Morfologija nadbubrežne žlijezde kao pokazatelj dugoročne kontrole bolesti u odraslih s klasičnim nedostatkom 21-hidroksilaze

Pozadina:Praćenje odraslih saklasični nedostatak 21-hidroksilaze(21OHD) je izazovan zbog varijacija u kliničkim i laboratorijskim postavkama. Štoviše, smjernice za snimanje nadbubrežne žlijezde u 21OHD još nisu dostupne. Procijenili smo odnos između morfologije nadbubrežne žlijezde i statusa kontrole bolesti kod klasičnog 21OHD.

Metode:Ova retrospektivna studija presjeka uključivala je 90 odraslih pacijenata s 21OHD i 270 zdravih kontrolnih ispitanika iste dobi i spola. Procijenili smo volumen, širinu i prisutnost tumora nadbubrežne žlijezde pomoću kompjutorizirane tomografije abdomena i procijenili korelacije volumena i širine nadbubrežne žlijezde s hormonskim statusom. Istraživali smo dijagnostičku učinkovitost volumena i širine nadbubrežne žlijezde za utvrđivanje dobro kontroliranog statusa u pacijenata s 21 OHD (17 -hidroksiprogesteron [17-OHP]<10 ng/mL). 

Rezultati:Morfologija nadbubrežne žlijezde 21Bolesnici s OHD-om pokazali su hipertrofiju(45,6%), normalne veličine (42,2%) i hipotrofije (12,2%). Tumori nadbubrežne žlijezde otkriveni su u 12 bolesnika (13,3%). Volumen i širina nadbubrežne žlijezde pacijenata s 21OHD-om bili su značajno veći od onih kontrolnih (18,2±12,2 mL naspram 7,1±2.0 mL, 4,7±1,9 mm naspram 3,3±0,5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Zaključak:Volumen i širina nadbubrežne žlijezde mogu biti pouzdani kvantitativni parametri za praćenjebolesnika s klasičnim 21OHD.

Ključne riječi:Adrenalna hiperplazija, kongenitalna;Kora nadbubrežne žlijezde; Volumen nadbubrežne žlijezde; Androgeni

UVOD

Kongenitalna adrenalna hiperplazija jeautosomno recesivna bolestuzrokovane poremećenom steroidogenezom, a nedostatak 21-hidroksilaze (21OHD) odgovoran je za približno 95% slučajeva [1]. Budući da odrasli s 21OHD pokazuju široki spektar nedostatka enzima i kliničkih obilježja, izazovno je postići adrenalnu supresiju androgena i optimalnu zamjenu steroida istovremeno. Nedovoljno liječenje dovodi do viška androgena i insuficijencije nadbubrežne žlijezde, dok pretjerano liječenje uzrokuje jatrogeni Cushingov sindrom i metabolički sindrom, čije komponente uključuju pretilost i hipertenziju [2,3]. Tradicionalno se 17 -hidroksiprogesteron (17-OHP) mjerio kao terapeutski indikator za kontrolu hormona. U novijim studijama, androstendion, 21-deoksikortizol i 11-oksigenirani androgeni preporučeni su kao pouzdani markeri za kontrolu bolesti; međutim, ta mjerenja hormona nisu dostupna u kliničkoj praksi [4]. Osim toga, optimalne ciljne razine ovih hormona nisu utvrđene budući da referentni raspon i vrijeme uzorkovanja variraju [4]. Stoga je potreban još jedan marker za odraz kontrole bolesti.

Adrenalna volumetrija korištena je za procjenu dimenzija normalnih nadbubrežnih žlijezda i za karakterizaciju specifičnih bolesti koje mogu utjecati na nadbubrežni parenhim [5-9]. Snimanje nadbubrežne žlijezde ne preporučuje se rutinski u bolesnika s 21OHD [4], ali se može razmotriti u bolesnika s dugom poviješću loše kontrole bolesti, nekonzistentnom terapijom ili bolešću koju je teško kontrolirati kao pravilo [10]. Prethodne studije su istraživale korelaciju između volumena nadbubrežne žlijezde i hormonskog statusa [11,12]. Međutim, klinički značaj volumena nadbubrežne žlijezde u bolesnika s 21OHD nije dobro dokazan.

Usporedili smo morfologiju nadbubrežne žlijezde, uključujući širinu i volumen udova, između pacijenata s klasičnom 21OHD i zdravih kontrola. Nadalje, cilj nam je bio prikupiti više dokaza o odnosu između volumena nadbubrežne žlijezde i biokemijskih parametara u bolesnika s 21OHD i procijeniti dijagnostičku vrijednostvolumen nadbubrežne žlijezdekaodugotrajna bolestkontrolni marker.

METODE

Proučavajte populaciju

Institucionalni odbor za reviziju Nacionalne sveučilišne bolnice u Seulu odobrio je ovu retrospektivnu studiju i odustao od zahtjeva za informiranim pristankom (IRB br.: H-2004-147-1118). Od studenog 2016. do ožujka 2021. identificirali smo 308 pacijenata s 21HD koji su posjetili endokrinu kliniku našeg centra. Među njima, 95 pacijenata ispunilo je sljedećekriteriji uključivanja: (1) age >18 godina; (2) podvrgnuti kompjutoriziranoj tomografiji abdomena (CT) radi snimanja nadbubrežne žlijezde; i (3) podvrgnut hormonskoj procjeni istog dana kad je napravljen CT. Isključili smo tri bolesnika s neklasičnim 21OHD i dva bolesnika podvrgnuta jednostranoj adrenalektomiji. Ova studija uključila je ukupno 90 bolesnika (44 muškarca i 46 žena; prosječna dob 29,7±7,9 godina).

Za usporedbumorfologija nadbubrežne žlijezdeivolumen, ova studija uključila je 270 kontrolnih ispitanika odgovarajuće dobi i spola (135 muškaraca i 135 žena prosječne dobi od 31,7±3,9 godina) koji su prošli CT abdomena radi zdravstvenog pregleda. Isključili smo bolesnike s nadbubrežnim tumorima ili bilo kojom poznatom endokrinom bolešću koja bi mogla utjecati na njihove nadbubrežne žlijezde.

Klinički i biokemijski podaci

Pregledali smo elektroničku medicinsku dokumentaciju svakog pacijenta i dohvatili podatke s posjeta radi CT snimanja. Indeks tjelesne mase (BMI) definiran je kao tjelesna težina podijeljena s kvadratom visine (kg/m2). Mjerili smo krvni tlak pomoću automatizirane tehnike u sjedećem položaju nakon 20-minutnog odmora.

Također smo procijenili trenutni režim glukokortikoida i fludrokortizona svakog pacijenta. Dnevni ekvivalenti doze glukokortikoida izračunati su kako slijedi: hidrokortizon, 1; prednizolon/prednizon, 4; i deksametazon, 70 [13]. Ekvivalenti doze glukokortikoida i doza fludrokortizona podijeljeni su s površinom tijela (BSA) za normalizaciju.

Uzorci krvi ujutro natašte za laboratorijske pretrage uzeti su prije nego što su pacijenti uzeli steroidne lijekove. Laboratorijski testovi uključivali su adrenokortikotropni hormon u plazmi (ACTH), 17- OHP, androstendion, 11 -hidroksitestosteron (11 -OHT), 11 -hidroksi androstendion (11 -OHA), testosteron, progesteron sulfat (Preg-S), ukupni testosteron i aktivnost renina u plazmi. Kategorizirali smo pacijente s 21 OHD u dobro kontrolirane i loše kontrolirane skupine prema serumskim 17-razinama OHP [4], koristeći 17-razinu OHP nižu od 10 ng/mL kao graničnu vrijednost za jažicu -kontroliranoj skupini koja odgovara razini dva puta višoj od gornje normalne granice [3].

Uključili smo pretilost, hiperglikemiju, hipertenziju i dislipidemiju kao metaboličke bolesti, koje smo modificirali prema harmonizirajućim kriterijima metaboličkog sindroma [14]. Definicija svakog metaboličkog morbiditeta opisana je u dopunskim materijalima.

CT protokol

Svi pacijenti s 21OHD podvrgnuti su ili CT-u abdomena bez kontrasta (n=83) ili CT-u abdomena s kontrastom (n=7) pomoću CT skenera s više detektora (64 do 128 kanala). U kontrolnoj skupini svi su bolesnici podvrgnuti CT-u abdomena s kontrastom (n=270). CT skenovi su učinjeni u ležećem položaju s rasponom skeniranja od vrha dijafragme do inferiornog ruba simfize pubis. Sva su skeniranja napravljena u jednom zadržavanju daha kako bi se smanjili pokreti i artefakti pogrešne registracije. Detaljne postavke bile su sljedeće: kolimacija, 64×0.625 mm ili 128×0.6 mm; vrijeme rotacije portala, 0.5 sekundi; korak, 0.891 ili 0.65; debljina kriške, 3 mm; interval rekonstrukcije, 3 mm; i matrica, 512×512.

Slike su dobivene korištenjem energije cijevi od 80 do 120 kVp i tehnologije automatske modulacije struje cijevi dostupne za svakog dobavljača (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Njemačka; Dose Right i modulacija struje cijevi, Philips Medical Systems, Best, Nizozemska; ili AutomA, GE Medical Systems, Milwaukee, WI, SAD). Za CT s pojačanim kontrastom, slike portalne faze dobivene su 70 sekundi nakon primjene kontrastnog sredstva. Kontrastno sredstvo s jodom u koncentraciji od 350 mgI/mL primijenjeno je u perifernu venu gornjeg ekstremiteta putem automatskog električnog injektora u ukupnoj dozi od 1,5 mL/kg tijekom 30 sekundi.

Analiza slike

Dva radiologa (TMK i SYK sa 6 odnosno 16 godina iskustva u snimanju genitourinarnog sustava) koji nisu znali za povezane kliničke informacije pregledali su sve CT slike koristeći sustav za arhiviranje slika i komunikaciju (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seul, Koreja).

Morfologija nadbubrežne žlijezde klasificirana je na hipertrofiju, normalnu veličinu i hipotrofiju prema širini ekstremiteta većoj ili jednakoj od 5 mm, većoj ili jednakoj 2 mm<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Za volumetrijsku procjenu nadbubrežnih žlijezda, jedan je radiolog (TMK) ručno segmentirao nadbubrežni parenhim sa svake strane u aksijalnim CT slikama koristeći komercijalno dostupan softver (MEDIP, Medical IP, Seoul, Koreja). Kako bismo izvršili volumetrijska mjerenja, ručno smo iscrtali rub nadbubrežnih žlijezda što je moguće bliže površini žlijezde kako bismo isključili susjedno masno tkivo, jetru, donju šuplju venu, slezenu i rep gušterače. Pažljivo smo izbjegavali tumor jer smo se htjeli fokusirati na volumen parenhima. Ukupni volumen nadbubrežne žlijezde izračunat je kombiniranjem obje strane volumena nadbubrežnog parenhima. Također smo segmentirali tumore nadbubrežne žlijezde neovisno o parenhimu, a ukupni volumen tumora izračunat je kao zbroj svih segmentiranih tumora. Svi procesi su izvedeni u standardnoj postavci abdominalnog prozora sa širinom od 300 i razinom od 40. Za procjenu pouzdanosti među promatračima, drugi radiolog (SYK) je izvršio dodatna mjerenja 90 21 OHD pacijenata na isti način.

Uz to, proveli smo analizu sastava cijelog tijela pomoću namjenskog softverskog programa (DEEPCATCH, Medical IP). Softverski program omogućuje potpuno automatsku segmentaciju komponenti tijela s prosječnom preciznošću segmentacije od 97% u usporedbi s ručnom segmentacijom [15]. Površina presjeka L3 (cm2) skeletnih mišića, abdominalne visceralne masti i potkožne masti automatski je kvantificirana. Ukupna abdominalna masna površina izračunata je zbrajanjem trbušne visceralne masne površine i potkožne masne površine. Osim toga, opseg struka (cm) automatski je mjeren u razini gornjeg vrha kuka. Jedan endokrinolog (HNJ) potvrdio je rezultate automatske segmentacije. Usporedili smo sastav tijela pacijenata s 21OHD između dobro kontroliranih i loše kontroliranih skupina.

Biokemijske analize

Razine ACTH u plazmi mjerene su pomoću imunoradiometrijskog testa (Cisbio Bioassays, Saclay, Francuska) s koeficijentima varijacije (CV) unutar i između testova od 3,7% i 3,8%. Radioimunotest (RIA) CT kompleti (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Njemačka) korišteni su za mjerenje serumskih razina 17- OHP i dehidroepiandrosteron sulfata (DHEA-S). CV-ovi unutar i između testova za razine 17-OHP bili su 4,6% odnosno 7,7%, a odgovarajući CV-ovi za razine DHEA-S bili su 3,6% i 6,5%. Razine ukupnog testosterona u serumu mjerene su TESTO-CT2 kitom (Cisbio Bioassays). Intra- i inter-esejski CV-ovi za ukupni testosteron bili su 3,1% odnosno 5,2%. Aktivnost renina u plazmi mjerena je s PRA RIA kompletom (TFB Inc., White Lake, MI, SAD), s CV-om unutar i između ispitivanja od 3,8% odnosno 6,7%. Adrenalni steroidi, uključujući androstendion, 11 -OHT, 11 -OHA, testosteron i Preg-S kvantitativno su profilirani tekućinskom kromatografijom-masenom spektrometrijom (LC-MS), kao što je prethodno opisano [16]. Na temelju pojedinačnih koncentracija u serumu, također smo izračunali metabolički omjer 11 -hidroksi testosterona prema testosteronu (11 -OHT/T) kako bismo ukazali na aktivnost 11 -hidroksilaze testisa.

Definicija metaboličkog morbiditeta

Patients with a BMI >25 kg/m2 smatralo se pretilima. Hiperglikemija, koja je uključivala dijabetes melitus i predijabetes, definirana je kao vrijednost hemoglobina A1c veća ili jednaka 5,7%, razina glukoze u plazmi natašte veća ili jednaka 100 mg/dL, ili korištenje bilo kojeg oralnog lijeka protiv dijabetesa ili terapiju inzulinom. Hipertenzija je definirana kao sistolički krvni tlak veći od ili jednak 130 mm Hg i/ili dijastolički krvni tlak veći od ili jednak 85 mm Hg ili korištenje bilo kojeg antihipertenzivnog lijeka. Dislipidemija je definirana kao abnormalni lipidni panel (ukupni kolesterol veći ili jednak 240 mg/dL, lipoproteinski kolesterol niske gustoće veći ili jednak 160 mg/dL, trigliceridi veći ili jednak 150 mg/dL, ili visoki kolesterol lipoproteina gustoće<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

Statistička analiza

Za grupne usporedbe koristili smo Fisherov egzaktni test za kategoričke varijable i nezavisni t-test ili Mann–Whitneyjev U test za kontinuirane varijable, prema potrebi. Kruskal-Wallisov test s Conoverovom post hoc analizom proveden je za usporedbu 17-OHP i androstenediona među pacijentima s 21 OHD prema morfologiji nadbubrežne žlijezde. Proveli smo podskupinske analize ukupnog volumena nadbubrežne žlijezde prema fenotipu, redovitosti menstruacije i prisutnosti tumora nadbubrežne žlijezde. Koristili smo Spearmanove korelacijske koeficijente za korelacijsku analizu, za koje su nenormalno distribuirane varijable (svi biokemijski parametri i volumen nadbubrežne žlijezde) logaritamski transformirane.

Provedena je analiza karakteristika rada prijemnika kako bi se procijenila dijagnostička točnost volumena i širine nadbubrežne žlijezde za razlikovanje pacijenata s 21OHD među normalnom populacijom, kao i za predviđanje dobro kontrolirane skupine i pacijenata s najmanje jednim metaboličkim pobolijevanjem. Slaganje među promatračima procijenjeno je korištenjem unutarrazrednog koeficijenta korelacije (ICC), s ICC vrijednostima od<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 protumačeno kao označavanje lošeg, umjerenog, dobrog i izvrsnog slaganja. Sve statističke analize provedene su pomoću SPSS verzije 25 (IBM, Armonk, NY, SAD), a P vrijednosti<0.05 were considered statistically significant.