Multisistemski upalni sindrom i trombotička mikroangiopatija kod odraslih nakon-19 COVID-a

za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Idris Boudhabhay, et al

Pozadina:

Koronavirusna bolest 2019.COVID-19) pandemija je pogodila milijune ljudi diljem svijeta. Klinička serija slična Kawasakijumultisustavinflammatory sindrom(MIS), koji se javljaju nakon infekcije SARS-CoV-2, opisani su kod djece (MIS-C) i odraslih (MIS-A), ali patofiziologija ostaje nepoznata.

Prikaz slučaja:

Opisujemo slučaj post-COVID-19 MIS-A u 46-godišnjeg muškarca s bubrežnom funkcijom dokazanom biopsijomtrombotskimikroangiopatija(TMA). Specifična inhibicija komplementa ekulizumabom započela je odmah i dovela je do dramatičnog poboljšanja bubrežne funkcije.

Zaključak:

Naš slučaj sugerira da bi TMA mogla igrati središnju ulogu u patofiziologiji post-COVID-19 MIS-A, čineći blokatore komplementa zanimljivu terapijsku opciju. Cistanche ima dobar učinak na poboljšanje imuniteta za liječenjeVišesustavnostUpalniSindromiTrombotskiMikroangiopatija.

Ključne riječi:trombotička mikroangiopatija, multisustavupalnisindrom, COVID-19, sustav komplementa, ekulizumab, prikaz slučaja

Kliknite na Cistanches za imunitet

UVOD

Koronavirusna bolest 2019.COVID-19) pandemija uzrokovana SARS-CoV-2 pogodila je milijune ljudi diljem svijeta. Kod odraslih,COVID-19 tipično karakterizira teška intersticijska pneumonija i hiperaktivacija upalne kaskade (1). Sve je više dokaza da COVID-19 utječe na endotelni sustav, što dovodi do endotelne disfunkcije koju karakterizira proupalno i prokoagulacijsko stanje (2-5). Kliničke serije Kawasakijevog multisistemskog upalnog sindroma (MIS), koji se javlja nakon uklanjanja virusa, opisane su u djece (MIS-C) (6-9). Nedavno su slične serije slučajeva MIS-a opisane u odraslih (MIS-A) (10-15). Međutim, patofiziologija MIS-a ostaje nepoznata. Prijavljujemo slučaj MIS-A dokazan biopsijomtrombotskimikroangiopatija(TMA) uspješno liječen ekulizumabom.

PRIKAZ SLUČAJA

46--godišnji pacijent zapadnoafričkog podrijetla primljen je u našu bolnicu zbog hitne hipertenzije (189/123 mmHg) i vrućice. Imao je osobnu anamnezu arterijske hipertenzije i pretilosti (BMI=36 kg/m2 ) i obiteljsku anamnezu arterijske hipertenzije. Nema prethodnogCOVID-19 prijavljeni su simptomi, a pacijentica nije uzimala propisane lijekove ili lijekove bez recepta. Fizikalni pregled je bio normalan. SARS-CoV-2 PCR nazofaringealnog brisa bio je negativan (ponovljeno dva puta), aliCOVID-19 serologija je bila pozitivna na IgG (80 UA/mL, pozitivna ako je > 12 UA/mL, Imunotest YHLO iFlash 1800) i negativna na IgM. CT torakoabdominozdjelice nije bio značajan. Prva ispitivanja otkrila su upalno stanje, anemiju, trombocitopeniju i akutnu ozljedu bubrega (AKI). Razina serumskog kreatinina (SCR) bila je 169 µmol/L i povezana s proteinurijom od 1 g dnevno, aseptičnom piurijom, bez hematurije i niskom natriurezom (< 20="" mmol/l).="" c-reactive="" protein="" (crp)="" level="" was="" 312="" mg/l="" and="" neutrophil="" count="" was="" 18.7="" g/l="" (table="" 1).="" on="" day="" 4,="" the="" patient="" presented="" with="" evanescent="" facial="" erythema="" and="" developed="" acute="" myocardial="" dysfunction="" with="" reduced="" left="" ventricular="" ejection="" fraction="" (40%),="" pericardial="" effusion,="" and="" elevation="" of="" highsensitivity="" troponin="" (hstroponin).="" taking="" into="" account="" the="" frequency="" of="" vascular="" thromboses="" related="" to="">COVID-19započela je terapijska antikoagulacija heparinom. Petog dana pojavilo se neurološko oštećenje s komom, što je dovelo do intubacije i mehaničke ventilacije. Analiza cerebrospinalne tekućine nije bila značajna. Abnormalni supratentorijalni periventrikularni MRI signali odgovorni za ograničenje difuzije svjedočili su o akutnom vaskulitisu. Nije uvedeno imunosupresivno liječenje zbog istodobne aspiracije traheje pozitivnog na Enterobacter aerogenes, koja je liječena trimetoprim-sulfametoksazolom. Sedmog dana, miokardijalna i bubrežna funkcija su se pogoršale (SCR 660 µmol/L), što je zahtijevalo početak dobutamina i intermitentne bubrežne nadomjesne terapije (RRT). Učinjena je biopsija bubrega. Svjetlosna mikroskopija otkrila je tipične lezije TMA, uključujući fibrinske trombe unutar glomerula i miksoidne intimalne promjene arteriola i bubrežnih arterija male do srednje veličine. Preostali glomeruli bili su normalni bez hipercelularnosti. Značajni intersticijski infiltrati, uglavnom sastavljeni od neutrofila, bili su odgovorni za teški tubulitis i umjerenu akutnu tubularnu nekrozu (Slika 1A). Studija imunofluorescencije pokazala je izolirane depozite C3c-pozitivnog mezangijskog komplementa bez dokaza za depozite IgG, IgA, IgM, C1q ili C4d (Slika 1B). Imunokemijska studija pokazala je naslage C5b-9 na istoj lokalizaciji (Slika 1C). Imunološka obrada prikazana je u tablici 2. Aktivnost ADAMTS13 bila je umjereno smanjena, ali nije dosegla graničnu vrijednost za dijagnozu trombotičke trombocitopenične purpure. Procjena obrade komplementa pronašla je povišeni topljivi C5b-9 (sC5b-9) s niskim C4 i normalnim razinama C3 u serumu (Tablica 2). Krioglobulinemija je bila negativna. Sve kodirajuće sekvence gena CFH, CFI, MCP, C3, CFB i THBD analizirane su sekvenciranjem sljedeće generacije. Definirali smo varijantu kao rijetku kada je njena učestalost manjeg alela bila ispod 1 posto u općoj populaciji. Nisu otkrivene rijetke varijante u šest gena komplementa koji su uključeni u atipični hemolitički uremijski sindrom (aHUS).

Osmog dana započela je specifična inhibicija komplementa s ekulizumabom (900 mg). Tri dana kasnije, srčana funkcija i neurološko oštećenje su se poboljšali, izlučivanje urina se povećalo, a kreatinin u krvi smanjio, što je omogućilo prekid dobutamina, RRT-a i mehaničke ventilacije (Tablica 1). Petnaestog dana pacijent je primio drugu i posljednju dozu ekulizumaba (900 mg). Tridesetog dana pacijent je otpušten iz bolnice, sa SCR 109 µmol/L i MRI srca koji nije pokazao perikardijalni izljev, bez posljedica segmentalne hipokinezije i ejekcionu frakciju lijeve klijetke od 50 posto. Šest mjeseci kasnije, pacijentica je nastavila s normalnim svakodnevnim aktivnostima. Funkcija lijeve klijetke se normalizirala, unatoč perzistentnoj arterijskoj hipertenziji. SCR je 82 µmol/L, bez značajne albuminurije (Tablice 1 i 2).

Cistancheima dobar učinak poboljšanjaimunitet

RASPRAVA I ZAKLJUČAK

Opisujemo prvi slučaj post-COVID-19MIS-A povezan s bubrežnom TMA uspješno liječen ekulizumabom.

U ovom slučaju IgG-pozitivna serologija, negativan PCR bris i odsutnost zahvaćenosti pluća pokazuju postinfektivnu prirodu ovog sindroma, koji se javlja nakon uklanjanja virusa.

Zahvaćenost bubrega je česta uCOVID-19, budući da više od 40 posto slučajeva ima abnormalnu proteinuriju pri prijemu u bolnicu (16, 17). Dostupni su oskudni histološki podaci koji u većini slučajeva pokazuju ATN, kolabirajuću glomerulopatiju ili TMA u bolesnika s akutnomCOVID-19 infekcija (18–22). AKI je također česta tijekom MIS-C, u rasponu od 10 posto do 60 posto slučajeva (6, 23, 24), dok je opisana u četiri odrasle osobe u seriji slučajeva od 20 MIS-A sa zahvaćenošću srca (12). Trenutačno se smatra da je patogeneza AKI u MIS-u uglavnom povezana s hipotenzijom posredovanom citokinima i srčanom disfunkcijom, što dovodi do hipoperfuzije bubrega (25).

Naš slučaj opisuje prvu biopsiju bubrega u bolesnika s MIS-A. Oskudni su histološki podaci o ovom sindromu. Prvo izvješće pokazalo je intraepitelne nakupine neutrofila s nekrotičnim keratinocitima u biopsiji kože (10). Isto tako, u smrtnom slučaju MIS-A, opisan je srčani vaskulitis sastavljen od brojnih neutrofila i CD4 plus T stanica (14). Slično, u našem slučaju, biopsija bubrega otkrila je agresivni intersticijski infiltrat, uglavnom sastavljen od neutrofila zajedno s TMA.

TMA se odnosi na patološke značajke mikrovaskularne ozljede, uključujući trombocite i fibrin u kapilarama i arteriolama (26, 27). Ove lezije obično su povezane s perifernom trombocitopenijom i mehaničkom hemolitičkom anemijom, iako neki od ovih bioloških markera mogu biti odsutni (27, 28). U našeg pacijenta izostanak snižene razine haptoglobina mogao bi se objasniti intenzitetom upalnog sindroma i dominantnom intrarenalnom TMA. Diorio i sur. nedavno predloženi kriteriji za kliničku TMA povezanu s MIS-C, uključujući shistocite u krvnom razmazu, anemiju, povišeni LDH, novu trombocitopeniju, anemiju, proteinuriju, hipertenziju i povišeni sC5b9 (29). Naš je pacijent ispunio pet od sedam kriterija, čime je zadovoljio njihovu definiciju. aHUS je oblik TMA s dominantnom zahvaćenošću bubrega. Patofiziologija aHUS-a uključuje višestruke pogotke (30), ali aktivacija komplementa ima ključnu ulogu u ovom sindromu. Genetski određena ili stečena disregulacija alternativnog puta komplementa (CAP) nađena je u do 70 posto bolesnika s aHUS-om (27). Genetski probir bio je negativan kod naše pacijentice. Iako ne možemo isključiti nepoznatu varijantu, vjerojatno je da je naš pacijent imao MIS-A kompliciran s TMA, a ne aHUS razotkriven infekcijom SARS-CoV-2.

Cistanche ima dobar učinak na jačanje imuniteta

Čini se da sustav komplementa (CS) igra ključnu ulogu u patofiziologijiCOVID-19, budući da je nekoliko serija izvijestilo o ozljedi TMA u plućima i koži s kontinuiranom aktivacijom CAP-a i lektinskog puta tijekomCOVID-19 bolest (31–33). Štoviše, miševi kojima nedostaje komponenta komplementa C3, pokazuju manje teško respiratorno zatajenje i upalni sindrom nakon infekcije SARS-Cov (34). Isto tako, prekomjerna aktivacija komplementa vjerojatno pridonosi oštećenju bubrega tijekomCOVID-19 infekcije, budući da je nekoliko studija pokazalo naslage komplementa u vaskularnim slojevima i tubulima (35). U ovom slučaju, nizak C4 u serumu s normalnim C3 i blago povišenim sC5b-9 sugerira aktivaciju klasičnog i/ili lektinskog komplementarnog puta. Kako je MIS-A postinfektivni imunološki posredovani fenomen, anti-SARS-CoV-2 imunološki kompleksi mogu potaknuti aktivaciju komplementa. Međutim, Diorio et al. nisu pronašli korelaciju između antitijela SARS-CoV-2 i povišenja sC5b-9 (29). Štoviše, u našem slučaju, histopatološka analiza otkrila je dokaz TMA zajedno s naslagama C3c, ali bez naslaga C4d ili imunoglobulina, što ukazuje na aktivaciju alternativnog puta komplementa. Pokretanje lektinskog puta, međutim, ne može se isključiti, budući da se može dogoditi u C4-obilaznom putu, a za MASP-2 se smatra da ima ključnu ulogu u procesu bolestiCOVID-19 (33, 36, 37). U našeg bolesnika razine sC5b-9 bile su povišene, a bojanje C5b-9 bilo je pozitivno u biopsiji bubrega, što je indikativno za cijepanje C5 pomoću C5 konvertaze, kao što je opisano u bolesnika sCOVID-19 (38). Isto tako, Diorio et al. proučavali su 50 hospitaliziranih pedijatrijskih pacijenata s akutnom SARS-CoV-2 infekcijom (n=21 minimalni COVID-19; n=11 teški COVID-19 i n{{8} } MIS-C) (29); 11 od 18 pacijenata s MIS-C zadovoljilo je kliničke kriterije za TMA. Medijan sC5b-9 bio je viši u pacijenata koji su ispunjavali kriterije TMA i bili povezani s AKI. Nijedan od 18 pacijenata nije trebao NRT i nije učinjena biopsija bubrega. Važno je napomenuti da je sC5b-9 također bio povišen u bolesnika s minimalnimCOVID-19bolest. Ekulizumab je monoklonsko anti-C5 protutijelo koje blokira stvaranje membranskog napadajućeg kompleksa na površini endotelnih stanica i revolucioniralo je prognozu aHUS-a (39, 40). Mali nizovi slučajeva sugeriraju potencijalne prednosti ekulizumaba uCOVID-19 (41–43). Međutim, do danas nije objavljeno niti jedno randomizirano kliničko ispitivanje (32). U našeg pacijenta, funkcija bubrega se poboljšala nakon ekulizumaba. Međutim, vrućica, trombocitopenija i razine troponina već su se popravljale prije primjene bilo kakve blokade komplementa. Šest mjeseci kasnije i nakon samo dva ciklusa ekulizumaba, bubrežna funkcija naše pacijentice se normalizirala bez albuminurije. Isto tako, u seriji slučajeva MIS-C s TMA koju su objavili Diorio i sur., sva su djeca ozdravila (29). Stoga ne možemo isključiti da je do poboljšanja došlo zbog prirodnog tijeka bolesti, a ne zbog ekulizumaba, kako je opisano u HUS-u uzrokovanom infekcijom Escherichie coli koja proizvodi Shiga toksin (STEC) (27). Blokatori komplementa nikad nisu testirani na pacijentima s MIS-om, osim na 14-godišnjem djetetu sa značajkama i akutne COVID-19 infekcije i MIS-C, koje je razvilo TMA (44). U ovom slučaju nije se mogla izvesti biopsija bubrega, ali AKI se riješio na ekulizumabu, kao u našeg bolesnika. Zaključno, naš slučaj sugerira da bi TMA mogla igrati središnju ulogu u patofiziologiji post-COVID-19 MIS, čineći blokatore komplementa zanimljivom terapijskom opcijom.

IZJAVA O DOSTUPNOSTI PODATAKA

Izvorni prilozi predstavljeni u studiji uključeni su u članak/dopunski materijal. Daljnje upite možete uputiti odgovarajućem autoru.

AUTORSKI PRILOZI

IB i FP napisali su rukopis. MR je patolog koji je postavio dijagnozu i napravio fotografije na slici 1. KE-K, L-MC, LR i MM su sudjelovali u lekturi i prikupljanju podataka. AM je izvršio biokemijsku analizu putanje komplementa. VP je izvršio bojenje C5b-9 biopsije bubrega. VF-B je napravio genetsku analizu. FP je autor za dopisivanje. Svi su autori pridonijeli članku i odobrili poslanu verziju.

ZAHVALA

Zahvaljujemo cijelom timu Jedinice intenzivnog liječenja Melun koji je bio uključen u brigu o pacijentima tijekomCOVID-19 pandemija.

Cistanche ima dobar učinak na jačanje imuniteta

REFERENCE

1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Kliničke karakteristike koronavirusne bolesti 2019. u Kini. N Engl J Med (2020) 382:1708-20.
2. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel SA, et al. Infekcija endotelnih stanica i endotelitis uCOVID-19. Lancet (2020) 395:1417–8.
3. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS, et al. Izvanplućne manifestacijeCOVID-19. Nat Med (2020) 26:1017–32.

4. Libby P, Lüscher T.Covid-19 Je, na kraju, endotelna bolest. Eur Heart J (2020) 41:3038–44.

5. Huertas A, Montani D, Savale L, Pichon J, Tu L, roditelj F, et al. Disfunkcija endotelnih stanica: glavni akter u infekciji SARS-CoV-2 (COVID-19) Eur Respir J (2020) 56(1):2001634.
6. Basalely A, Gurusinghe S, Schneider J, Shah SS, Siegel LB, Pollack G, et al. Akutna ozljeda bubrega u pedijatrijskih pacijenata hospitaliziranih s akutnim COVID-om- 19 iVišesustavnostUpalniSindromu Djeca povezana sCOVID-19. Kidney Int (2021)S0085-2538(21):00268-4.
7. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al.VišesustavnostUpalniSindromu SAD-u Djeca i adolescenti. N Engl J Med (2020) 383:334–46.
9. Ahmed M, Advani S, Moreira A, Zoretic S, Martinez J, Chorath K, et al.Višesustavnost UpalniSindromu Djeca: sustavni pregled. EClinicalMedicine (2020) 26:100527.
10. Shaigany S, Gnirke M, Guttmann A, Chong H, Meehan S, Raabe V, et al. Odrasla osoba poput KawasakijaVišesustavnostUpalniSindromPovezano sCOVID-19. Lancet (2020) 396(10246):e8-e10.
11. Sokolovski S, Soni P, Hoffman T, Kahn P, Scheers-Masters J.Covid-19 Povezana multisistemska upalna bolest slična Kawasakiju kod odraslih. Am J Emerg Med (2021) 39:253.e251–3.e252.
12. Hékimian G, Kerneis M, Zeitouni M, Cohen-Aubart F, Chommeloux J, Bréchot N, et al. Koronavirusna bolest 2019 Akutni miokarditis iVišesustavnostUpalniSindromu jedinicama intenzivne njege i kardiološke njege odraslih. Škrinja (2021) 159:657–62.
13. Chau VQ, Giustino G, Mahmood K, Oliveros E, Neibart E, Oloomi M, et al. Kardiogeni šok i hiperupalni sindrom u mladih muškaraca sCovid-19. Circ Heart Fail (2020) 13:e007485.
14. Fox SE, Lameira FS, Rinker EB, Vander Heide RS. Endotelitis srca iVišesustavnostUpalniSindromNakonCovid-19. Ann Intern Med (2020) 173:1025–7.
15. Newton-Cheh C, Zlotoff DA, Hung J, Rupasov A, Crowley JC, Funamoto M. Slučaj 24-2020: 44-godišnja žena s bolom u prsima, dispnejom i šokom. N Engl J Med (2020) 383:475–84.
16. Cheng Y, Luo R, Wang K, Wang Z, Dong L, Li J, et al. Bolest bubrega povezana je s bolničkom smrću pacijenata sCOVID-19. Kidney Int (2020) 97:829-38. d
17. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Akutna ozljeda bubrega uCOVID-19: Emerging Evidence of a Distinct Pathophysiology. J Am Soc Nephrol (2020) 31:1380–3.
18. Su H, Yang M, Wan C, Yi LX, Tang F, Zhu HY, et al. Renalna histopatološka analiza 26 postmortalnih nalaza bolesnika sCOVID-19u Kini. Kidney Int (2020) 98(1):219–27.
19. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O i Sharshir MA. Kolapsirajuća glomerulopatija kod bolesnika s koronavirusnom bolešću 2019. (Covid-19). Kidney Int Rep (2020) 5(6):935–9.
20. Ferlicot S, Jamme M, Gaillard F, Oniszczuk J, Couturier A, May O, et al. Spektar biopsija bubrega u hospitaliziranih bolesnika sCOVID-19, Akutna ozljeda bubrega i/ili proteinurija. Nephrol Dial Transplant (2021) 12: gfab042.
21. Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Nalazi biopsije bubrega u bolesnika sCOVID-19.J Am Soc Nephrol (2020) 31:1959-68.
22. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al.TrombotskiMikroangiopatijakod pacijenta saCOVID-19. Kidney Int (2020) 98(2):509–12.
23. González-Dambrauskas S, Vásquez-Hoyos P, Camporesi A, Dıaz-Rubio F, ́ Piñeres-Olave BE, Fernández-Sarmiento J, et al. Pedijatrijska intenzivna skrb iCOVID-19. Pediatrics (2020) 146(3):e20201766.
24. Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, Oster ME, Conklin L, Abrams J, et al.Covid-19-PovezanoVišesustavnostUpalniSindromu djeci - Sjedinjene Države, ožujak-srpanj 2020. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep (2020) 69:1074–80.
25. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, Kaforou M, Jones CE, Shah P, et al. Kliničke karakteristike 58 djece s pedijatrijskim upalnim multisistemskim sindromom vremenski povezanim sa SARS-Cov-2. JAMA (2020) 324:259–69.

26. George JN, Nester CM. Sindromi odTrombotskiMikroangiopatija. N Engl J Med (2014) 371:654-66.

27. Fakhouri F, Zuber J. Fremeaux-Bacchi V, i Loirat C. Hemolitički uremijski sindrom. Lancet (Lond Engl) (2017) 390:681–96.

28. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Macher MA, Niaudet P, Guest G, et al. Diferencijalni utjecaj mutacija komplementa na kliničke karakteristike atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma. J Am Soc Nephrol: JASN (2007) 18:2392-400.
29. Diorio C, McNerney KO, Lambert M, Paessler M, Anderson EM, Henrickson SE, et al. Dokaz zaTrombotskiMikroangiopatijau djece sa SARSCoV-2 u cijelom spektru kliničkih prezentacija. Blood Adv (2020) 4:6051–63.
30. Frimat M, Boudhabhay I, Roumenina LT. Toksičnost proizvoda dobivenih hemolizom i endotel: model drugog udarca. Toxins (Basel) (2019) 11(11):660.
31. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J, et al. Komplementom povezana mikrovaskularna ozljeda i tromboza u patogenezi teškihCOVID-19 Infekcija: Izvješće o pet slučajeva. Transl Res (2020) 220:1–13.
32. Java A, Apicelli AJ, Liszewski MK, Coler-Reilly A, Atkinson JP, Kim AH, et al. Sustav komplementa uCOVID-19: Prijatelj i neprijatelj? JCI Insight (2020) 5 (15): e140711.
33. Rambaldi A, Gritti G, Micò MC, Frigeni M, Borleri G, Salvi A, et al. Ozljeda endotela iTrombotskiMikroangiopatijauCOVID-19: Liječenje inhibitorom puta lektina Narsoplimabom. Imunobiologija (2020) 225:152001.
34. Gralinski LE, Sheahan TP, Morrison TE, Menachery VD, Jensen K, Leist SR, et al. Aktivacija komplementa doprinosi patogenezi koronavirusa teškog akutnog respiratornog sindroma. mBio (2018) 9(5):e01753–18.
35. Pfister F, Vonbrunn E, Ries T, Jäck HM, Überla K, Lochnit G, et al. Aktivacija komplementa u bubrezima bolesnika sCovid-19. Front Immunol (2020) 11:594849.

36. Farrar CA, Tran D, Li K, Wu W, Peng Q, Schwaeble W, et al. Collectin-11 otkriva uzorak L-fukoze izazvan stresom kako bi pokrenuo ozljedu bubrežnog epitela. J Clin Invest (2016) 126:1911–25.

37. Boudhabhay I, Poillerat V, Grunenwald A, Torset C, Leon J, Daugan MV, et al. Aktivacija komplementa ključni je pokretač akutne ozljede bubrega kod rabdomiolize. Kidney Int (2021) 99:581-97.
38. Cugno M, Meroni PL, Gualtierotti R, Griffin S, Grovetti E, Torri A, et al. Aktivacija komplementa u bolesnika sCOVID-19: A Novel Therapy tic Target. J Allergy Clin Immunol (2020) 146(1):215–7.
39. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, et al. Inhibitor terminalnog komplementa ekulizumab u atipičnom hemolitičko-uremijskom sindromu. N Engl J Med (2013) 368:2169-81.

40. Zuber J, Frimat M, Caillard S, Kamar N, Gatault P, Petitprez F, et al. Korištenje visoko individualizirane blokade komplementa revolucioniralo je kliničke ishode nakon transplantacije bubrega i bubrežnu epidemiologiju atipičnog hemolitičko-uremičkog sindroma. J Am Soc Nephrol (2019) 30:2449-63.

41. Diurno F, Numis FG, Porta G, Cirillo F, Maddaluno S, Ragozzino A, et al. Liječenje ekulizumabom u bolesnika sCOVID-19: Preliminarni rezultati iz stvarnog iskustva ASL Napoli 2 Nord. Eur Rev Med Pharmacol Sci (2020) 24:4040–7.

42. Peffault de Latour R, Bergeron A, Lengline E, Dupont T, Marchal A, Glacier L, et al. Inhibicija C5 komplementa u bolesnika sCOVID-19 - A Promising Target Haematologica (2020) 105:2847–50.
43. Annane D, Heming N, Grimaldi-Bensouda L, Frémeaux-Bacchi V, Vigan M, Roux AL, et al. Ekulizumab kao hitno liječenje za odrasle pacijente s teškimCOVID-19 u jedinici intenzivne njege: Studija dokaza koncepta. EClinicalMedicine (2020) 28:100590.
44. Mahajan R, Lipton M, Broglie L, Jain NG, Uy NS. Liječenje zatajenja bubrega ekulizumabom u pedijatrijskog bolesnika sCOVID-19. J Nephrol (2020) 33:1373–6.