Alternativne mete za borbu protiv Alzheimerove bolesti: fokus na astrocite, dio 4

Nedavne studije identificirale su put 2-pretvornika signala Janus kinaze i aktivatora transkripcije 3 (JAK2-STAT3) kao ključni put za indukciju i održavanje reaktivnosti astrocita.

Aktivatori transkripcije su klasa proteina koji promiču ekspresiju gena i igraju važnu ulogu u polju neuroznanosti. Sve više studija pokazuje da aktivatori transkripcije također igraju važnu ulogu u našem pamćenju.

Prvo, aktivatori transkripcije mogu pomoći moždanim stanicama u uspostavljanju i jačanju novih sinaptičkih veza. Ove sinaptičke veze temelj su neuronskog prijenosa informacija i kamen temeljac našeg učenja i pamćenja. Stoga nam uloga aktivatora transkripcije može pomoći da bolje svladamo nova znanja i iskustva.

Drugo, aktivatori transkripcije također nam mogu pomoći u održavanju naših sjećanja. Studije su pokazale da aktiviranjem aktivatora transkripcije neka sjećanja možemo učiniti stabilnijima i lakšima za prisjećanje. Ovo je vrlo važno za informacije koje trebamo zapamtiti u svakodnevnom životu, kao što su telefonski brojevi, rute itd.

Konačno, aktivatori transkripcije također mogu pomoći u sprječavanju i ublažavanju nekih poremećaja pamćenja, poput bolesti poput Alzheimerove bolesti. Ove bolesti često dovode do apoptoze moždanih stanica i sinapsi, što dovodi do gubitka pamćenja. Aktiviranjem aktivatora transkripcije možemo pomoći moždanim stanicama i sinapsama da bolje održe vitalnost, čime sprječavamo i ublažavamo ove poremećaje pamćenja.

Stoga možemo vidjeti da su aktivatori transkripcije i memorija neodvojivi. Možemo povećati njihovu aktivnost nekim metodama, poput tjelovježbe i prehrane, kako bismo poboljšali svoje pamćenje. Suočimo se s ovim problemom pozitivno i vjerujem da ćemo u tom smislu još više napredovati. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche deserticola tradicionalni kineski lijek s brojnim jedinstvenim učincima, a jedan od njih je i poboljšanje pamćenja. Učinak Cistanche deserticola proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide itd. Ovi sastojci mogu promicati zdravlje mozga na mnogo načina.

Pritisnite Know Shortterm Memory kako poboljšati

Koristeći adenovirusne tehnike dostave, autori su ili smanjili ili povećali regulaciju puta JAK2-STAT3 posebno u astrocitima hipokampusa. Otkrili su da je put JAK2-STAT3 neophodan i dovoljan za pokretanje reaktivnosti astrocita u hipokampusu transgenih APP miševa, kontrolirajući i gensku ekspresiju raznih gena, od kojih mnogi uključuju upalni proces.

Niža regulacija ovog puta također je smanjila naslage A i poboljšala prostorno učenje miševa, ali ne i vraćanje pamćenja. S druge strane, regulacija JAK2-STAT3 puta rezultirala je suprotnim i štetnim rezultatima [207].

Astrociti su uključeni u proizvodnju i uklanjanje ROS-a, što se slaže s oksidativnim stresom koji se nalazi u AD-u, čije je smanjenje ispitano kao potencijalni terapeutski cilj. Zanimljivo je da se pokazalo da elektromagnetska polja mobilnih telefona (EMF) smanjuju A i H2O2-induciranu proizvodnju ROS u primarnim astrocitima ljudi i štakora, kao i ko-lokalizaciju između citosolnog (p47-phox ) i membranske (gp91-phox) podjedinice NADPH oksidaze, što ukazuje na supresiju njezine aktivnosti [212].

Drugi antioksidativni antocijanski spojevi nedavno su istraženi [277]. Među njima, pelargonidin, koji djeluje kao agonist estrogenskih receptora, testiran je na štakorima koji su primili intrahipokampalnu injekciju A (25-35).

Liječenje pelargonidinom rezultiralo je poboljšanim Morrisovim testom vodenog labirinta. Otkrivene su veće aktivnosti hipokampalne katalaze i acetilkolinesteraze, popraćene nižom ekspresijom GFAP proteina, ali bez promjena u inducibilnoj sintazi dušikovog oksida (iNOS), u usporedbi s kontrolnim životinjama [213]. Nedavno je otkriveno da spoj monascin aktivira ekspresiju nekoliko antioksidativnih gena kao što su SOD-1, SOD-2, SOD-3 i HSP16.2 i smanjuju toksičnost A u soju C. elegans [214], što ukazuje na njegov antioksidativni potencijal.

Osim toga, resveratrol [278], tokotrienol [279], epikatehini [280], H-1, 2-ditiol-3-tion [281], kurkumin, i epigalokatehin-3-galat [282] pokazali su in vitro i in vivo antioksidacijska svojstva u nekoliko modela A-posredovane toksičnosti i AD. Kao temeljni regulatori moždane homeostaze, astrociti također reguliraju intracelularnu koncentraciju Ca2+ putem intermedijarne vodljivosti aktivirane kalcijem kalijev kanal, KCa3.1.

Ovaj kanal je aktivno uključen u fenotipsku promjenu astrocita tijekom astroglioze opažene u AD. Korištenjem KCa3.1 knockout miševa, deficiti pamćenja, gubitak neurona, glijalna aktivacija, tau fosforilacija i deficiti signalizacije inzulina bili su poboljšani u usporedbi s kontrolnim životinjama, čineći ovaj kanal zanimljivom farmakološkom metom kod AD [215].

Tijekom neuroupalnog procesa, ATP i ADP se oslobađaju oko plakova, što dovodi do aktivacije metabotropnih P2Y1 purinoreceptora (P2Y1Rs) eksprimiranih od strane astrocita, što povećava stopu spontanih kalcijevih događaja [283].

Kronična intracerebroventrikularna infuzija inhibitora P2Y1R rezultirala je strukturnom i funkcionalnom obnovom astrocita i očuvanjem nedostataka pamćenja [216]. Budući da pacijenti s AD-om pokazuju povećane razine Gs-spregnutog adenozinskog receptora A2A u inastrocitima, Orr et al. proučavali su in vivo ablaciju astrocitnih A2A receptora pokazujući da poboljšava dugoročno pamćenje [284].

Adenozinski ton na astrocitnim A2Areceptorima također je moduliran pomoću novog BBB-propusnog ekvilibrativnog inhibitora nukleozidnog transportera (ENT), J4, testiranog na APP/PS1 miševima.

Konkretno, J4 je inhibirao cikliranje adenozina iz izvanstaničnog prostora koje izvode ORL, što je rezultiralo prevencijom opadanja prostornog pamćenja, uobičajenog obilježja kod bolesnika s AD-om [217]. Dodatno, istradefilin, selektivni antagonist A2A receptora, poboljšao je učinak u testovima ponašanja kod transgenih APP miševa [218].

3.7. Modulacija astrocita prema njihovom morfofunkcionalnom stanju: slučaj palmitoiletanolamida

Kod AD, kao i kod drugih neurodegenerativnih poremećaja, astrociti prolaze kroz morfološke, biokemijske, metaboličke i transkripcijske promjene, kao i fiziološko preuređenje.

Sva ova preraspodjela mogla bi dovesti ili do povećanja ili gubitka jedne ili više funkcija [126]. Stoga se patološke promjene u astrocitima ne bi trebale odnositi samo na hipertrofiju. Doista, morfološka atrofija također može pridonijeti ranim sinaptičkim neuspjesima AD i kognitivnim nedostacima [126,285]. Iz tih razloga, molekule koje mogu modulirati morfologiju i funkcije astrocita u skladu s njihovim reaktivnim ili atrofičnim statusom mogu biti potencijalno vrijedni terapeutici.

Koliko znamo, jedina molekula koja je do sada pokazala neke indikacije za takve učinke je palmitoiletanolamid (PEA). PEA je prirodni amid etanolamida i palmitinske kiseline, prvi put izoliran iz sojinog lecitina, žumanjka jajeta i brašna od kikirikija. Djeluje kao lipidni glasnik koji oponaša nekoliko djelovanja potaknutih endokanabinoidima, iako se ne veže na kanabinoidne receptore [286].

Mi i druge skupine pokazali smo da PEA ispoljava protuupalna i neuroprotektivna svojstva u nekoliko pretkliničkih modela toksičnosti izazvane A i AD [287]. PEA in vitro smanjuje A-induciranu astrocitnu ekspresiju GFAP i S100Band i oslobađanje proupalnih molekula [273,288]. U kirurškom modelu neurotoksičnosti A tretman PEA smanjio je hipertrofiju astrocita i markere upale, uključujući iNOS, ciklooksigenazu (COX)-2, IL-1 i TNF- [289].

PEA je također pokazao sposobnost zaštite A-inducirane smanjene održivosti neurona i gubitka in vitro, ex vivo i in vivo [208,209,286,289,290]. Ovi su rezultati također potvrđeni u primarnim astrocitima dobivenim iz prefrontalnog korteksa 3xTg-AD miševa, u kojima je PEA pospješio vitalnost neurona [210]. Sva su se ova izvješća složila kako bi pokazala da je PEA izvršio te učinke kroz PPAR upotrebom selektivnih antagonista, potkrijepljenih eksperimentima na modelima gdje je receptor bio genetski uklonjen [291-293].

Međutim, studije su pokazale da bi učinci PEA mogli uključivati ​​i orphan G-protein spregnuti receptor55 [294] i prolazni receptorski potencijalni vaniloidni kanal tipa 1 [295].

Štoviše, PEA može izvršiti neizravnu aktivaciju kanabinoidnih receptora, putem takozvanog entourageeffecta [296], radeći kao lažni supstrat za hidrolazu amida masne kiseline, enzim koji je uključen u metabolizam endokanabinoidnog anandamida (AEA) [297]. Doista, zbog smanjenja njegovog katabolizma, razine AEA rastu. Stoga bi se AEA mogao vezati za kanabinoidne receptore.

Još jedna posebna značajka PEA je njegova sposobnost da djeluje kao antagonist autakoidne lokalne ozljede, čime prigušuje mastocite koji se sada smatraju kritičnim efektorima tijekom progresije AD [298].

Na taj način PEA doprinosi zaštiti neurona od ekscitotoksičnosti [297]. Zanimljivo je da se modulacija unakrsnog razgovora između mastocita i glija stanica pojavljuje kao vrijedan pristup liječenju nekoliko neuroupalnih patologija mozga, uključujući AD [299]. Neki članci predstavljaju opsežan pregled PEAbioloških funkcija u CNS-u [296,297,300].

Sintetizirane su različite formulacije PEA kako bi se poboljšala njegova bioraspoloživost i učinkovitost, uključujući ultramikronizirane (um-PEA) i PEA-oksazolin oblike, kao i kombinaciju PEA s luteolinom (Lut), antioksidativnim spojem, ultramikroniziranim zajedno (ko-ultra PEA/ Lut). Predtretman um-PEA rezova hipokampusa štakora koji su akutno izazvani A 42 značajno je smanjio ekspresiju iNOS i GFAP [301].

Također je obnovio vitalnost stanica glioma i neuroblastoma oslabljenih liječenjem lipopolisaharidima i gama interferonom, smanjujući ekspresiju proteina iNOS i COX-2 [211]. Um-PEA pokazao je oralnu bioraspoloživost i njegova kronična primjena smanjila je neuroupalne markere i pokazala neuroprotektivne učinke u 3xTg-AD miševa [210,219,302,303].

Pri usporedbi hipokampusa 6-mjesečnih s 12-mjesečnim 3xTg-AD miševima, mlade životinje nisu pokazale hipertrofiju astrocita (mjereno kao povećanje imunoreaktivnosti GFAP-a), ali su pokazale kontinuirani intenzivni neuroupalni proces s visoke razine iNOS-a, TNF-a, kemokina i interleukina, dok su stariji miševi pokazali značajnu atrofiju astrocita bez povećanja neuroupalnih markera.

Kronično supkutano prethodno liječenje um-PEA-om tijekom 3 mjeseca spriječilo je uspostavljanje flogističkog procesa u hipokampusu 6-mjesečnih 3xTg-AD miševa, u usporedbi s onima tretiranim nosačem. Um-PEA također je spriječio promijenjenu izvedbu u kognitivnim zadacima i smanjeno stvaranje A i fosforilacija tau proteina u hipokampusu [219].

Hipertrofija astrocita otkrivena je u korteksu 6-mjesečnih miševa tretiranih nosačem, a kronično liječenje um-PEA smanjilo je ekspresiju GFAP mRNA i proteina [210]. Zanimljivo je da su 3xTgAD miševi koji su primali um-PEA supkutanu primjenu tijekom 3 mjeseca, prije testiranja u dobi od 12 mjeseci, pokazali obnovljenu imunoreaktivnost astrocita GFAP na razinu ne-Tg kontrola, također poboljšavajući njihov ishod u procjeni ponašanja kratkoročnog pamćenja [219] .

Zajedno, ova izvješća pokazuju da je um-PEA djelovao tako da spriječi hipertrofiju ili atrofiju astrocita. To ukazuje da se PEA ponašao kao modulator morfologije astrocita i stanja reaktivnosti stanica. To je prema trenutnom gledištu koje reaktivnost astrocita vidi kao evoluirajući i reverzibilni proces uzrokovan vanjskim okidačima [126,304].

Još jedna formulacija koja kombinira gore spomenute učinke PEA s antioksidativnim djelovanjem Luta testirana je na pretkliničkim modelima AD. Co-ultra PEA/Lut pokazao je protuupalne i antiapoptotičke učinke u rezovima hipokampusa štakora 42-izazvanim i stanicama neuroblastoma [301].

In vivo, ko-ultra PEA/Lut primjena tijekom dva tjedna u štakora koji su primili jednu intrahipokampalnu infuziju A 42 spriječila je A-induciranu hipertrofiju dastrocita, kao i regulaciju ekspresije gena proupalnih citokina i enzima pronađenih u štakora liječenih s vozilo. Štoviše, ko-ultra PEA/Lut spriječio je A-posredovano smanjenje ekspresije gena neurotrofina izvedenih iz glije i neurotrofina iz mozga [35].

Unatoč ovim obećavajućim svojstvima, nijedna studija još nije razjasnila sinergijske mehanizme djelovanja povezanosti PEA s Lut. Bez obzira na to, budući da je primjena co-ultra PEA/Lut započela istog dana kirurške infuzije, kako bi se modelirala prva faza A 42 akumulacije kao u prodromalnom stadiju AD, gore navedena studija oponašala je potencijalnu terapijsku intervenciju u najranijoj fazi bolesti. Rezultati podupiru tezu da bi ciljanje astrocita na početku patologije moglo imati pozitivan učinak.

Druge nedavne studije podupiru ovo stajalište. Izvještaji grupe dr. Escartina modulirali su aktivaciju astrocita u 9-mjesečnih 3xTg-AD miševa. Niža regulacija puta JAK2-STAT3 u potpunosti je obnovila rane sinaptičke i dugoročne promjene potencijacije miševa [207], poboljšala kratkoročno pamćenje i smanjilo anksiozno ponašanje [176], podupirući tako hipotezu da ciljanje astrocita u vrlo ranim fazama AD može biti od koristi.

Potencijalnu translacijsku vrijednost ultramikroniziranog ili ko-mikroniziranog PEA kao preventivne terapijske strategije u AD-u potvrđuje njegova sigurnost i podnošljivost, budući da se već nalazi na humanom i veterinarskom tržištu kao hrana za posebne medicinske namjene i dopunska hrana za životinje.

Provedene su neke studije s pojedinačnim ili nekoliko slučajeva na ljudima koje pokazuju povoljne rezultate u poboljšanju MCI i frontotemporalne demencije [305,306], u oporavku od moždanog udara [307] i u upravljanju neuropatskom boli povezanom s neuroupalom [308].

4. Zaključci

Unatoč grčevitim osnovnim i medicinskim istraživanjima i postojanju odobrenih terapija, postoji ogromna nezadovoljena klinička potreba za učinkovitim terapijama za AD, posebno tretmanima koji su namijenjeni bavljenju biološkom osnovom patologije kako bi se povoljno modificirao njen dugoročni tok. Trenutačno odobreni lijekovi ne ciljaju na temeljnu patologiju AD-a budući da pružaju samo skromne korisne učinke maloj podskupini pacijenata.

Štoviše, nema dostupnih tretmana za suzbijanje AD-a u njegovoj najranijoj fazi, što bi moglo predstavljati najbolje vrijeme za početak terapije. Doista, taloženje A u amiloidnim plakovima, praćeno markerima neurodegeneracije, tau patologije i smanjenja volumena mozga, počinje desetljećima prije početka vidljivih kliničkih znakova.

Disfunkcije astrocita povezane su s molekularnim promjenama uočenim kod AD, što predstavlja obećavajuću metu za liječenje bolesti. Međutim, morfofunkcionalne promjene koje se javljaju u astrocitima variraju ovisno o stadiju patologije. Stoga bi molekule sposobne ispraviti disfunkcije astrocita mogle predstavljati obećavajuću farmakološku strategiju.

Pregledom literaturnih nalaza, čini se da jedini spoj do sada ima ovaj učinak je PEA.

Naša prethodna studija doista je pokazala sposobnost PEA da normalizira promjene astrocita uočene u eksperimentalnom modelu AD, 3xTg-AD miševa, obdarenih licem, konstruktom i prediktivnom valjanošću, vraćajući ih u homeostatsko stanje. Ta i druge mogućnosti novih terapijskih pristupa predstavljaju važnu odskočnu dasku za razvoj terapije još uvijek neizlječive bolesti kao što je AD.

Autorski doprinos: Konceptualizacija, CS; resursi, CS i LS; pisanje-izvorni nacrt pripreme, RF, MV i CS; priprema slika i tablica, GM, RF i MV; pisanje-recenzija i uređivanje, MV, LS i CS Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjska sredstva.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Sukob interesa: Marta Valenza otkriva prethodni radni ugovor (2019. – 2020.) s tvrtkom Epitech Group SpA, koji je već bio zatvoren u vrijeme pripreme ovog preglednog članka. Ostali autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. FDA. Sastanak Savjetodavnog odbora za lijekove za periferni i središnji živčani sustav (PCNS). 2020. Dostupno na mreži: https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/november-6-2020-meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (pristupljeno 6. studenoga 2020.).

2. Sevigny, J.; Chiao, P.; Bussiere, T.; Weinreb, PH; Williams, L.; Maier, M.; Dunstan, R.; Salloway, S.; Chen, T.; Ling, Y.; et al. Protutijelo adukanumab smanjuje Abeta plakove kod Alzheimerove bolesti. Priroda 2016, 537, 50–56. [CrossRef]

3. Ayton, S.; Bush, AI beta-amiloid: poznate nepoznanice. Starenje Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. 2020. Činjenice i brojke o Alzheimerovoj bolesti. Alzheimerov dement. 2020, 16, 391–460. [CrossRef]

5. Reitz, C.; Rogaeva, E.; Beecham, GW Alzheimerova bolest s kasnim početkom naspram nemendelijske rane Alzheimerove bolesti: razlika bez razlike? Neurol. Genet. 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. Matsuzaki, T.; Sasaki, K.; Tanizaki, Y.; Hata, J.; Fujimi, K.; Matsui, Y.; Sekita, A.; Suzuki, SO; Kanba, S.; Kiyohara, Y.; et al. Inzulinska rezistencija povezana je s patologijom Alzheimerove bolesti: Hisayamina studija. Neurologija 2010, 75, 764–770. [CrossRef]

7. Ott, BR; Lafleche, G.; Whelihan, WM; Buongiorno, GW; Albert, MS; Fogel, BS Poremećena svijest o nedostacima kod Alzheimerove bolesti. Alzheimerova bolest. Izv. Nered. 1996, 10, 68–76. [CrossRef] [PubMed]

8. Kivipelto, M.; Mangialasche, F.; Ngandu, T. Intervencije životnog stila za sprječavanje kognitivnog oštećenja, demencije i Alzheimerove bolesti. Nat. Rev. Neurol. 2018, 14, 653–666. [CrossRef]

9. Steen, E.; Terry, BM; Rivera, EJ; Cannon, JL; Neely, TR; Tavares, R.; Xu, XJ; Wands, JR; de la Monte, SM Poremećena ekspresija inzulina i faktora rasta sličnog inzulinu i signalni mehanizmi u Alzheimerovoj bolesti – je li ovo dijabetes tipa 3? J. AlzheimersDis. 2005, 7, 63–80. [CrossRef]

10. Ždral, PK; Walker, R.; Hubbard, RA; Li, G.; Nathan, DM; Zheng, H.; Haneuse, S.; Obrt, S.; Montine, TJ; Kahn, SE; et al.Razine glukoze i rizik od demencije. N. engl. J. Med. 2013, 369, 540–548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com