62.

14. Agari T, Datum I. Stimulacija leđne moždine za liječenje abnormalnog držanja i poremećaja hoda kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću. Neurol Med Chir (Tokio) 2012;52:470-4.

15. Boulet S, Lacombe E, Carcenac C, Feuerstein C, Sgambato-Faure V, Poupard A, et al. Diskinezije prednjih ekstremiteta izazvane subtalamičkom stimulacijom povezane su s povećanjem razine glutamata u substantia nigra pars reticulata. J Neurosci 2006;26:10768-76.

16. Yadav AP, Fuentes R, Zhang H, Vinholo T, Wang CH, Freire MA, et al. Kronična električna stimulacija leđne moždine štiti od 6-hidroksidopaminskih lezija. Sci Rep 2014;4:3839.

17. Huotarinen A, Penttinen AM, Bäck S, Voutilainen MH, Julku U, Piepponen TP, et al. Kombinacija CDNF-a i duboke moždane stimulacije smanjuje neurološke nedostatke u kasnom stadiju modela Parkinsonove bolesti. Neuroscience 2018;374:250-63.

18. Badstübner K, Kröger T, Mix E, Gimsa U, Benecke R, Gimsa J. Svojstva električne impedancije elektroda za duboku moždanu stimulaciju tijekom dugotrajne in vivo stimulacije u Parkinsonovom modelu štakora. U: Gabriel J, Schier J, Van Huffel S, Conchon E, Correia C, Fred A, et al., urednik. Biomedicinski inženjerski sustavi i tehnologije. BIOSTEC 2012. Komunikacije u računalnoj i informacijskoj znanosti. Vol. 357. Berlin, Heidelberg: Springer; 2013.

19. Badstuebner K, Gimsa U, WeberI, Tuchscherer A, Gimsa J. Duboka moždana stimulacija hemiparkinsonskih štakora s unipolarnim i bipolarnim elektrodama do 6 tjedana: Bihevioralno testiranje životinja koje se slobodno kreću. Parkinsonova bolest 2017;2017:5693589.

20. Kuwahara K, Sasaki T, Yasuhara T, Kameda M, Okazaki Y, Hosomoto K, et al. Dugotrajna kontinuirana stimulacija vratne kralježnične moždine ima neuroprotektivne učinke kod eksperimentalne Parkinsonove bolesti. Front Aging Neurosci 2020;12:164.

21. Santana MB, Halje P, Simplício H, Richter U, Freire MA, Petersson P, et al. Stimulacija leđne moždine ublažava motoričke nedostatke u modelu Parkinsonove bolesti kod primata. Neuron 2014;84:716-22.

22. Sato KL, Johanek LM, Sanada LS, Sluka KA. Stimulacija leđne moždine smanjuje mehaničku hiperalgeziju i aktivaciju glija stanica kod životinja s neuropatskom boli. Anesth Analg 2014;118:464-72.

23. Brys I, Bobela W, Schneider BL, Aebischer P, Fuentes R. Stimulacija leđne moždine poboljšava korištenje prednjih udova u alfa-sinukleinskom životinjskom modelu Parkinsonove bolesti. Int J Neurosci 2017;127:28-36.

24. Hirsch EC, Vyas S, Hunot S. Neuroinflamacija u Parkinsonovoj bolesti. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 Suppl 1:S210-2.

25. Vedam-Mai V, Baradaran-Shoraka M, Reynolds BA, Okun MS. Odgovor tkiva na duboku moždanu stimulaciju i mikroleziju: komparativna studija. Neuromodulation 2016;19:451-8.

26. Dong X, Li H, Lu J, Yang Y, Jing H, Cheng Y, et al. Stimulacija leđne moždine je postkondicioniranje i smanjuje mikroglijalnu aktivaciju kroz nižu regulaciju fosforilacije ERK1/2 tijekom ishemijske reperfuzije leđne moždine u kunića. Neuroizvještaj 2018;29:1180-7.

27. Morioka N, Tokuhara M, Harano S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Nakata Y. Aktivacija receptora P2Y6 u kultiviranoj spinalnoj mikrogliji inducira proizvodnju CCL2 putem MAP kinaze-NF-κB puta. Neuropharmacology 2013;75:116-25.

28. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, et al. CXCL13 pokreće aktivaciju spinalnih astrocita i neuropatsku bol putem CXCR5. J Clin Invest 2016;126:745-61.

29. Liu CC, Gao YJ, Luo H, Berta T, Xu ZZ, Ji RR, et al. Interferon alfa inhibira sinaptički i nociceptivni prijenos leđne moždine putem neuronsko-glijalnih interakcija. Sci Rep 2016;6:34356.

30. Huang H, Wang M, Hong Y. Intratekalna primjena adrenomedulina izaziva mehaničku alodiniju i neurokemijske promjene u leđnoj moždini i DRG-u. Neurosci Lett 2019;690:196-201.

31. Zhong Y, Chen J, Chen J, Chen Y, Li L, Xie Y. Preslušavanje između Cdk5/p35 i ERK1/2 signaliziranja posreduje aktivnost spinalnih astrocita putem PPAR puta u štakorskom modelu kronične konstrikcijske ozljede. J Neurochem 2019;151:166-84.

32. Isono M, Kaga A, Fujiki M, Mori T, Hori S. Učinak stimulacije leđne moždine na cerebralni protok krvi u mačaka. Stereotact Funct Neurosurg 1995;64:40-6.

33. Zhong J, Huang DL, Sagher O. Parametri koji utječu na povećanje cerebralnog protoka krvi stimulacijom vratne kralježnične moždine. Acta Neurochir (Wien) 2004;146:1227-34.

34. Yang X, Farber JP, Wu M, Foreman RD, Qin C. Uloge puta dorzalnog stupa i prolaznog receptorskog potencijala vaniloida tipa 1 u povećanju cerebralnog protoka krvi stimulacijom gornjeg dijela kralježnične moždine u štakora. Neuroscience 2008;152:950-8.

35. Yasuhara T, Shingo T, Kobayashi K, Takeuchi A, Yano A, Muraoka K, et al. Neuroprotektivni učinci faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) na dopaminergičke neurone u štakorskom modelu Parkinsonove bolesti. Eur J Neurosci 2004;19:1494-504.

36. Bagetta V, Picconi B, Marinucci S, Sgobio C, Pendolino V, Ghiglieri V, et al. Dugotrajna depresija ovisna o dopaminu izražena je u strijatalnim trnastim neuronima izravnih i neizravnih puteva: implikacije za Parkinsonovu bolest. J Neurosci 2011;31:12513-22.

37. Escamilla-Sevilla F, Pérez-Navarro MJ, Muñoz-Pasadas M, Sáez-Zea C, Jouma-Katati M, Piédrola-Maroto G, et al. Promjena melanokortinskog sustava uzrokovana bilateralnom stimulacijom subtalamičke jezgre u Parkinsonovoj bolesti. Acta Neurol Scand 2011;124:275-81.

38. Seifried C, Boehncke S, Heinzmann J, Baudrexel S, Weise L, Gasser T, et al. Dnevne varijacije funkcije hipotalamusa i kronična stimulacija subtalamičke jezgre u Parkinsonovoj bolesti. Neuroendocrinology 2013;97:283-90.

39. Maioli M, Rinaldi S, Migheli R, Pigliaru G, Rocchitta G, Santaniello S, et al. Neurološka morfofunkcionalna diferencijacija inducirana REAC tehnologijom u PC12. Neuroprotektivni model za Parkinsonovu bolest. Sci Rep 2015;5:10439.

40. Muñoz MD, Antolín-Vallespín M, Tapia-González S, Sánchez-Capelo A. Nedostatak Smad3 inhibira LTP dentatnog girusa pojačavanjem GABAA neurotransmisije. J Neurochem 2016;137:190-9.

41. Chen X, Hu Y, Cao Z, Liu Q, Cheng Y. Upalne citokinske aberacije cerebrospinalne tekućine u Alzheimerovoj bolesti, Parkinsonovoj bolesti i amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi: sustavni pregled i meta-analiza. Front Immunol 2018;9:2122.

42. Kim HW, Lee HS, Kang JM, Bae SH, Kim C, Lee SH, et al. Dvostruki učinci živčanih stanica dobivenih iz ljudske placente na neuroprotekciju i inhibiciju neuroinflamacije u modelu Parkinsonove bolesti kod glodavaca. Transplantacija stanica 2018;27:814-30.

43. Troncoso-Escudero P, Parra A, Nassif M, Vidal RL. Vani u razotkrivanju uloge neuroinflamacije u napredovanju Parkinsonove bolesti. Front Neurol 2018;9:860.

44. Borlongan CV, Su TP, Wang Y. Liječenje delta opioidnim peptidom povećava in vitro i in vivo preživljavanje dopaminergičkih neurona štakora. Neuroreport 2000;11:923-6.

45. Xia CF, Yin H, Borlongan CV, Chao J, Chao L. Dostava gena adrenomedulina štiti od cerebralne ishemijske ozljede promicanjem migracije i preživljavanja astrocita. Hum Gene Ther 2004;15:1243-54.

46. ​​Emerich DF, Thanos CG, Goddard M, Skinner SJ, Geany MS, Bell WJ, et al. Opsežna neuroprotekcija transplantatom horoidnog pleksusa kod majmuna oštećenih ekscitotoksinom. Neurobiol Dis 2006;23:471-80.

47. Shojo H, Kaneko Y, Mabuchi T, Kibayashi K, Adachi N, Borlongan CV. Genetski i histološki dokazi upućuju na ulogu upale u apoptozi izazvanoj traumatskom ozljedom mozga u cerebralnom korteksu štakora nakon umjerene udarne ozljede tekućinom. Neuroscience 2010;171:1273-82.

48. Rodrigues MC, Rodrigues AA Jr., Glover LE, Voltarelli J, Borlongan CV. Popravak perifernih živaca uzgojenim Schwannovim stanicama: Približavanje klinikama. Sci World J 2012;2012:413091.

49. Thevathasan W, Mazzone P, Jha A, Djamshidian A, Dileone M, Di Lazzaro V, et al. Stimulacija leđne moždine nije uspjela ublažiti akineziju ili vratiti kretanje kod Parkinsonove bolesti. Neurologija 2010;74:1325-7.

Zhen‑Jie Wang, Takao Yasuhara1