Promijenjene razine mokraćne kiseline u serumu kod bubrežnih poremećaja Ⅱ

2. Hiperurikemija i bubrezi

S obzirom na topljivost mokraćne kiseline, hiperurikemija se može definirati kao razina mokraćne kiseline u serumu > 7.0 mg/dL, bez obzira na spol [11]. Jerbubregasu glavni put izlučivanja mokraćne kiseline, smanjenje GFR može dovesti do hiperurikemije. Lik2 pokazuje korelaciju između procijenjene GFR (eGFR) i razine mokraćne kiseline u serumu u korejskoj kohorti [12]. Povećanje proksimalne tubularne reapsorpcije mokraćne kiseline također može uzrokovati hiperurikemiju. Povezanost hiperurikemije s ipovećani kardiovaskularni rizikmože se djelomično objasniti aktivacijom renin-angiotenzinskog sustava (RAS). Kada je blaga hiperurikemija inducirana u štakora davanjem oksonske kiseline u prehrani, krvni tlak je bio povišen, a jukstaglomerularna ekspresija renina povećana [13]. Aktivnost renina u plazmi i koncentracija aldosterona u plazmi također su bili povišeni u štakora s hiperurikemijom [14], ali te su povezanosti bile nejasne u odraslih s esencijalnom hipertenzijom [15]. Intrarenalna aktivnost RAS-a može biti pod utjecajem hiperurikemije kod ljudi [16].

Slika 2. Razine mokraćne kiseline u serumu prema promjenama u eGFR. Kako se eGFR smanjuje u bolesnika skronična bolest bubrega, razina mokraćne kiseline u serumu ima tendenciju povećanja. Kratica: eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije. Prilagođeno prema članku Oh et al. [12] prema međunarodnoj licenci Creative Commons Attribution 4.0.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNE BILJE ZA LIJEČENJE KBB-a

Zanimljivo je da bi febuksostat mogao imati povoljne učinke na bubrežnu progresiju. Febuksostat je usporio pad eGFR-a tijekom 6 mjeseci kod 45 pacijenata sa KBB stadija 3 i 4, u usporedbi s 48 u placebo skupini (22. U kardiokirurških pacijenata s aneGFR < 60 mL/min /1,73 m2, febuksostat je više očuvao funkciju bubrega nego alopurinol (23). Potrebna su veća klinička ispitivanja za usporedbu učinaka febuksostata i alopurinola.

Sljedeće pitanje koje treba razmotriti je povećava li hiperurikemija incidenciju. Opservacijske studije dosljedno pokazuju da hiperurikemija predviđa razvoj KBB (24). Međutim, patogena uloga mokraćne kiseline u novonastaloj kroničnoj bubrežnoj bolesti nije jasna et al. nedavno je ispitivao povezanost između terapije za snižavanje mokraćne kiseline i incidencije CKD-a u velikoj kohorti američkih veterana bez prethodno postojeće CKD-a i otkrio da u bolesnika srad bubregaunutar referentnog raspona, eGFR > 60 mL/min/1,73 m terapija za snižavanje mokraćne kiseline nije bila povezana s očuvanjem funkcije bubrega. U bolesnika s osnovnom razinom mokraćne kiseline u serumu od<8 mg/dL, uric-acid-lowering therapy was paradoxically associated with a higher risk of incident CKD, indicated by the development of an eGFR < 60 mL/min/1.73 m% or new-onset albuminuria (25 Therefore, evidence for the causal effect of uric acid on CKD is currently lacking. Properly powered randomized clinical trials in patients with no pre-existing CKD are necessary.

2.2. Dijabetička bolest bubrega (DKD)

Hiperurikemija je često povezana s dijabetes melitusom (DM) (11], a čini se da je inzulinska rezistencija u korelaciji s razinama mokraćne kiseline u serumu i obrnuto u korelaciji s bubrežnim klirensom mokraćne kiseline 26]. Osim toga, hiperurikemija može biti povezana s povećanim rizikom DKD-a u bolesnika s tipom 2 DM (27). Međutim, uzročna veza između hiperurikemije i DM-a ili DKD-a nije dokumentirana. Inhibitori natrij-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2) su prva linija terapije u DKD-u zbog njihove kardiorenalne zaštite. Imaju učinak snižavanja mokraćne kiseline, što je potvrđeno meta-analizom 62 klinička ispitivanja (28).Tiječenje inhibitorom SCLT2 dosljedno je snižavalo koncentracije mokraćne kiseline u serumu kod ukupno 34 941 bolesnika s DM tipa 2. Kada je početna vrijednost razine mokraćne kiseline bile su unutar normalnih granica, inhibitori SGLT2 obično su smanjili koncentracije mokraćne kiseline u serumu za 0.60-0.75 mg/dL u ispitivanjima koja su trajala 6-12 mjeseci. Ovo snižavanje mokraćne kiseline učinak je brzo induciran u roku od nekoliko dana i trajao je kroz ispitivanja 2-vear trajanja [29].

Inhibitori SGLT2 smanjuju koncentracije mokraćne kiseline u serumu povećanjem bubrežnog nakupljanja mokraćne kiseline. Međutim, molekularni mehanizmi pomoću kojih inhibitori SCIT2 vrše urikozurično djelovanje nisu jasni. Čini se vjerojatnim da inhibitori SGLT2 induciraju hiperurikozuriju smanjenjem reapsorpcije, a ne povećanjem izlučivanja mokraćne kiseline u proksimalnom tubulu (Slika 3). Kao što je gore opisano, URAT1 i GLUT9 glavni su prijenosnici mokraćne kiseline za reapsorpciju. GLUT9 ima dvije izoforme, GLUT9a i GLUT9b, koje prenose i glukozu i mokraćnu kiselinu u proksimalnom tubulu (30). Za razliku od GLUT9a, pretpostavlja se da je GLUT9b smješten u apikalnoj membrani i preplavljen je prekomjernom glukozurijom kada je SGLT2 inhibiran, sa svojim sposobnost reapsorpcije mokraćne kiseline znatno smanjena (29. S druge strane, uloga URAT1 u urikozuričnom učinku inhibicije SGLT2 predložena je kod miševa [31]. To je također predloženo kod ljudi jer je urikozurija izazvana kombiniranom terapijom s empagliflozinom i benzbromaronom nije se razlikovao od benzbro.Monoterapija Maronom (32). Stoga se čini da je URAT1 meta inhibitora SGLT2 za izazivanje hiperurikozurije.

Slika 3. Potencijalni mehanizmi kojima inhibitori SGLT2 povećavaju urikozuriju u proksimalnom tubulu. URAT1 i GLUT9 glavni su putevi za reapsorpciju mokraćne kiseline. Kada je SGLT2 inhibiran SGLT2 inhibitorima, GLUT9b je preplavljen prekomjernom glukozom i njegova sposobnost transporta mokraćne kiseline je smanjena. Inhibitori SGLT2 također mogu inhibirati URAT1, dodatno povećavajući urikozuriju. Kratice: GLUT9, transporter glukoze 9; SGLT2, natrij-glukoza kotransporter 2; URAT1, transporter urata 1

2.3. ADTKD

ADTKD je rijetka pojavagenetska bolest bubregakarakteriziran tubularnim oštećenjem i intersticijskom fibrozom koja može napredovati do završnog stadija bubrežne bolesti. Točnije, ADTKD je skupina stanja s autosomno dominantnim nasljeđivanjem. Mutacije u UMOD i MUC1 tipični su uzroci ADTKD, ali opisani su i drugi rjeđi (REN, SEC61A1), atipični (DNAJB11) ili heterogeni (HNF1B) podtipovi [33]. UMOD kodira uromodulin, najobilniji protein koji se izlučuje u normalnom urinu, ali s neidentificiranim višestrukim ulogama u fiziologiji i patofiziologiji bubrega. MUC1 kodira transmembranski epitelni mucin-1 i ima ulogu u zaštiti epitelne barijere. REN kodira preprorenin, koji se pretvara u prorenin i renin, a ima ulogu u regulaciji krvnog tlaka i ravnoteže elektrolita. HNF1B kodira hepatocitni nuklearni faktor 1 transkripcijskog faktora koji sadrži homeodomenu (HNF1), koji ima ulogu u razvoju nekoliko organa, uključujući bubrege. Zbog povećane svijesti i genetskog testiranja, ADTKD je postao treća najčešća nasljedna monogena bolest bubrega u zapadnim zemljama, nakon autosomno dominantne policistične bolesti bubrega i mutacija kolagena tipa IV [34]. Sve do njegove nedavne definicije kao zasebnog entiteta bolesti, sljedeći različiti izrazi su korišteni za opisivanje ovog poremećaja: uromodulinbolest bubrega, bolest bubrega povezana s uromodulinom,mucin-1 bolest bubrega, obiteljska juvenilna hiperurikemijska nefropatija, medularna cistična bolest bubrega tip 1, medularna cistična bolest bubrega tip 2 i bolest bubrega povezana s reninom. Budući da su ti pojmovi bili zbunjujući ili varljivi, međunarodni konsenzus poBolest bubregaImproving Global Outcomes (KDIGO) koristi izraz "autosomno dominantna tubulointersticijska bolest bubrega", s potklasifikacijom temeljenom na temeljnim genetskim defektima [34].

Tipični pacijenti s ADTKD-om mogu imati asimptomatsku azotemiju koja se slučajno otkrije tijekom rutinskog laboratorijskog testiranja [35]. Na ovu dijagnozu treba posumnjati kada je sporo progresivna CKD popraćena odsutnošću značajne proteinurije s blagim sedimentom mokraće, normalnim ili blago povišenim krvnim tlakom, bubrezima normalne ili male veličine i pozitivnom obiteljskom poviješću progresivne CKD [33,34] . Precizna dijagnoza može se postaviti genetski, a biopsija bubrega obično nije potrebna jer pokazuje nespecifičnu intersticijsku fibrozu i tubularnu atrofiju [35].

Posebno je važno da su hiperurikemija i sekundarni giht važni klinički pokazatelji za dijagnozu ADTKD. U bolesnika s ADTKD-UMOD i ADTKD-REN, hiperurikemija se često javlja u djetinjstvu, a rani početak gihta može se pojaviti tijekom tinejdžerskih godina s hipourikozurnom hiperurikemijom [34,36]. Iako su molekularni mehanizmi kojima se inducira hiperurikemija nejasno definirani, proksimalne tubularne prilagodbe su zamislive kao odgovor na kontrakcije volumena plazme izazvane nefropatijom gubitka soli u ADTKD-UMOD te anemijom i hipotenzijom u ADTKD-REN. Kompenzacijski odgovor u proksimalnom tubulu može pratiti pojačanu reapsorpciju mokraćne kiseline i dovesti do hiperurikemije [37]. Stari miševi s nokautom uromodulina, uz hiperuricemiju i hipertenziju, imali su pojačanu regulaciju transportera mokraćne kiseline URAT1 i izmjenjivača natrij-vodik 3 (NHE3) u proksimalnom tubulu [38].

Nasuprot tome, ADTKD-MUC1 ima prevalenciju hiperurikemije i gihta sličnu onima kod drugih uznapredovalih bolesti bubrega [39]. Kao iu drugim slučajevima kronične bubrežne bolesti, alopurinol i febuksostat indicirani su za snižavanje razine mokraćne kiseline u serumu. Hiperurikemija i hipomagnezijemija karakteristične su laboratorijske značajke kod ADTKD-HNF1B. Konkretno, hiperurikemija je prijavljena u 37% pedijatrijskih bolesnika s ranim početkom u djetinjstvu [40] i u 20% odraslih bolesnika [41]. Potrebno je objasniti razlog zašto se hiperurikemija češće javlja u dojenčadi. Gubitak magnezija u bubrezima kod ADTKD-HNF1B može biti povezan s otkrićem da transkripciju FXYD2, -podjedinice Na+/K+ -ATPaze, regulira HNF1 u distalnom tubulu [42]. U distalnom zavojitom tubulu, transcelularni unos Mg2+ je vođen aktivnošću Na+/K+ -ATPaze, koja kontrolira membranski potencijal na apeksnoj membrani [34]

2.4. Tiazidi i diuretici petlje

Hiperurikemija se često komplicira primjenom diuretika, a tiazidi i diuretici Henleove petlje glavni su uzroci sekundarne hiperurikemije [43]. Hiperurikemija izazvana diureticima može se pojaviti unutar nekoliko dana nakon početka uzimanja lijeka, čini se da ovisi o dozi i traje tijekom razdoblja primjene [43,44]

Tiazidi i diuretici Henleove petlje mogu, izravno i neizravno, povećati reapsorpciju mokraćne kiseline u proksimalnom tubulu. Može doći do izravne interakcije diuretika s prijenosnicima mokraćne kiseline do reapsorpcije ili sekrecije, a deplecija volumena izazvana diureticima neizravno povećava reapsorpciju mokraćne kiseline u proksimalnom tubulu (45). Slika 4 ilustrira sekretorne putove tiazida i diuretika petlje za isporuku do tubulskih mjesta djelovanja i potencijalnu inhibiciju ili stimulaciju transportera mokraćne kiseline u proksimalnom tubulu. Tiazidi i diuretici petlje ulaze u proksimalne tubularne stanice preko bazolateralno smještenih organskih anionskih transportera OAT1 i OAT3, a mogu izaći preko apikalno smještenih URAT1 ili NPT4 (46). S druge strane, URAT1 je glavni transporter za reapsorpciju mokraćne kiseline, a OAT1 i NPT4 su glavni putevi izlučivanja mokraćne kiseline. Stoga bi kompetitivno vezanje između diuretika i mokraćne kiseline za bazolateralne OAT1 i OAT3 i apikalni NPT4 smanjilo izlučivanje mokraćne kiseline proksimalnim tubulom. Apikalno locirani URAT1 djeluje kao anionski izmjenjivač i može reapsorbirati mokraćnu kiselinu u zamjenu za izlučivanje tiazida ili diuretika petlje (471 Stoga će smanjenje izlučivanja mokraćne kiseline, kao i povećanje reapsorpcije mokraćne kiseline u proksimalnim tubulima, dovesti do hiperurikemije izazvane diureticima.

Slika 4. Potencijalni mehanizmi pomoću kojih tiazidi i diuretici Henleove petlje smanjuju urikozuriju u proksimalnom tubulu. URAT1 je glavni prijenosnik za reapsorpciju mokraćne kiseline, a OAT1 i NPT4 glavni su putevi za izlučivanje mokraćne kiseline. Tiazidi i diuretici Henleove petlje ulaze u proksimalne tubularne stanice bazolateralno preko OAT1 i OAT3 i izlaze preko apikalno smještenih URAT1 ili NPT4. Kompetitivno vezanje između diuretika i mokraćne kiseline za bazolateralne OAT1 i OAT3 i apikalni NPT4 smanjilo bi izlučivanje mokraćne kiseline proksimalnim tubulom. Apikalno locirani URAT1 djeluje kao anionski izmjenjivač i može reapsorbirati mokraćnu kiselinu u zamjenu za izlučivanje tiazida ili diuretika petlje. Stoga će smanjenje izlučivanja mokraćne kiseline, kao i povećanje reapsorpcije mokraćne kiseline u proksimalnim tubulima, dovesti do diuretika -inducirana hiperurikemija. Kratice: GLUT9, transporter glukoze 9NPT4, ovisan o natriju, anorganski fosfatni transporter 4; OAT1, transporter organskih aniona 1OAT3, transporter organskih aniona 3; URAT1, transporter urata 1.

3. Hipourikemija i bubrezi

Hipourikemija, definirana kao razina mokraćne kiseline u serumu < 2.0 mg/dL (11], može biti uzrokovana bubrežnim gubitkom mokraćne kiseline. Uzimajući u obzir normalne vrijednosti frakcijskog izlučivanja mokraćne kiseline (~10%) , ključna uloga bubrega je bliža očuvanju, a ne eliminaciji mokraćne kiseline. Stoga, poremećena funkcija prijenosa mokraćne kiseline u proksimalnom tubulu dovodi do hipourikemije. U mnogim slučajevima, hipourikemija može proći nezapaženo jer se obično javlja bez simptoma Potrebno je istražiti njegove kliničke posljedice.

3.1. Bubrežna hipourikemija

Hipourikemija uzrokovana oštećenjem bubrežnih tubula nazvana je "bubrežna hipourikemija", a mutacije gubitka funkcije gena SLC22A12 i SLC2A9 nazivaju se bubrežna hipourikemija tipa 1, odnosno tipa 2 [48]. Geni SLC22A12 i SLC2A9 kodiraju apikalno smješteni URAT1 odnosno bazolateralno smješteni GLUT9, glavne reapsorpcijske prijenosnike mokraćne kiseline u proksimalnom tubulu. Kod bubrežne hipourikemije tipa 1 ili 2, frakcijsko izlučivanje mokraćne kiseline povećava se na mnogo više od 10% unatoč vrlo niskoj razini mokraćne kiseline u serumu. Bolesnici s bubrežnom hipourikemijom mogu imati hematuriju, urolitijazu i AKI uzrokovanu vježbanjem.

Među različitim mutacijama u genu SLC22A12, W258X (rs121907892) bila je dominantna u bolesnika s bubrežnom hipourikemijom tipa 1 u izvješćima iz Japana [49] i Koreje [50]. Dok se bubrežna hipourikemija tipa 1 uglavnom javlja u azijske djece, slučajevi bubrežne hipouricemije tipa 2 prijavljeni su u raznim dijelovima svijeta, uključujući Aziju, Bliski istok i Europu. Bolesnicima s tipom 2 bubrežne hipourikemije često je dijagnosticirana tijekom odrasle dobi [51].

AKI izazvan tjelovježbom važna je klinička slika bubrežne hipourikemije. Može se razlikovati od AKI-a povezanog s rabdomiolizom zbog nepostojanja povišenih razina kreatinin kinaze i mioglobinurije. Podaci urina kompatibilni su s prerenalnom azotemijom irad bubregapostupno se poboljšava hidratacijom. Karakteristični nalazi kompjutorizirane tomografije su mjestimična bubrežna vazokonstrikcija ili višestruka mjestimična klinasta poboljšanja odgođenog kontrasta u bubrezima [52]. Razlog zašto se AKI izazvan vježbanjem može pojaviti u bolesnika s bubrežnom hipourikemijom nije jasan. U patogenezi oštećenja bubrega promatrana su dva različita aspekta: niska razina mokraćne kiseline u serumu i visoka razina mokraćne kiseline u mokraći. Zanimljivo, mokraćna kiselina može djelovati kao antioksidans u plazmi i može djelovati kao prooksidans unutar stanice [53]. U bolesnika s hipourikemijom, antioksidacijska aktivnost mokraćne kiseline nadjačana je masivnom koncentracijom reaktivnih kisikovih vrsta proizvedenih iscrpljujućim vježbanjem. Stoga gubitak antioksidativne aktivnosti u plazmi može dovesti do vaskularne konstrikcije i oštećenja endotela, napredujući do AKI [54]. Prema drugom stajalištu, u bubrezima bubrežne hipourikemije nakon napornog vježbanja, intenzivna upala može biti stimulirana visokom intraluminalnom koncentracijom mokraćne kiseline u proksimalnom ravnom tubulu i debelom uzlaznom kraku Henleove petlje [55]. Signal upale 3 (NLRP3) obitelji receptora oligomerizacijske domene za vezanje nukleotida povezan s AKI izazvanom vježbanjem u miševa s dvostrukim nokautom URAT1-urikaze oslabljen je terapijom za snižavanje mokraćne kiseline pomoću alopurinola ili topiroksostat [56].

3.2. Fanconijev sindrom

Fanconijev sindrom uzrokovan je generaliziranom proksimalnom tubularnom disfunkcijom i očituje se fosfaturijom, renalnom glukozurijom, aminoacidurijom, tubularnom proteinurijom i proksimalnom renalnom tubularnom acidozom [57]. U mnogim je slučajevima sekundaran zbog sistemske bolesti i naziva se bubrežni Fanconijev sindrom (RFS) kada je ograničen na bubrege. Budući da je proksimalni tubul jedini segment nefrona koji je sposoban nositi se s mokraćnom kiselinom u bubrezima, hipourikemija i hiperurikozurija također su važni pokazatelji za dijagnozu Fanconijevog sindroma.

Etiologija RFS-a uključuje nasljedne i stečene poremećaje, a RFS, kada se dijagnosticira u odraslih, najčešće je povezan s toksičnošću lijekova [58]. Često uključeni agensi uključuju cisplatin, ifosfamid, tenofovir, natrijev valproat i aminoglikozidne antibiotike [59]. Kada se ti lijekovi nakupe u proksimalnim tubularnim stanicama zbog prometnog zastoja između bazolateralnog ulaza i apikalnog izlaza, dolazi do deplecije i disfunkcije mitohondrijske DNA, što u konačnici može uzrokovati neku vrstu proksimalne tubulopatije koju karakteriziraju AKI i Fanconijev sindrom [60].

S napretkom u molekularnoj genetici, identificirana su tri genetska oblika RFS-a: Fanconijev renotubularni sindrom (FRTS) tip 1, 2 i 3 [57]. Ranije su se smatrali idiopatskim Fanconijevim sindromom, no još uvijek se bilježe slučajevi idiopatskog RFS-a kod odraslih [61]. FRTS1 nasljeđuje se autosomno dominantno i povezuje se s progresivnim zatajenjem bubrega. Gen i genski produkt promijenjen u FRTS1 nisu identificirani, ali je genski lokus za ovu bolest mapiran na ljudski kromosom 15q15.3 [62]. FRTS2 je karakteriziran gubitkom fosfata i rahitisom, a uzrokovan je mutacijom u SLC34A1, koji kodira prijenosnik fosfata NaPi-IIa [63]. FRTS3 je prototip RFS-a karakteriziran nepostojanjem zatajenja bubrega [57] i autosomno dominantnim nasljeđivanjem heterozigotne missense mutacije u genu EHHADH [64].

3.3. Koronavirusna bolest 2019. (COVID-19)

Zahvaćenost bubrega kod bolesnika s COVID{0}} je uobičajena i može varirati od abnormalnosti mokraćnog sustava do AKI koja zahtijeva nadomjesnu terapiju bubrega. AKI-19-povezana s COVID-om povezana je s visokom smrtnošću i služi kao neovisni čimbenik rizika za sve uzroke bolničke smrti pacijenata s COVID-om-19 [65]. Prema biopsijama bubrega i serijama autopsija, akutna ozljeda tubula je dominantna bubrežna patologija, iako su pronađene glomerularne patologije, kao što su kolapsirajuća glomerulopatija i trombotička mikroangiopatija [66].

Iako oštećenje bubrega može biti posljedica hemodinamskih čimbenika i disfunkcionalnih imunoloških odgovora kod bolesnika s COVID-om-19 [67], također postoje neki dokazi o izravnoj infekciji bubrega uzrokovanoj teškim akutnim respiratornim sindromom coronavirus 2 (SARS-CoV{{4 }}). SARS-CoV-2 otkriven je u bubrezima pacijenata s COVID-19 pomoću imunohistokemije, imunofluorescencije, reverzne transkripcije u stvarnom vremenu – lančane reakcije polimeraze, in situ hibridizacije i elektronske mikroskopije [68]. Budući da je cilj receptora angiotenzin-konvertirajućeg enzima 2 SARS-CoV-2 visoko izražen u stanicama proksimalnih tubula, Werion et al. istraživali su specifične manifestacije disfunkcije proksimalnih tubula u bolesnika s COVID-19 [69]. U kohorti od 49 pacijenata kojima je bila potrebna hospitalizacija, pronađena je proteinurija niske molekularne težine, neutralna aminoacidurija i neispravno rukovanje mokraćnom kiselinom ili fosfatom. Među ovim značajkama disfunkcije proksimalnih tubula, hipourikemija s neodgovarajućom urikozurijom bila je neovisno povezana s težinom bolesti i značajnim povećanjem rizika od respiratornog zatajenja, što je zahtijevalo invazivnu mehaničku ventilaciju. Autori su također dokumentirali istaknutu proksimalnu tubularnu ozljedu s gubitkom četkastog ruba, akutnu tubularnu nekrozu, intraluminalne ostatke i značajno smanjenje ekspresije megalina u četkastom rubu. Transmisijskom elektronskom mikroskopijom identificirane su čestice koje podsjećaju na koronaviruse u proksimalnim tubularnim stanicama [69].

Ove rezultate potvrdile su dvije neovisne skupine koje su uključivale 192 i 325 pacijenata hospitaliziranih s COVID-19 u Bruxellesu, Belgija [70]. Izveden je isti zaključak da je u bolesnika s COVID{4}} koji zahtijevaju hospitalizaciju hipourikemija uobičajena i povezana s težinom bolesti i progresijom do respiratornog zatajenja. Slični nalazi zabilježeni su kod pedijatrijskog bolesnika [71] i kineske skupine koja je uključivala 1854 bolesnika [72].

3.4. Hiponatrijemijski poremećaji: SIAD, RSW i hiponatremija izazvana tiazidima

Nekoliko hiponatrijemijskih poremećaja povezano je s promijenjenim razinama mokraćne kiseline u serumu. Dok je razina mokraćne kiseline u serumu normalna ili povišena kod hipovolemijske hiponatrijemije, hipourikemija je tipično povezana sa SIAD, CSW/RSW i hiponatrijemijom izazvanom tiazidima.

3.4.1. SIAD

Dvije dodatne značajke zadržavanja vode, mokraćna kiselina u serumu < 4 mg/dL i dušik ureje u krvi (BUN) < 10 mg/dL, vrlo su korisne u dijagnozi SIAD-a [73]. Hipourikemija u SIAD-u rezultat je povećanog klirensa mokraćne kiseline povezanog sa smanjenjem proksimalne tubularne reapsorpcije mokraćne kiseline [74]. Korekcija hiponatrijemije restrikcijom vode normalizira klirens mokraćne kiseline, unatoč postojanom neodgovarajućem lučenju arginin vazopresina [75]. Međutim, mehanizam smanjene tubularne reapsorpcije mokraćne kiseline kod SIAD-a nije jasan. U ispitanika s hiponatrijemijom izazvanom dezmopresinom, frakcijsko izlučivanje mokraćne kiseline nije bilo povišeno, za razliku od hiponatrijemijskih bolesnika sa SIAD-om [76]. Ovi rezultati ukazuju na ulogu stimulacije receptora vazopresina V1 (V1R) u povećanju bubrežnog klirensa mokraćne kiseline. Dvadeset godina kasnije, Taniguchi et al. ispitali su ovu hipotezu na razini bubrežnih prijenosnika mokraćne kiseline [77] i pokazali da su štakori tretirani terlipresinom imali sniženu regulaciju GLUT9 (za reapsorpciju mokraćne kiseline) i povišenu regulaciju ABCG2 i NPT1 (za izlučivanje mokraćne kiseline) u vezi s hipouricemijom i povećano frakcijsko izlučivanje mokraćne kiseline. Također je moguće zamisliti da paracelularna reapsorpcija mokraćne kiseline može biti potisnuta V1R signalizacijom u proksimalnom tubulu.

3.4.2. CSS/RSW

CSW je prvi put opisan 1950. kod tri pacijenta s hiponatrijemijom, kliničkim dokazima smanjenja volumena (npr. hipotenzija, neobjašnjiva tahikardija, nizak središnji venski tlak, prerenalna azotemija, hemokoncentracija ili metabolička alkaloza) i bubrežnim gubitkom natrija u okruženju raznih oblika cerebralne bolesti [78]. Dodatno, pretpostavlja se da intrakranijske patologije ometaju eferentne neuralne putove do bubrega, što dovodi do gubitka soli i hipovolemije. Međutim, točna procjena statusa volumena klinički je nedostupna, a postizanje diferencijalne dijagnoze između CSW i SIAD je teško. Oba stanja predstavljaju hiponatrijemiju s niskom osmolalnošću plazme, neprimjereno povišenom osmolalnošću urina, koncentracijom natrija u mokraći obično > 40 mmol/L i niskom koncentracijom mokraćne kiseline u serumu zbog povećanog frakcijskog izlučivanja mokraćne kiseline [79]. Dakle, pacijenti s CSW imaju neobičnu kombinaciju hipovolemije i hipourikemije.

Kontroverze u vezi s postojanjem i prevalencijom CSW-a ostaju [80]. Unatoč sedam desetljeća istraživanja, patofiziološka osnova za natriurezu i urikozuriju CSW još nije dokazana. Općenito je mišljenje da se CSW rijetko pojavljuje i da može biti podtip SIAD-a [81]. Međutim, Maesaka et al. izvijestili su da CSW nije rijedak i češće se javlja u bolesnika bez cerebralnih bolesti nego u onih s cerebralnim bolestima [82], te su predložili promjenu terminologije iz CSW u RSW [83]. Osim toga, ovi su autori istaknuli karakteristike CSR/RSW u usporedbi sa SIAD-om; posebno, hipourikemija i povećano frakcijsko izlučivanje mokraćne kiseline perzistiraju nakon korekcije hiponatrijemije [84], a ovaj proksimalni tubularni defekt često prati povećano frakcijsko izlučivanje fosfata [85]. Potrebne su prospektivne studije na većim skupinama bolesnika kako bi se potvrdila dijagnostička važnost ovih parametara.

3.4.3. Hiponatremija izazvana tiazidima

Kao što je gore opisano, hiperurikemija se može izazvati primjenom tiazida i diuretika Henleove petlje. Međutim, hipourikemija je karakterističan laboratorijski nalaz kada je hiponatrijemija izazvana tiazidskim diureticima. Prethodne studije pokazale su da pacijenti s hiponatrijemijom izazvanom tiazidima imaju kliničke značajke SIADH, uključujući nisku koncentraciju mokraćne kiseline u serumu i nisku razinu BUN [86], a mehanizam hiponatrijemije izazvane tiazidima može se objasniti nefrogenim antidiureza [87]. Kako je transport mokraćne kiseline poremećen zadržavanjem vode u bubrezima uzrokovanim tiazidima, ostaje za odgovoriti.

4. Zaključci

Razine mokraćne kiseline u serumu mijenjaju se promjenama u bubrežnom izlučivanju mokraćne kiseline. Iako su hiperurikemija i CKD često povezani, patogena uloga hiperuricemije u incidenciji i progresiji CKD još uvijek je nejasna. Kod DKD, inhibitori SGLT2 imaju urikozurički učinak inhibicijom transportera mokraćne kiseline u proksimalnom tubulu. Hiperurikemija i giht glavne su kliničke manifestacije ADTKD-a, bolesti bubrega koja je nedavno označena kao nasljedna. Bubrežna hipourikemija uzrokovana mutacijama gubitka funkcije URAT1 ili GLUT9 osjetljiva je na AKI izazvanu vježbanjem, vjerojatno zbog prekomjernog izlučivanja mokraćne kiseline mokraćom. Hipourikemija koja proizlazi iz bubrežnog gubitka mokraćne kiseline sastavni je dio Fanconijevog sindroma, koji može biti nasljedan ili stečen. Bubrežni Fanconijev sindrom izazvan lijekovima može se objasniti oštećenjem mitohondrija u proksimalnom tubulu. Hipourikemija je povezana s ozljedom proksimalnih tubula kod COVID-19 i povezana je s težinom bolesti, uključujući respiratorno zatajenje. Među hiponatrijemijskim poremećajima, hipourikemija je karakterističan laboratorijski nalaz kod SIAD, CSW/RSW i hiponatremije izazvane tiazidima. Potrebno je razjasniti molekularne mehanizme kojima dolazi do disregulacije transporta mokraćne kiseline u volumenu ili poremećaja ravnoteže vode.

Reference

1. Álvarez-Lario, B.; Macarrón-Vicente, J. Mokraćna kiselina i evolucija.Reumatologija2010, 49, 2010–2015. [CrossRef] [PubMed] 

2. Koo, BS; Jeong, HJ; Sin, CN; Kim, SH; Kim, HJ; Kim, GH; Jun, JB Distribucija razine mokraćne kiseline u serumu i prevalencija hiper- i hipourikemije u korejskoj općoj populaciji od 172.970.Korejski J. Intern. Med.2021, 36, S264–S272. [CrossRef] [PubMed] 

3. Halperin Kuhns, VL; Woodward, OM Spolne razlike u rukovanju uratima.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 4269. [CrossRef] [PubMed] 

4. Cho, SK; Chang, Y.; Kim, I.; Ryu, S. Povezanost u obliku slova U između razine mokraćne kiseline u serumu i rizika od smrtnosti: Kohortna studija.Reumatološki artritis.2018, 70, 1122–1132. [CrossRef] [PubMed] 

5. Yanai, H.; Adachi, H.; Nakashima, M.; Katsuyama, H. Molekularno biološko i kliničko razumijevanje patofiziologije i liječenja hiperurikemije i njezine povezanosti s metaboličkim sindromom, kardiovaskularnim bolestima i kroničnom bolešću bubrega.Int. J. Mol. Sci.2021, 22, 9221. [CrossRef] [PubMed] 

6. Chung, S.; Kim, GH Transporteri urata u bubregu: Što kliničari trebaju znati.Electrolyte Blood Press.2021, 19, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

7. Tan, PK; Ostertag, TM; Miner, JN Mehanizam inhibicije visokog afiniteta ljudskog transportera urata URAT1.Sci. Rep.2016, 6, 34995. 

8. Hamada, T.; Ichida, K.; Hosoyamada, M.; Mizuta, E.; Yanagihara, K.; Sonoyama, K.; Sugihara, S.; Igawa, O.; Hosoya, T.; Ohtahara, A.; et al. Urikozurno djelovanje losartana putem inhibicije uratnog transportera 1 (URAT 1) u hipertenzivnih pacijenata.Am. J. Hypertens.2008, 21, 1157–1162. [CrossRef] 

9. Sunce, H.; Qu, Q.; Qu, J.; Lou, XY; Peng, Y.; Zeng, Y.; Wang, G. Polimorfizmi gena URAT1 utječu na urikozurično djelovanje losartana u hipertenzivnih pacijenata s hiperurikemijom.Farmakogenomika2015, 16, 855–863. [CrossRef] 

10. Wu, L.; Fan, Y.; Wang, Y.; Li, Z.; Mao, D.; Zhuang, W. Utjecaj polimorfizma URAT1 na liječenje hipertenzije i hiperurikemije losartanom.J. Clin. Laboratorija. analno2021, 35, e23949. [CrossRef]

Usluga podrške:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Dućan:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop