Starenje i dijabetes pokreću COVID‑19 naprijed; Otkrivanje prirode i postojećih terapija za liječenje

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Sažetak

Ljudski SARS Coronavirus-2(SARS-CoV-2) zarazio je više od 170 milijuna ljudi diljem svijeta i rezultirao s više od 3,5 milijuna smrti do sada. Infekcija uzrokuje Coronavirusnu bolest (COVID-19) kod ljudi svih dobnih skupina, posebice dijabetičara i osoba starije životne dobi, s većim rizikom od zaraznosti i smrtnosti. Oko 35 posto pacijenata koji su umrli od bolesti bili su dijabetičari. Infekcija 1s je povezana sa slabljenjem imunološkog odgovora, kroničnom upalom i mogućim izravnim oštećenjem gušterače. Čini se da postoji trosmjerna povezanost infekcije SARS-CoV-2 s dijabetesom i starenjem. Infekcija COVID-19 uzrokuje komplikacije metabolizma, što može izazvati dijabetes i ubrzati starenje kod zdravih osoba. Nije jasno kako dijabetes povećava vjerojatnost infekcije. sažimamo mehanizme ubrzanog starenja kod COVID-19 i dijabetesa i moguću korelaciju između ove tri bolesti. Razni kandidati za lijekove u različitim fazama pretkliničkog ili kliničkog razvoja daju nam nadu za razvoj terapije za COVID-19, ali do sada nema odobrenog lijeka za liječenje ove bolesti. Ovdje smo istražili potencijal prirodnih spojeva protiv dijabetesa i starenja za liječenje COVID-19. Također smo pregledali različite terapijske strategije s prirodnim proizvodima na biljnoj bazi koji se mogu koristiti za liječenje pacijenata zaraženih SARS-CoV-2 i postinfekcijskim sindromom.

Kliknite ovdje da saznate više

Uvod

Koronavirusi predstavljaju skupinu virusa s jednolančanim pozitivnim RNA genomom koji uzrokuje bolesti kod sisavaca i ptica. Trenutna pandemija COVID-19 uzrokovana je ljudskim SARS koronavirusom-2(SARS-CoV-2), koji je već globalno poznat po svojoj teškoj infekciji i visokim stopama morbiditeta i mortaliteta zbog nedostatka učinkovitih terapijskih lijekova. Uzročnik ove pandemije, SARS-CoV-2 sastoji se od četiri proteina (Slika 1), naime proteina nukleokapsida, proteina šiljka, proteina ovojnice i proteina membrane []. Nukleokapsidni proteini (slika IA) povezani su s RNA genomom. Spike proteini (slika 1B) imaju višenamjensku ulogu u ciklusu infekcije koronavirusom i također olakšavaju ulazak virusa u stanice domaćina. Membranski proteini igraju strukturnu ulogu u određivanju oblika virusne ovojnice i sudjeluju u sastavljanju virusa. Protein ovojnice u interakciji s proteinom membrane stvara ovojnicu virusa. Infekcija se pokreće kada protein virusnog šiljka prepozna i veže se za receptor stanice domaćina, angiotenzin-konvertirajući enzim -2(ACE-2), ključni protein potreban za virusnu infekciju [2]. Virus isključivo cilja na stanice koje eksprimiraju ACE-2-i ima vrlo visok afinitet vezanja u usporedbi s drugim SARS koronavirusima [3]. Nakon ovog vezanja slijedi cijepanje šiljastog proteina određenim proteazama (TMPRSS2 i furin) što dovodi do spajanja membrane sa stanicom domaćina. Olakšava ulazak virusnog genoma u stanicu domaćina [4,5]. Virus preuzima mašineriju domaćina za repliciranje svog genoma i olakšava stvaranje kompleksa replikaza-transkriptaza s više podjedinica (RTC), koji transkribira kako bi generirao novu virusnu RNK. Ugniježđene skupine subgenomskih RNA (sgRNA) generiraju se pomoću fragmentirane transkripcije, koja se prevodi u obliku virusnih strukturnih i pomoćnih proteina. Sinteza proteina odvija se na ribosomima koji su pričvršćeni na endoplazmatski retikulum. Virusni strukturni proteini, tj. spike protein, membranski protein i ovojni protein umetnuti su u endoplazmatski retikulum. Protein nukleokapsida spaja se s virusnim genomom i tvori nukleoproteinski kompleks. Drugi kompleks nazvan endoplazmatski retikulum-Golgijev međuodjeljak (ERGIC) olakšava oslobađanje novih čestica viriona [2].Ekstrakt Cistanche protiv zračenjaZreli virion nastaje u Golgijevom aparatu, koji se egzocitozom pomiče u izvanstanični prostor [2,6].

The COVID-19 pandemic is caused due to the infection with the newly recognized Human SARS-CoV-2 strain. The disease was first reported in Wuhan, China, in December 2019, and now, has been extended globally to more than 195 countries affecting more than 170 million people and has caused>3,5 milijuna mrtvih. Virus uzročnik može se prenijeti s osobe na osobu putem respiratornih kapljica ili aerosola. Kao i većina drugih koronavirusa, širi se respiratornim traktom. Simptomi mogu varirati od asimptomatskih do visoke temperature, suhog kašlja, upale grla, nedostatka zraka, umora i gubitka okusa ili mirisa. Uobičajene metode koje se koriste za dijagnosticiranje SARS-CoV-2 infekcije uključuju RT-PCR orofaringealnog ili nazofaringealnog uzorka ili test antitijela. Iako test na antitijela također može pružiti neke informacije o prethodnoj infekciji [7, 8], on ne otkriva infekciju u vrlo ranoj fazi. Test RT-PCR koji se temelji na RNK smatra se zlatnim standardom za dijagnozu COVID-19 jer otkriva i infekcije u ranom stadiju. RT-PCR nudi visoko standardizirano otkrivanje SARS-CoV-2 RNA; ipak, osjetljiv je na lažno negativnu dijagnozu zbog nepostojanja zaraženih stanica u uzorku ili netočne ekstrakcije RNK. Stoga su nedavno predloženi i alternativni protokoli za smanjenje lažno negativne detekcije [8].

Cistanche može spriječiti starenje

Antivirusni agensi koji bi se u budućnosti razvili za SARS-CoV-2 mogu ciljati specifične virusne komponente, ali otpornost na te antivirusne lijekove vjerojatno će se pojaviti zbog višestrukih mutacija u virusnoj RNK i novih virusnih varijanti. Stoga, terapija usmjerena na komponentu stanice domaćina koja regulira virusnu replikaciju, sastavljanje viriona i njegovo otpuštanje može dodati vrijednost budućem razvoju lijekova.

Imunološki odgovor tijekom COVID-a-19

Razumijevanje imunološkog odgovora na koronavirus za sada je vrlo ograničeno; međutim, očekuje se da će ishod biti sličan drugim infekcijama koronavirusom na temelju homologije sekvence ljudskog SARS-CoV-2 s drugim koronavirusima i očuvanja imunološkog signaliziranja. Receptori za prepoznavanje uzoraka (PRR) identificiraju molekularne obrasce (PAMP) povezane s patogenom kao odgovor na virusnu infekciju. Toll-like receptori (TLR) i NOD-like receptori (NLR) neki su od primjera PRR-ova koji se aktiviraju kao odgovor na virusnu infekciju. Aktiviranje ovih receptora je praćeno proizvodnjom citokina. Interferon tipa I i I najznačajniji su citokini koji mogu ograničiti infekciju COVID-19. Ostali citokini uključuju proupalni faktor nekroze tumora-alfa (TNF-) i interleukin-1 (IL-1), IL-6 i IL-18 [9,10 ]. Citokinska oluja zbog proupalnog odgovora primijećena je i kod pacijenata zaraženih koronavirusom, a patogenost bolesti povezana je s neravnotežom odgovora interferona. Potrebno je više podataka i studija kako bi se razumjela korelacija između antivirusnih i upalnih odgovora domaćina. Postoje različiti komorbiditeti povezani s infekcijom COVID-19, uključujući dijabetes, kardiovaskularne bolesti i hipertenziju [10, 11].cistanche herbaNekoliko izvješća i kliničkih studija sugerira da bolesnici s dijabetesom COVID{0}} trebaju intenzivniju njegu i imaju manje šanse za oporavak [12-14]. Još jedan čimbenik koji se povezuje s većom virusnom infekcijom i težinom bolesti je starenje. Starije osobe imaju slab imunološki sustav, te su općenito sklone težini virusnih infekcija, au slučaju infekcije COVID-19, težina i smrtnost su visoki kod takvih pacijenata.cistanche rast penisaZanimljivo je da postoje studije koje su otkrile ubrzano starenje kod dijabetičara. Budući da je razvoj lijeka dugotrajan proces koji zahtijeva godine prolaska kroz različite faze pretkliničkog i kliničkog razvoja, postojeći prirodni spojevi mogu se istražiti za liječenje na temelju znanstvenog obrazloženja. Stoga smo također pregledali prirodne spojeve biljnog podrijetla za koje se pokazalo da imaju potencijalne antivirusne, antidijabetičke učinke i učinke protiv starenja. Što je najvažnije, ti su spojevi sigurni za konzumaciju bez nusproizvoda opasnih po život ili kemijskih reakcija općenito.

Dijabetes melitus, starenje i COVID-19

Značajno je da su stariji pacijenti s dijabetesom pod vrlo visokim rizikom od razvoja ozbiljne infekcije SARS-CoV-2. Također je objavljeno da COVID-19 može izazvati dijabetes kod osoba koje u prošlosti nisu bolovale od dijabetesa [8]. Postoji dvosmjerna povezanost između dijabetesa i COVID-a-19, budući da COVID-19 ne samo da ozbiljno utječe na patofiziologiju hiperglikemije kod dijabetičara, već također čini dijabetičare 50 posto sklonijima razvoju rizika od ozbiljnih komplikacija i smrti u usporedbi s pacijentima bez dijabetesa.prednosti cistanche salse,Osim toga, vjerojatnost razvoja dijabetesa višestruko se povećava u post-COVID-19 sindromu (gdje simptomi bolesti traju dugo čak i nakon što je pacijentov test negativan na virus)[15].

Pacijenti s dijabetesom izloženi su visokom riziku od drugih infekcija i bolesti uključujući kardiovaskularne bolesti, odgođeno zacjeljivanje rana, infekcije stopala i poremećaje povezane s očima [16,17]. Kod dijabetičara imunološki sustav oslabi, a T-stanice i makrofagi događaju neorganizirano otpuštanje citokina, što rezultira disregulacijom više sustava. Sinteza i izlučivanje interferona (IFN-alfa i IFN-gama) iz CD8 plus T-stanica su smanjeni, a dolazi i do smanjenja populacije novih dendritičnih stanica i prirodnih stanica ubojica (NK) koje dodatno oštećuju imunološki odgovor. Osim toga, virus može preživjeti u višim razinama glukoze što otežava eliminaciju bolesti[18]. Također, niža razina IFN-I (važnog čimbenika za antivirusni imunološki odgovor) kod pacijenata s dijabetesom vjerojatno je razlog veće smrtnosti pacijenata s COVID-19 s već postojećim dijabetesom. Interferoni se potencijalno mogu koristiti za liječenje virusnih infekcija i primijećeni su ohrabrujući rezultati kada su se IFN-alfa kapi za nos koristile za sprječavanje infekcije [10,19]. Bilo bi zanimljivo vidjeti hoće li liječenje bolesnika s COVID-om interferonom rezultirati različitim odgovorima u skupinama dijabetičara i nedijabetičara.

Dijabetes također ubrzava biološki proces starenja, a učestalost dijabetesa također raste s godinama s oko 30 posto starijih osoba koje boluju od dijabetesa [20]. Postoje različiti predloženi mehanizmi koji objašnjavaju kako se dijabetes javlja kod starijih osoba i kako je povezan sa starenjem. Proces neenzimske glikacije ima značajnu ulogu u napredovanju starenja. Proizvodnja krajnjih proizvoda napredne glikacije (AGEs), koji nastaju zbog kemijske interakcije glukoze i proteina, ubrzava dijabetes [21,22]. Akumuliraju se u tijelu i tvore poprečne veze s drugim molekulama u stanicama. Ostali čimbenici kao što su povećanje oksidativnog oštećenja, povećanje aktivnosti Na/K ATPaze, rast zadebljanja bazalne membrane kapilara i smanjenje brzine odmotavanja DNK u dijabetičara dodatno kataliziraju biološko starenje. Osim toga, povezanost dijabetesa s kardiovaskularnim bolestima i hipertenzijom pridonosi ubrzanom procesu starenja. Postoji više izvješća u kojima se spominje povećani oksidativni stres kod pacijenata s COVID-19 [23-25]. Nakon što virus uđe u stanicu domaćina, imunološki sustav stvara makrofage i dendritične stanice, koje stvaraju ROS (reaktivne vrste kisika). Kod osoba sa smanjenom redoks ravnotežom (omjer prooksidansa i antioksidansa), ROS dovodi do uništenja eritrocita i aktivacija neutrofila, što zauzvrat rezultira respiratornim udarima koji stvaraju superoksidne radikale i vodikov peroksid. Ovi superoksidi i peroksidi uzrokuju oksidativni stres, koji pokreće "citokinsku oluju", a time i težinu COVID-19 [23]. Oksidativni stres također igra ključnu ulogu u patogenezi i napredovanju dijabetesa. Inzulinska rezistencija u stanicama javlja se zbog stvaranja slobodnih radikala neenzimskom glikacijom proteina, oksidacijom glukoze i naglom peroksidacijom lipida [22]. ROS koji nastaje uslijed oksidativnog stresa smanjuje inzulinsku signalizaciju i dovodi do inzulinske rezistencije. Ovaj ROS može dovesti do oštećenja staničnih strojeva uzrokujući uništavanje DNA, lipida, proteina i drugih staničnih komponenti. Slaganje ovih oštećenih komponenti rezultira bržim starenjem [26].

Starenje može otežati upravljanje dijabetesom. Tolerancija glukoze drastično opada s godinama, uz opadanje broja naivnih T-stanica, te sposobnost prepoznavanja novog antigena. Citokini poput IL-2 ekspresije i prijenosa signala također su pogođeni. Ekspresija interferona-1 (IFN-1) također je smanjena u starijih osoba. Smanjenje stanično posredovanog imunološkog odgovora dodatno povećava komplikacije kod starijih osoba. Do sada je dobro dokumentirano da su stariji pacijenti s COVID-19 izloženi visokom riziku od ozbiljnosti infekcije i smrtnosti, sa simptomima ubrzanog starenja. Potrebno je dodatno procijeniti mogu li se biomarkeri za biološko starenje i dijabetes koristiti za procjenu intenziteta COVID-a-19.

Starenje također može dovesti do nekoliko drugih bolesti poput Alzheimerove bolesti, koja ima recipročnu patofiziološku vezu sa šećernom bolešću [27]. Još jedan aspekt koji se presijeca u vezi s dijabetesom, starenjem i bolešću-19 leži u rodnoj statistici. Muškarci su podložniji dijabetesu [28, 29] kao i starenju [30], a sličan trend visoke smrtnosti kod muškaraca uočen je kod COVID-a-19. Budući da postoji izravna veza između starenja, dijabetesa i COVID-a-19; postoji mogućnost da se jednom terapijom kontroliraju sve tri bolesti odjednom. Ovdje smo raspravljali o nekoliko terapijskih sredstava i prirodnih spojeva koji se potencijalno mogu istražiti za liječenje ovih bolesti.

Potencijalni terapijski pristupi liječenju COVID-a-19

Jedan od najvažnijih aspekata koji nije opsežno proučavan je učinak infekcije nakon SARS-CoV-2 kod dijabetičara i starijih pacijenata. Ubrzava li postkoronavirusni sindrom biološko starenje asimptomatskih bolesnika (oko 70 posto zaraženih) i posljedično smanjuje životni vijek? To je važno pitanje kojim se treba pozabaviti. Postoje izvješća koja pokazuju ubrzanu smrt mišićnih stanica i dovode do kaheksije tijekom i čak nakon oporavka od COVID-19 [31]. Kaheksija, koja je povezana s višestrukim bolestima uključujući rak [32], također je opažena i jedno je od obilježja starenja i dijabetesa [32,33]. Budući da je poznato da dijabetes ubrzava starenje i osjetljivost na virusne infekcije, učinkovit lijek koji pomaže u liječenju COVID-19 može biti antidijabetik i anti-starenje, što može poslužiti kao profilaktika ili dugoročno rješenje za izbjegavajte ozbiljnost izazvanu infekcijom SARS-CoV-2. U nastavku se raspravlja o različitim terapeutskim strategijama koje koriste prirodne spojeve s visokim sigurnosnim profilima za moguće opcije liječenja za COVID-19.

Polifenoli

To je skupina kemijskih spojeva koji ne samo da imaju velike višestruke fenole kao strukturne jedinice i obiluju prirodnim resursima poput biljaka, već se mogu i kemijski sintetizirati. Polifenoli biljnog podrijetla (flavonoidi, fenolna kiselina i stilbeni) imaju visoko antioksidativno djelovanje [34] i mogu pomoći u snižavanju razine šećera u krvi [35]. Nekoliko polifenola poput resveratrola, kurkumina, katehina i procijanidina imaju antidijabetička svojstva. Postoje dokazi da određeni polifenoli imaju potencijal za liječenje ne samo virusnih infekcija [36], već i za usporavanje procesa starenja [37-39]. Potrebno je provesti više studija kako bi se

procijeniti potencijal polifenola za liječenje COVID-a-19, ali polifenoli mogu ponuditi više potencijalnih agenasa koji se mogu istražiti za sprječavanje i liječenje virusne infekcije.

Resveratrol

Resveratrol (3,5,4'-trihidroksi-trans-stilben) (Slika 2A) je polifenol koji se prirodno može dobiti iz biljaka kao što su borovnice, grožđe i brusnice, a nalazi se i u crnom vinu. Studije in vitro pokazale su da resveratrol potencijalno može inhibirati replikaciju novih respiratornih virusa, posebice virusa MERS [40,41]. Također je poznato da je resveratrol učinkovit protiv upale sprječavanjem TNF- -induciranog učinka i ekspresije IL-6mRNA [42]. Nadalje, pokazalo se da resveratrol smanjuje TNF-pre-mRNA spajanje u ribama kako bi se smanjila upala. Osim toga, on zaustavlja aktivnost fosfodiesteraze (PDE) (uglavnom PDE3B, PDE8A i PDE10A), koja razgrađuje ciklički adenozin monofosfat (cAMP) molekule.cistanche tubulosa doziranje redditPoznato je da cAMP ima ključnu ulogu u lučenju glukoze i inzulina. Povećanje intracelularnog cAMP-a potiče stanične signalne putove koji povećavaju inzulin i poboljšavaju funkcije stanica. Pokazalo se da resveratrol ima antivirusno djelovanje ciljajući na protein nukleokapsida virusa.

Resveratrol modulira aktivnost sirtuina (SIRT1), koji kontrolira putove povezane sa starenjem. Signalna kaskada dovodi do povećanja aktivnosti mitohondrija i smanjuje učinak oksidativnog stresa u tijelu. Također inhibira molekule stanične adhezije i upalne markere kao što je NF-KB. Također je povezan s povećanjem proizvodnje NO (dušikov oksid), što potiče vazorelaksaciju. Također poboljšava mobilizaciju masti, oksidaciju masnih kiselina, lipolizu, gubitak težine i sveukupne učinke protiv starenja [43].

Kurkumin

Kurkumin (diferuloilmetan) (Slika 2B) prirodni je polifenolni spoj prisutan u kurkumi. Pokazuje antioksidativno djelovanje, potiskuje aktivnost NF-KB, povećava aktivnost p53 i stoga je antikarcinogene prirode [44, 45]. Dokazano je da pojačava otpornost na inzulin i ublažava hiperglikemiju. Podiže adiponektin, koji regulira oksidaciju glukoze i masnih kiselina. Njegova protuupalna i antioksidativna svojstva čine ga potencijalnim spojem protiv starenja.

Kurkumin ima potencijal za inhibiciju SARS-CoV-2 infekcija kao što je prikazano u nekim studijama in silico [46-48]. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se procijenio potencijal kurkumina kao antivirusnog lijeka. Pretpostavlja se da na molekularnoj razini djeluje kroz dva različita mehanizma. U prvom mehanizmu, on inhibira interakcije proteina virusnog šiljka i proteina domaćina. Ima afinitete vezanja i za virusni S-protein (domena za vezanje receptora) i za protein domaćina ACE-2, protein potreban za vezanje virusa sa stanicama domaćina. Opstrukcija u interakciji domaćin-virus može spriječiti razmnožavanje i širenje virusa u tijelu. Kurkumin može dodatno modulirati dijabetes povećanjem ekspresije proteina ACE-2, što potiče povećano lučenje inzulina u gušterači.

Kurkumin također ima potencijal regulirati proupalne učinke signalnog puta receptora angiotenzina II-AT1, koji smanjuje respiratorni distres i stoga se može koristiti za liječenje virusne infekcije. Dalje modulira aktivnost pro i protuupalnih citokina kao što su IL-6, IL-8 i IL-10 i ublažava oluju citokina koja se događa tijekom COVID-a-19 [49]. Jedna od funkcija citokina uključuje stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) regulacijom NADPH oksidaze u leukocitima. Modulacija citokina i dijabetes također su međusobno povezani jer je neobična proizvodnja citokina poput IL-6 povezana s inzulinskom rezistencijom [50]. Stoga smo predstavili kako kurkumin može djelovati protiv virusnih infekcija, dijabetesa i starenja putem preklapajućeg signalnog puta i uobičajenih posrednika.

Katehini (flavanol)

Oni su antioksidansi poput flavonoida u čaju, kakau i bobičastom voću. Kemijski oni imaju dva benzenska prstena, heterociklički dihidropiran i prsten s hidroksilnom skupinom na ugljiku-3 ostatku (Slika 2C). Različite vrste katehina prisutne su u čaju, ali epigalokatehin-3-galat (EGCG) koji se nalazi u zelenom čaju jedan je od najperspektivnijih katehina koji se razmatra za liječenje COVID-19 bolesti [51]. Prethodno se pokazao uspješnim protiv infekcije virusom svinjskog reproduktivnog i respiratornog sindroma (PRRSV) [52]. Studije su pokazale da katehini mogu pomoći u homeostazi glukoze. Nadalje, pomažu u translokaciji GLUT4 transportera ovisnih o inzulinu. Studije molekularne simulacije pokazale su da katehini imaju dvostruki afinitet vezanja na virusni S-protein i ACE-2 receptore. Osim toga, pokazalo se da katehini čaja pomažu u smanjenju oksidativnog stresa u eritrocitima tako što smanjuju razinu malondialdehida (MDA) i štite membransku -SH skupinu od oksidacije.

Procijanidini

Procijanidini nastaju oligomerizacijom ili polimerizacijom flavonoida (katehini, epigalokatehin, epikatehin i galokatehin) (Slika 2D). Oni smanjuju aktivnost IL-6 i MCP-1 i povećavaju koncentraciju adipokina i adiponektina, koji pokazuje protuupalno djelovanje. Također je poznato da induciraju translokaciju GLUT4 regulacijom signalnih putova AMP kinaze (AMPK) i inzulina [53].

Pokazalo se da procijanidini imaju antivirusna svojstva protiv infekcije SARS-CoV-2. Računalne studije su pokazale da procijanidin B2 ima afinitet za SARS-CoV-2 proteazu [54]. Budući da su proteaze uključene u proteolitičku obradu poliproteina i igraju značajnu ulogu u replikaciji virusa unutar stanica domaćina, afinitet vezanja s procijanidinima može pomoći u kontroli SARS-CoV-2infekcije. Procijanidini zajedno s resveratrolom pokazuju svojstva protiv starenja reguliranjem aktivnosti AMPK i sirtuina-1, koji su uključeni u puteve povezane s modulacijom metabolizma.

teaflavin

Teaflavini su polifenoli (Slika 2E) koji pokazuju visoko antioksidativno i antihiperglikemijsko djelovanje. Potiče aktivnosti enzima heksokinaze, piruvat kinaze i glukoza-6-fosfat dehidrogenaze uključenih u metabolizam glukoze. On pojačava glikogen sintazu, što poboljšava sadržaj glikogena u jetri i mišićima [55]. Dalje smanjuje glukoneogenezu i aktivnosti glikogenolitičkih enzima.

Ovi polifenoli imaju potencijal vezati se s virusnim šiljastim proteinom (receptorski RBD protein) i inhibirati povezanost domaćina i virusa kao što pokazuju računalne studije [56], ali potrebno je provesti in vitro i kliničke studije kako bi se procijenila učinkovitost ovih spojeva protiv virus. Antioksidativna svojstva i svojstva hvatanja slobodnih radikala ovih spojeva [57] kvalificiraju ih da postanu potencijalni spojevi protiv starenja. Moduliraju malondialdehid eritrocita (MDA), intracelularno reducirani glutation (GSH) i enzime redoks sustava plazma membrane (PMRS).

Metformin

Metformin je antihiperglikemijski lijek koji pokazuje pleiotropne funkcije kod ljudi bez većih nuspojava (slika 2F). Metformin se primarno koristi za liječenje dijabetesa i testiran je za liječenje bolesti jetre, kardiovaskularnih bolesti, pretilosti i raka [58]. Lijek aktivira AMPK u stanicama jetre što rezultira unosom glukoze u mišićima. Metformin također inhibira TNF- koji dovodi do protuupalnog odgovora i stoga kontrolira "citokinsku oluju" koja je jedan od ključnih događaja tijekom ozbiljnosti COVID-19. Postoji nekoliko različitih načina na koje metformin može inhibirati aktivnost koronavirusa [59].

Metformin može inhibirati interakciju virus-domaćin-stanica stvaranjem kompleksa Metformin-AMPK-ACE-2. Vezanje proteina virusnog šiljka s ACE-2 prvi je korak infekcije. Receptor-vezujuća domena (RBD) spike proteina i ACE-2 međusobno djeluju tijekom normalne virusne infekcije. Metformin inhibira tu povezanost virusa i stanice domaćina te povećava aktivaciju ACE-2 proteina. Metformin fosforilira ACE-2 protein aktiviranjem AMPK. Ova fosforilacija sterički sprječava vezanje virusnog proteina s ACE-2 receptorom i na taj način prekida njihovo povezivanje [59, 60].

Osim toga, metformin pokazuje aktivnost protiv starenja, što se također pripisuje povećanoj ekspresiji ACE-2 proteina [59]. Protein ACE-2 katalizira pretvorbu angiotenzina II u angiotenzin, za koji je poznato da smanjuje stvaranje ROS-a i apoptozu. Stoga je općenito metformin potencijalni kandidat koji se može koristiti za antidijabetičke, antivirusne učinke i učinke protiv starenja s dobrim sigurnosnim profilom[60].

Metformin također može inhibirati put mTOR koji je ključni put uključen u patogenezu nekoliko drugih virusa [61]. Metformin inhibira ovaj put moduliranjem jetrene kinaze B1 (LKB1) koja negativno kontrolira mTOR signalnu kaskadu [62]. Metformin također inhibira ekspresiju AKT (protein kinaze B), koja je aktivator mTOR puta. Metformin pokazuje potencijal protiv starenja i dodatno smanjuje slabost, te produljuje dugovječnost kod starijih osoba.

rapamicin

Budući da je mTOR put povezan s nekoliko virusnih infekcija, nedavno je predložen mTOR inhibitor rapamicin za liječenje bolesti COVID-19 [63]. Rapamicin može biti učinkovit u liječenju COVID-19 putem svojih učinaka protiv starenja i pretilosti, zajedno s inhibicijskim učinkom na sintezu proteina i lipida [63]. Iako je rapamicin izvorno opisan kao sredstvo protiv gljivica, kasnije je otkriveno da djeluje i kao imunosupresiv. Koristio se za liječenje raka bubrega i drugih solidnih tumora. U raznim studijama je pokazano da rapamicin suprimira vitalnost i proliferaciju tumorskih i endotelnih stanica. Tijekom posljednjeg desetljeća postalo je jasno da smanjenje farmakološke inhibicije mTORC1 rapamicinom odgađa starenje. Rapamicin se pokazao učinkovitim protiv mišjih modela bolesti povezanih sa starenjem, uključujući Alzheimerovu bolest. Produljenje životnog vijeka miševa posredovano rapamicinom primijećeno je pri dozama bez vidljivih nuspojava. Budući da je imunosupresiv, također smanjuje izlučivanje citokina kao što su IL-6, IL-2 i IL-10 i potencijalno može smanjiti intenzitet citokinske oluje kod COVID-a-19 pacijenata. Također, postoji više studija in silico koje identificiraju mTOR kao jednu od središnjih molekula u COVID-u-19 na temelju podataka iz drugih infekcija ljudskim koronavirusom koristeći mrežni model prenamjene lijekova. Stoga se može razmotriti korištenje niske doze rapamicina kao terapije za liječenje COVID-a-19, međutim, prvo se mora testirati na stanicama zaraženim virusom, u pretkliničkim studijama, nakon čega slijede klinička ispitivanja na COVID-19 pacijenti.

Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 (DPP4).

Dipeptidil peptidaza-4 (CD26 ili adenozin deaminaza kompleksirajući protein 2) je transmembranski glikoprotein tipa II koji se obično eksprimira na površini stanica i poznato je da je uključen u imunološku regulaciju, prijenos signala i apoptozu. Ima snažan afinitet vezanja na virus i može djelovati kao ko-receptor zajedno s ACE-2 proteinom za iniciranje infekcije. Dobro je proučeno da se beta-propeler domena DPP4 veže na šiljasti protein virusa MERS-CoV, koji ima značajne sličnosti s drugim koronavirusima. DPP4 smanjuje GLP-I (inkretine dobivene iz crijeva) i GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi), koji modulira izlučivanje inzulina. Dakle, inhibicija DPP4 dovodi do povećanja izlučivanja inzulina. Dalje pokreće aktivaciju T-stanica, što rezultira povećanjem ekspresije CD86, puta NF-kB, stanične adhezije, modulacije kemotaksije i apoptoze. Inhibitor DPP4, linagliptin (slika 2G), proučavan je zbog njegovih svojstava protiv starenja. Iako su početne studije naglasile njegovu vrijednost kao manje obećavajuće u liječenju COVID-19, potrebno je napraviti više podataka i analiza da bi se došlo do zaključka.

Cijanobakterijski i fitokemijski proizvodi

Poznato je da određeni metaboliti (lektini, sulfatirani polisaharidi, alkaloidi) koji se nalaze u cijanobakterijama imaju antivirusno djelovanje i mogu se koristiti kao obećavajući terapijski agensi protiv infekcije koronavirusom. Osim toga, postoje fitokemijski proizvodi kao što su spermidin i spermin, koji mogu ciljati mTOR i autofagosomske signalne putove i mogu se istražiti za liječenje infekcije koronavirusom [64]. Neki od fitospojeva, kao što su derivati ​​kvercetina i flavonoidi, ciljano djeluju na virusne proteaze, koje su potrebne za širenje virusa [65]. Oni također mogu djelovati kao potencijalno sredstvo protiv dijabetesa. Uzeti sve zajedno, ovi prirodni proizvodi moraju se istražiti kao alternativa sintetičkim lijekovima za liječenje COVID-19, koji također mogu izliječiti dijabetes i starenje.

Ciljanje interakcija membrane virusa i domaćina s prirodnim spojevima

Sastav membranskih lipida [66,67] ili mikro-domene poput lipidnih splavi igraju važnu ulogu u regulaciji dijabetesa, starenja i infekcije koronavirusom [68,69]. Naime, ljudski ACE-2 protein je transmembranski protein s ostacima 741-761 koji tvore transmembransku domenu. Uloga transmembranske domene nije detaljno istražena u ciklusu virusne infekcije [70]. Osvrćući se na studije objavljene o SARS Coronavirusu i srodnim virusima, postoje dokazi koji pokazuju interakciju virusnih proteina s transmembranskim regijama raznih proteina domaćina. Poznato je da protein Orf3a SARS koronavirusa stupa u interakciju s kaveolinom [71]. U slučaju infekcije HIV-1, poznato je da transmembranska domena VpU proteina HIV-1 tvori oligomer, a čini se da je oligomerizacija ili Golgijeva regija ili intracelularne vezikule [72]. Postoje studije koje su pokazale gubitak površinskih molekula stanice CD80 i CD86 u stanicama koje prezentiraju antigen tijekom infekcije HIV-om i ukazuju na uključenost membrane [73]. Osim toga, HIV1-Vpu protein interagira s CD74 i modulira prezentaciju glavnog histokompatibilnog kompleksa klase II koja zahtijeva sudjelovanje membrane i ER-Golgijevog kompleksa [74].

Koristeći metode in silico, istražili smo moguću ulogu transmembranske domene ACE{{0}} u virusnoj infekciji COVID-19. Pretpostavili smo da bi mutacija u SARS-CoV-2(D614G) mogla utjecati na vezanje na ACE-2 transmembransku domenu i da bi mutirani oblik mogao postati zarazniji. Kako bismo testirali našu hipotezu, dobili smo predviđeni model za ACE-2(transmembransku domenu) i virusni šiljasti protein koristeći swissdock odnosno I-TASER poslužitelje. Nadalje, način interakcije protein-protein i energija kompleksa bez vezanja (za interakcije ACE-2 s nativnim i D614G mutiranim šiljastim proteinom) dobiveni su korištenjem HawkDock poslužitelja. Promjena energije bez vezanja za humani ACE-2 i povezanost proteina virusnog šiljka za divlji tip i mutant D614G utvrđeno je na -40.6 kcal/mol i -48.0 kcal/ mol, odnosno (slika 3). Velika razlika u afinitetu vezanja za divlji tip naspram mutantnog oblika objašnjava zašto potonji mogu postati zarazniji. Naša računalna studija također pokazuje da membranski lipidi mogu igrati važnu ulogu u zaraznosti koronavirusom. Prirodni spojevi poput flavonoida mogu utjecati na regulaciju stvaranja lipidnih splavi i replikaciju virusa. Stoga se ovi spojevi mogu koristiti za moguće ciljanje membranskih lipida i stoga za kontrolu širenja virusa.

Zaključak

Bolest COVID-19, pandemija koju uzrokuje ljudski SARS CoV-2, zahvatila je pojedince u više od 196 zemalja s više od 170 milijuna slučajeva i više od 3,5 milijuna smrtnih slučajeva. Izbijanje COVID-a-19 izložilo je svjetsku populaciju virusnim infekcijama, a dijabetičari i starije osobe suočavaju se s ozbiljnošću s visokim stopama smrtnosti u usporedbi s mlađom populacijom. Osim toga, nije poznato kako je zdravlje pojedinca dugoročno pogođeno nakon oporavka. Sve je više dokaza da asimptomatski pacijenti i zdravi pojedinci koji su jednom bili izloženi virusu mogu imati dugoročne posljedice [15]. Kako infekcija utječe na ubrzano starenje ili pojavu dijabetesa, treba dalje proučavati.

Na molekularnoj razini postoje isprepleteni putovi koji reguliraju dijabetes, starenje i COVID-19. Oksidativni stres i smanjenje imunološkog odgovora često su povezani sa sve tri bolesti. Komplikacije bolesti dovode do nastanka brojnih drugih bolesti; na primjer, dijabetes je također povezan s kardiovaskularnim problemima, očnim bolestima, neuropatijom i nefropatijom, zajedno s drugim dugoročnim komplikacijama [17]. Slično tome, starenje povećava šanse za kardiovaskularne poremećaje, rak i artritis. Infekcija koronavirusom također može dovesti do septičkog šoka, sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS), mentalnog poremećaja i bolova u zglobovima. Stoga je ključno proučavati raskrižje ovih bolesti i pronaći načine za upravljanje i liječenje tih bolesti u odgovarajuće vrijeme. Idealan terapeutski kandidat trebao bi biti u mogućnosti ciljati uobičajene putove i zajedno kontrolirati te bolesti dok inhibira replikaciju SARS-CoV-2, njegovo okupljanje i otpuštanje iz zaraženih stanica. Također, poznato je da različiti ključni putovi, uključujući AKT i mTOR, reguliraju dijabetes i starenje, a pokazalo se i da moduliraju viruse, poput influence A, za otpuštanje virusa iz stanice. Mnogi virusi, uključujući humani herpesvirus (HHV), zahtijevaju aktivaciju AKT-a, protein kinaze za preživljavanje, za razmnožavanje stanica zaraženih virusom. Umnožavanje stanica zaraženih virusom također zahtijeva aktivaciju mTOR puta. U nekoliko studija pokazalo se da mTOR inhibitor Rapamycin inhibira sintezu virusnog proteina i može inhibirati bitan korak potreban za sintezu nove virusne čestice.

Osim toga, postoje prirodno postojeći spojevi koji utječu na vezanje virusa na receptore domaćina i utječu na molekularne interakcije potrebne za replikaciju i oslobađanje virusa. Ovi prirodni spojevi dobro se vežu za ACE-2 i druge potrebne proteine ​​neophodne za infekciju. Također smo predložili da bi derivati ​​katehina mogli djelovati kao potencijalni inhibitori infekcije SARS-CoV-2 i pomoći u kontroli težine COVID-19. Općenito, ovo treba razumjeti i uzeti u obzir kako bi se ušli u uži izbor učinkovitih terapeutika iz postojećeg skupa potencijalnih spojeva. Različiti prirodni spojevi na biljnoj bazi kao što su resveratrol, kurkumin, katehin, procijanidini, teaflavin i postojeći lijekovi poput metformina i inhibitori DPP4 (Slika 4) mogući su kandidati koji se mogu testirati za liječenje COVID-a{{7} } kao što su pokazala različita in silico, in vitro i in vivo istraživanja. S ovim postojećim molekulama potrebno je provesti opsežne eksperimente kako bi se ispitao njihov potencijal u liječenju COVID-19 i postkoronavirusnog sindroma.

Ovaj je članak izvađen iz Molecular and Cellular Biochemistry https://doi.org/10.1007/s11010-021-04200-7