Virus afričke svinjske kuge (ASFV): imunitet i razvoj cjepiva

Virus afričke svinjske kuge (ASFV) uzročnik je vrlo zarazne bolesti afričke svinjske kuge (ASK), koja može rezultirati stopama smrtnosti do 100% kod svinja zaraženih virulentnim sojevima [1]. Drevni silvatični ciklus identificiran je kao izvor prvog prijavljenog slučaja ASK-a u istočnoj Africi, uzrokujući gotovo 100% smrtnost zaraženih domaćih svinja s akutnom hemoragičnom groznicom, a infekcije su naknadno prijavljene u većini afričkih zemalja [2]. Najznačajnija transkontinentalna pojava prijavljena je u Gruziji 2007., što je rezultiralo novom epohom prijenosa nakon naknadnih pojava u Ukrajini (2012.), Bjelorusiji (2013.), Litvi (2014.), Rumunjskoj (2017.) i Mađarskoj (2018.) [3] . U 2018. godini prijavljena je nova epidemija u Narodnoj Republici Kini, koja je brzo zahvatila većinu zemalja jugoistočne Azije i Sjevernu Makedoniju; Tajland je objavio svoje prve slučajeve infekcije ASFV-om 2022. [4,5]. Unatoč niskom zoonotskom potencijalu i specifičnom rasponu domaćina, ASK je imala značajan društveno-ekonomski utjecaj, prijeteći globalnoj industriji svinjskog mesa. Prema podacima Svjetske organizacije za zdravlje životinja, od siječnja 2020. do siječnja 2022. izbijanja ASK-a prijavljena su u 35 zemalja ili regija diljem svijeta, uključujući 4767 slučajeva (1 043 334 izgubljene životinje) kod domaćih svinja i 18 262 slučaja (29 970 izgubljenih životinja) u divljini veprovi [5].

koristi cistanche za muškarce-jača imunološki sustav

ASFV je veliki nukleocitoplazmatski dvolančani DNA (dsDNA) virus koji pripada rodu Asfivirusa u obitelji Asfarvirida. ASFV ima linearni DNA genom od 170-190 kb, s više od 150 otvorenih okvira čitanja (ORF); međutim, specifična funkcija većine proteina unutar njega ostaje nejasna [6]. Iako je ASFV već stoljeće uzrokovao ozbiljnu štetu svinjogojskoj industriji, licencirano cjepivo još nije dostupno. Kritični čimbenik koji koči razvoj učinkovitih i sigurnih cjepiva protiv ASF-a je nedostatak istraživačkih dokaza o patogenezi virusa ASF-a i dubokog mehaničkog razumijevanja strategija urođene imunološke evazije ASFV-a. Međutim, nedavni napredak u tim strategijama izbjegavanja urođenog imunološkog sustava protiv ASFV-a otkrio je značajno znanje koje bi moglo igrati važnu ulogu u razvoju cjepiva protiv ASFV-a. Ovo posebno izdanje ima za cilj doprinijeti trenutnom znanju o mehanizmima imunološke evazije koje koristi ASFV da izazove infekciju i pristupima razvoju cjepiva koje će vjerojatno biti od koristi domaćinima nakon naknadne prirodne infekcije.

koristi cistanche za muškarce-jača imunološki sustav

Iz perspektive ASFV-a, važno je spriječiti urođeni imunološki odgovor domaćina tijekom rane faze infekcije. Budući da cGAS–STING signalna kaskada igra ključnu ulogu kao važan stanični signalni put koji aktivira interferone tipa I (IFN) ili NF-κB promotore nakon infekcije DNA virusom, ASFV genom kodira nekoliko proteina koji ometaju cGAS–STING signalne molekule [7]. Na primjer, virus ASFV EP364R i C129R stupaju u interakciju s 20 3 0 -cGAMP-om i ispoljavaju svoju aktivnost nukleaze da cijepaju 2 0 3 0 -cGAMP, čime se regulira naknadna nizvodna signalizacija koju pokreće cGAS [7]. Štoviše, ASFV MGF-505-7R inducira ekspresiju proteina povezanih s autofagijom ULK1 za razgradnju STING-a [8], a MGF505-11R izravno stupa u interakciju sa STING-om, potičući tako razgradnju STING-a putem proteasoma, lizosoma i autofagije mehanizmi [9]. Nedavna istraživanja pokazuju da izravna interakcija ASFV D117L (p17) sa STING-om ometa interakcije STING-a i TBK1, IKK [10]. ASFV DP96R cilja TBK1 i IκB kinazu beta (IKK) kako bi negativno regulirao ekspresiju IFN-I i indukciju NF-κB signalizacije [11], dok ASFV MGF-505-7R stupa u interakciju s IRF7 i TBK1, degradirajući IRF7 autofagijom , cistein i proteasomski putevi te TBK1 proteasomski put [12]. ASFV I215L regrutira RNF138 da inhibira K63-povezanu ubikvitinaciju TBK1, inhibirajući proizvodnju IFN-I [13]. ASFV MGF360-11L stupa u interakciju s TBK1 i IRF7, razgrađujući TBK1 i IRF7 putem cisteina, ubikvitin-proteasoma i autofagije [14], dok ASFV M1249L potiskuje fosforilaciju TBK1 i stupa u interakciju s IRF3, posljedično inducirajući razgradnju IRF3 lizosomskim putem [15]. Gore spomenuti su neki od dobro karakteriziranih imunosupresivnih gena kodiranih u genomu ASFV-a. Znanstvenici su uspješno definirali mehanizme djelovanja mnogih imunosupresivnih gena, a ima ih još puno za otkriti. Stoga su ti geni potencijalni ciljni kandidati za razvoj živih atenuiranih cjepiva.

cistanche koristi-jača imunološki sustav

Kliknite ovdje za pregled Cistanche proizvoda za jačanje imuniteta

【Tražite više】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kao što je već spomenuto, složena priroda genoma ASFV-a i virusnih čestica bila je glavni čimbenik koji je odgodio razvoj cjepiva protiv ASFV-a; stoga, unatoč intenzivnom istraživanju različitih pristupa cjepivu (Slika 1), još uvijek nedostaju obećavajući kandidati za cjepivo. Inaktivirani pripravci virusa ASF-a (ASFV) "Armenia08" s adjuvansima s Polygeom ili Emulsigen-D nisu uspjeli ponuditi zaštitu protiv ASFV-a [16]. Budući da se pokazalo da su svinje prvo zaražene manje virulentnim sojevima zaštićene od relevantnog virulentnog virusa [17], postoji mogućnost da bi živa atenuirana cjepiva postala najperspektivnija opcija razvoja cjepiva u kratkom vremenskom roku. Živa atenuirana cjepiva razvijena su brisanjem jednog ili više gena iz genoma ASFV-a. Međutim, zaštita LAV-ovima (živim atenuiranim cjepivima) izravno korelira s razinom replikacije i izraženim imunogenim brojem gena. Stoga LAV-ovi, s delecijom jednog gena, mogu pružiti bolju zaštitu zbog optimalne replikacije i prisutnosti imunogenih gena. ASFV-G-∆I177L može zaštititi svinje od virulentnog izolata ASFV-a koji trenutno cirkulira u Vijetnamu, sa sličnom učinkovitošću kao što je prijavljena protiv soja Georgia [18]. Oslabljeni sojevi mogu uzrokovati kronične infekcije ASK-om kod cijepljenih svinja, zbog prisutnosti preostale virulencije i mogućnosti reverzije virulencije. Stoga se prije uporabe na terenu moraju prikupiti opsežni eksperimentalni dokazi. ASFV-G-∆I177L ostaje genetski stabilan i fenotipski atenuiran tijekom petostruke studije reverzije virulencije kod domaćih svinja; štoviše, prijenos virusa i širenje pomogli su da se potvrdi ASFV-G-∆I177L kao sigurno živo atenuirano cjepivo [19]. Pokusi cijepljenja s ASFV-∆L7L-L11L-atenuiranim sojevima dali su 100% zaštitu od homolognog izazivanja. Osim toga, nedavni dokazi pokazuju da bi LAV razvijen brisanjem gena EP402R (CD2v) i A238L soja Arm/07/CBM/c2 genotipa II u stanicama COS-1 mogao pružiti 100% zaštitu od virulentnog korejskog genotipa Paju II soj [20]. Unatoč tome, potrebno je više testova sigurnosti i unakrsne zaštitne sposobnosti za komercijalnu proizvodnju cjepiva protiv LAV-a jer se ASFV sastoji od duplikacija, mutacija ili brisanja određenih sekvenci u genomu različitih genotipova, što može dovesti do promjena u virulentnosti [21].

koristi cistanche za muškarce-jača imunološki sustav

Budući da je potrebno otkriti moguće zaštitne antigene, razvoj podjediničnih cjepiva zaostaje za razvojem živih atenuiranih cjepiva. Podjedinična cjepiva nude sigurnosne prednosti u odnosu na atenuirana cjepiva; međutim, većina zaštitnih antigena ASFV-a koji se koriste u trenutno dostupnim podjediničnim cjepivima ne mogu pružiti punu zaštitu [22]. Korištenjem virulentnog portugalskog izolata ASFV-a OUR/T88/, prethodna su istraživanja pokazala da CD8+ T stanice igraju ključnu ulogu u zaštiti [23]. Kao alternativne platforme za cjepivo protiv ASK-a, DNK cjepiva i vektorska cijepljenja istraživana su u prethodnim studijama. Teoretski, antigeni se mogu proizvesti intracelularno i putem MHC I, koji je ključan za aktivaciju CD8+ T stanica, čineći DNA cjepiva i vektore imunogenijima [24,25]. Ni DNA cjepiva, ni vektorska cjepiva, ni strategije imunizacije s primarnim pojačanjem ne mogu pružiti potpunu zaštitu. U nekim je istraživanjima dokazano da rekombinantni proteini p30/CP204L, p54/E183L i CD2v/EP402R pružaju djelomičnu zaštitu [26]. Specifični antigenski epitopi mogu se odrediti softverskom analizom i validacijom u kombinaciji s relevantnim eksperimentima za vođenje odabira antigena u razvoju cjepiva protiv ASK. Nekoliko istraživačkih timova nedavno je provelo veliki probir podjediničnih cjepiva kako bi otkrili zaštitne antigene i identificirali skupine antigena koji mogu učinkovito blokirati replikaciju virusa u svinja [27].

Slika 1. Trendovi u napretku cjepiva protiv virusa kužne kuge. Rekombinantna virusna vektorska cjepiva, podjedinična cjepiva, cijela inaktivirana cjepiva protiv virusa ASK, atenuirana cjepiva s izbrisanim genima, atenuirana cjepiva staničnim prolazom, prirodno atenuirana cjepiva i DNA ili RNA cjepiva.

Kako bi se razvili obećavajući živi atenuirani kandidati za cjepivo u komercijalnoj mjeri, izbrisani geni moraju se pažljivo fino podesiti kako bi se postigla optimalna sigurnost i učinkovitost. Stoga se osim zaštitnih svojstava moraju identificirati geni s imunološkim korelacijama. Štoviše, potrebno je identificirati gene koji kodiraju imunogene proteine ​​koji se mogu mijenjati ili brisati kako bi se stvorili ciljevi koji mogu razlikovati dijagnozu zaraženih životinja od cijepljenih životinja (DIVA). Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se identificirali ključni antigeni uključeni u indukciju zaštitnih stanica i odgovora protutijela za razvoj podjediničnih cjepiva. To će pomoći poboljšati snagu cjepiva i identificirati genetske formate koji se mogu koristiti za razvoj komercijalnog cjepiva protiv ASFV-a [22]. Ukratko, ovo posebno izdanje predstavlja trenutačnu sliku stanja razvoja cjepiva protiv ASFV-a i mehanizama imunološke evazije koje koristi ASFV, što će pomoći u proizvodnji obećavajućeg, učinkovitog i sigurnog cjepiva. Iako se razvoj cjepiva protiv ASFV-a pokazao teškim, postoji puno razloga za nadu, s nizom obećavajućih tehnoloških platformi koje se trenutno primjenjuju za rješavanje ovog izazova i nekoliko kandidata koji su već pod detaljnim istraživanjem, što može ukazivati ​​na to da bi se proizvodnja uskoro mogla pokrenuti postignut na komercijalnoj razini.

cistanche tubulosa-poboljšava imunološki sustav

Reference

1. Muangkram, Y.; Sukmak, M.; Wajjwalku, W. Filogeografska analiza virusa afričke svinjske kuge na temelju sekvence gena p72. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4566–4574. [CrossRef]

2. Plowright, W.; Parker, J.; Peirce, MA Virus afričke svinjske kuge u krpeljima (Ornithodoros mou bata, Murray) prikupljenim iz jazbina životinja u Tanzaniji. Nature 1969, 221, 1071–1073. [CrossRef] [PubMed]

3. Zhao, D.; Liu, R.; Zhang, X.; Li, F.; Wang, J.; Zhang, J.; Liu, X.; Wang, L.; Zhang, J.; Wu, X.; et al. Replikacija i virulencija kod svinja prvog virusa afričke svinjske kuge izoliranog u Kini. Emerg. Mikrobi zaraze. 2019, 8, 438–447. [CrossRef] [PubMed]

4. Sunce, E.; Huang, L.; Zhang, X.; Zhang, J.; Shen, D.; Zhang, Z.; Wang, Z.; Huo, H.; Wang, W.; Huangfu, H.; et al. Virusi afričke svinjske kuge genotipa I pojavili su se kod domaćih svinja u Kini i uzrokovali kroničnu infekciju. Emerg. Mikrobi zaraze. 2021, 10, 2183–2193. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, Z.; Ai, Q.; Huang, S.; Ou, Y.; Gao, Y.; Tong, T.; Fan, H. Mehanizam imunološkog izbjegavanja i napredak istraživanja cjepiva virusa afričke svinjske kuge. Cjepiva 2022, 10, 344. [CrossRef]

6. Cackett, G.; Sýkora, M.; Werner, F. Prikaz transkriptoma ubojice: virus afričke svinjske kuge. Biochem. Soc. Trans. 2020, 48, 1569–1581. [CrossRef]

7. Dodantenna, N.; Ranathunga, L.; Chathuranga, WAG; Weerawardhana, A.; Cha, JW; Subasinghe, A.; Gamage, N.; Haluwana, DK; Kim, Y.; Jheong, W.; et al. Virus afričke svinjske kuge EP364R i C129R ciljaju ciklički GMP-AMP na inhibiciju cGAS-STING signalnog puta. J. Virol. 2022, 96, e0102222. [CrossRef]

8. Li, D.; Yang, W.; Li, L.; Li, P.; Ma, Z.; Zhang, J.; Qi, X.; Ren, J.; Ru, Y.; Niu, Q.; et al. Virus afričke svinjske kuge MGF-505-7R negativno regulira signalni put posredovan cGAS-STING-om. J. Immunol. 2021, 206, 1844–1857. [CrossRef]

9. Yang, K.; Huang, Q.; Wang, R.; Zeng, Y.; Cheng, M.; Xue, Y.; Shi, C.; Da, L.; Yang, W.; Jiang, Y.; et al. Virus afričke svinjske kuge MGF505-11R inhibira proizvodnju interferona tipa I negativnom regulacijom signalnog puta posredovanog cGAS-STING-om. Veterinar. Microbiol. 2021, 263, 109265. [CrossRef]

10. Zheng, W.; Xia, N.; Zhang, J.; Cao, Q.; Jiang, S.; Luo, J.; Wang, H.; Chen, N.; Zhang, Q.; Meurens, F.; et al. Strukturni protein p17 virusa afričke svinjske kuge inhibira cGAS-STING signalni put kroz interakciju sa STING-om. Ispred. Immunol. 2022, 13, 941579. [CrossRef]

11. Wang, X.; Wu, J.; Wu, Y.; Chen, H.; Zhang, S.; Li, J.; Xin, T.; Jia, H.; Hou, S.; Jiang, Y.; et al. Inhibicija cGAS-STING-TBK1 signalnog puta pomoću DP96R virusa ASFV Kina 2018/1. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2018, 506, 437–443. [CrossRef] [PubMed]

12. Yang, K.; Xue, Y.; Niu, T.; Li, X.; Cheng, M.; Bao, M.; Zou, B.; Shi, C.; Wang, J.; Yang, W.; et al. Protein MGF505-7R virusa afričke svinjske kuge stupio je u interakciju s IRF7 i TBK1 kako bi inhibirao proizvodnju interferona tipa I. Virus Res. 2022, 322, 198931. [CrossRef] [PubMed]

13. Huang, L.; Xu, W.; Liu, H.; Xue, M.; Liu, X.; Zhang, K.; Hu, L.; Li, J.; Liu, X.; Xiang, Z.; et al. Ispravak: Virus afričke svinjske kuge pI215L negativno regulira cGAS-STING signalni put regrutiranjem RNF138 za inhibiciju K63-povezane sveprisutnosti TBK1. J. Immunol. 2022, 208, 1510–1511. [CrossRef]

14. Yang, K.; Xue, Y.; Niu, H.; Shi, C.; Cheng, M.; Wang, J.; Zou, B.; Wang, J.; Niu, T.; Bao, M.; et al. Virus afričke svinjske kuge MGF360-11L negativno regulira inhibiciju proizvodnje interferona tipa I posredovanu cGAS-STING-om. Veterinar. Res. 2022, 53, 7. [Unakrsna Ref.]

15. Cui, S.; Wang, Y.; Gao, X.; Xin, T.; Wang, X.; Yu, H.; Chen, S.; Jiang, Y.; Chen, Q.; Jiang, F.; et al. Protein M1249L virusa afričke svinjske kuge antagonizira proizvodnju interferona tipa I supresijom fosforilacije TBK1 i razgradnjom IRF3. Virus Res. 2022, 319, 198872. [CrossRef] [PubMed]

16. Blome, S.; Gabriel, C.; Beer, M. Moderni adjuvansi ne povećavaju učinkovitost pripravka inaktiviranog cjepiva protiv virusa afričke svinjske kuge. Vaccine 2014, 32, 3879–3882. [CrossRef]

17. Detray, DE Postojanost viremije i imunitet kod afričke svinjske kuge. Am. J. Vet. Res. 1957, 18, 811–816.

18. Tran, XH; Le, TTP; Nguyen, QH; Do, TT; Nguyen, VD; Gay, CG; Borča, MV; Gladue, DP Kandidat za cjepivo protiv virusa afričke svinjske kuge ASFV-G-∆I177L učinkovito štiti europske i domaće pasmine svinja od cirkulirajućeg vijetnamskog terenskog soja. Transbound. Emerg. Dis. 2022, 69, e497-e504. [CrossRef]

19. Tran, XH; Phuong, LTT; Huy, NQ; Thuy, DT; Nguyen, VD; Quang, PH; Ngôn, QV; Rai, A.; Gay, CG; Gladue, DP; et al. Procjena sigurnosnog profila kandidata za cjepivo ASFV-a ASFV-G-∆I177L. Virusi 2022, 14, 896. [CrossRef]

20. Pérez-Núñez, D.; Sunwoo, SY; García-Belmonte, R.; Kim, C.; Vigara-Astillero, G.; Riera, E.; Kim, D.-M.; Jeong, J.; Tark, D.; Ko, Y.-S.; et al. Rekombinantni virus afričke svinjske kuge Arm/07/CBM/c2 bez CD2v i A238L je oslabljen i štiti svinje od virulentnog korejskog soja Paju. Vaccines 2022, 10, 1992. [CrossRef]

21. Bao, J.; Wang, Q.; Lin, P.; Liu, C.; Li, L.; Wu, X.; Chi, T.; Xu, T.; Ge, S.; Liu, Y.; et al. Usporedba genoma soja virusa afričke svinjske kuge China/2018/AnhuiXCGQ i srodnih europskih sojeva genotipa II p72. Transbound. Emerg. bolesti. 2019, 66, 1167–1176. [CrossRef] [PubMed]

22. Dixon, LK; Stahl, K.; Jori, F.; Vial, L.; Pfeiffer, DU Epidemiologija i kontrola afričke svinjske kuge. Annu. vlč. Anim. Biosci. 2020, 8, 221–246. [CrossRef]

23. Oura, CAL; Denyer, MS; Takamatsu, H.; Parkhouse, RME In vivo, smanjenje CD8+ T limfocita ukida zaštitni imunitet na virus afričke svinjske kuge. J. Gen. Virol. 2005, 86, 2445–2450. [CrossRef] [PubMed]

24. Lopera-Madrid, J.; Osorio, JE; On, Y.; Xiang, Z.; Adams, LG; Laughlin, RC; Mwangi, W.; Subramanya, S.; Neilan, J.; Brake, D.; et al. Sigurnost i imunogenost podjediničnih antigena afričke svinjske kuge dobivenih iz stanica sisavaca i modificiranih Vakcinije Ankara u svinja. Veterinar. Immunol. Immunopathol. 2017, 185, 20–33. [CrossRef]

25. Sunwoo, SY; Pérez-Núñez, D.; Morozov, I.; Sánchez, EG; Gaudreault, NN; Trujillo, JD; Mur, L.; Nogal, M.; Madden, D.; Urbaniak, K.; et al. DNK-proteinska strategija cijepljenja ne štiti od izazova sojem virusa afričke svinjske kuge Armenija 2007. Cjepiva 2019, 7, 12. [CrossRef] [PubMed]

26. Arias, M.; de la Torre, A.; Dixon, L.; Gallardo, C.; Jori, F.; Laddomada, A.; Martins, C.; Parkhouse, RM; Revilla, Y.; Rodriguez, FAJ; et al. Pristupi i perspektive razvoja cjepiva protiv virusa afričke svinjske kuge. Vaccines 2017, 5, 35. [CrossRef]

27. Cadenas-Fernández, E.; Sánchez-Vizcaíno, JM; Kosowska, A.; Rivera, B.; Mayoral-Alegre, F.; Rodríguez-Bertos, A.; Yao, J.; Bray, J.; Lokhandwala, S.; Mwangi, W.; et al. Koktel antigena virusa afričke svinjske kuge s vektorom adenovirusa ne štiti od virulentnog izolata Arm07 u euroazijskoj divljoj svinji. Pathogens 2020, 9, 171. [CrossRef]