Akutni tubulointersticijski nefritis u Rosai-Dorfmanovoj bolesti koja oponaša IgG4-srodnu bolest

Sažetak

Rosai-Dorfman-Destombesova bolest (RDD) je histiocitoza ne-Langerhansovih stanica koju karakterizira nakupljanje histiocita unutar limfnih čvorova ili ekstranodalno. Raspravlja se o povezanosti između RDD i IgG4- povezane bolesti (IgG4-RD). Ovdje izvješćujemo o slučaju RDD koji se očituje kao akutni tubulointersticijski nefritis koji oponaša IgG4-RD. Prva biopsija bubrega pokazala je teški tubulointersticijski nefritis s infiltracijom S100-pozitivnih histiocita i IgG4-pozitivnih plazma stanica; storiformna fibroza i obliterirajući flebitis nisu potvrđeni. Nakon terapije prednizolonom, IgG4-pozitivne stanice i S100-pozitivni histiociti su smanjeni, ali se omjer IgG4/IgG povećao unatoč kliničkom poboljšanju. Ovi nalazi ukazuju na ekstranodalni RDD u bubregu koji se manifestira kao tubulointersticijski nefritis.

Ključne riječi

Rosai-Dorfmanova bolest, IgG4-povezana bolest, tubulointersticijski nefritis.

Uvod

Rosai-Dorfman-Destombesova bolest (RDD), poznata i kao sinusna histiocitoza s masivnom limfadenopatijom, rijetka je histiocitoza ne-Langerhansovih stanica koju karakterizira nakupljanje aktiviranih histiocita unutar zahvaćenih tkiva. Za postavljanje dijagnoze potrebna je histološka potvrda emperipoleze, tj. progutanja intaktnih leukocita u citoplazmu histiocita. Imunofenotip ovih velikih RDD histiocita je S100- i CD68-pozitivan i CD1 a-negativan (1). RDD se klinički manifestira kao limfadenopatija sa ili bez povremene vrućice, noćnog znojenja i gubitka težine. Ekstranodalna zahvaćenost prijavljena je u 43 posto slučajeva RDD-a, a bubrežne manifestacije RDD-a prijavljene su u samo 4 posto ekstranodalnih slučajeva (1, 2). Većina slučajeva zahvaćenosti bubrega predstavlja bubrežnu hilarnu masu, dok su lezije bubrežnog parenhima bez tumorske mase rijetke (1).

IgG4-povezana bolest (IgG4-RD) je fibroupalno stanje obilježeno tumfaktivnim lezijama, gustim limfoplazmocitnim infiltratom bogatim IgG4-pozitivnim stanicama, storiformnom fibrozom i često povišenim koncentracijama IgG4 u serumu . Tubulointersticijski nefritis s dominantnom IgG4-pozitivnom infiltracijom plazma stanica i fibrozom najčešći je histološki nalaz kod bubrežne zahvaćenosti IgG4-RD (3). Nedavno je nekoliko studija izvijestilo o povećanom broju IgG4-pozitivnih plazma stanica i povišenim omjerima IgG4/IgG u organima osim bubrega koji su zahvaćeni RDD-om, kao što su gušterača, limfni čvorovi, koža i dojke (4, 5).

Ovdje izvješćujemo o slučaju akutnog tubulointersticijalnog nefritisa kod Rosai-Dorfmanove bolesti s infiltracijom IgG4- pozitivnih plazma stanica.

Kliknite ovdje da saznate koje su prednosti Cistanche

Izvješće o slučaju

{{0}}-godišnji muškarac s limfadenopatijom i progresivnom bubrežnom disfunkcijom upućen je u našu bolnicu. Pacijent je u anamnezi imao hipertenziju i zamjenu aortnog zaliska zbog teške aortne regurgitacije. Na pregledu su bili palpabilni obostrani submentalni i desni aksilarni limfni čvorovi, bez drugih značajnih simptoma, poput vrućice, noćnog znojenja ili umora. Razina kreatinina u serumu bila je povišena s početne vrijednosti od 0,88 mg/dL na 1,80 mg/dL. U vrijeme upućivanja, serumski IgG bio je povišen na 3,931 mg/dL; konkretno, IgG4 je bio povišen na 883 mg/dL, a IgE na 648 mg/dL, dok su razine IgA i IgM bile unutar normalnog raspona. Nije pronađen monoklonski imunoglobulin. Komplement C3 i C4 smanjeni su na 35 mg/dL odnosno 2 mg/dL. Izlučivanje proteina u urinu bilo je 0,41 g/gCr, dok je beta 2-mikroglobulin u urinu bio izrazito povišen na 13,029 ug/mL. Kompjuterizirana tomografija otkrila je povećanje cervikalnih, supraklavikularnih, aksilarnih, medijastinalnih, paraaortalnih i ingvinalnih limfnih čvorova. Obostrano su bubrezi bili difuzno natečeni s nepravilnim rubovima.

Biopsija limfnih čvorova otkrila je sinusnu ekspanziju velikih histiocitnih stanica s normokromnim jezgrama i blijedom citoplazmom, kao i neke emperipoleze, što su sve tipične značajke RDD-a. U pozadini je bila izražena infiltracija plazma stanica, dok su neutrofili i eozinofilija također primijećeni bez storiformne fibroze (sl. 1A, B). Imunološko bojenje pokazalo je da su histiociti sinusa bili S100- i CD68-pozitivni i CD1a-negativni (Slika 1C, D). Omjer IgG4/IgG bio je 42,1 posto (Slika 1E, F). Na temelju ovih nalaza dijagnosticirali smo nodalni RDD.

Slika 1. Nalazi biopsije limfnih čvorova. Bojanje hematoksilinom i eozinom pokazuje sinusnu ekspanziju velikih histiocitnih stanica s normokromnim jezgrama i blijedom citoplazmom s difuznom infiltracijom plazma stanica oko limfnog folikula. (B) Citoplazma velikog histiocita sadrži male limfocite; ovaj je fenomen poznat kao emperipolesis (strelice) (A, izvorno povećanje, ×200; B, izvorno povećanje, ×400). Imunološko bojenje stanice koje pokazuje emperipolezu otkriva da je (C) S- 100-pozitivna (strelica pokazuje na emperipolezu) i (D) CD1a-negativna. (C, izvorno povećanje, ×200; D, izvorno povećanje, ×400). Može se uočiti proliferacija IgG-pozitivnih (E) i IgG4-pozitivnih (F) plazma stanica. Omjer IgG4/IgG-pozitivnih plazma stanica je 41,7 posto, ali storiformna fibroza i vaskulitis, koji su tipični za IgG4-RD, nisu vidljivi.

Cistanche dodatak

Biopsija bubrega otkrila je difuznu tešku intersticijsku infiltraciju limfocita, histiocita i plazma stanica sa samo nekoliko rezidualnih tubula (slika 2A). Glomeruli nisu pokazali gotovo nikakve abnormalnosti. Intersticijska fibroza je bila rijetka. Storiformna fibroza i obliterirajući flebitis, tipične patološke značajke IgG4-RD, nisu potvrđeni (slika 2B). Imunofluorescentno bojenje nije pokazalo značajno taloženje. Imunohistokemijska analiza otkrila je infiltraciju histiocita koji su bili S100- i CD68-pozitivni i CD1anegativni bez emperipoleze (slika 2C). Omjer IgG4-/IgG pozitivnih stanica bio je 38 posto, a broj IgG4- pozitivnih stanica bio je 91 stanica/polje velike snage (HPF) (Slika 2D, E).

Slika 2. Nalazi biopsije bubrega. (AE) Nalazi inicijalne biopsije bubrega. (A) Bojanje hematoksilinom i eozinom (H&E) pokazuje difuznu tešku intersticijsku infiltraciju upalnih stanica, a može se prepoznati samo nekoliko rezidualnih tubula (izvorno povećanje, ×100). (B) Mrlja periodičnom kiselinom i metenamin srebrom (PAM) pokazuje trivijalnu fibrozu, ali nema storiformnu fibrozu ili obliterirajući flebitis (izvorno povećanje, ×100). (C) Imunohistokemijska analiza pokazuje S100-pozitivnu infiltraciju histiocita (izvorno povećanje, ×100; umetak, izvorno povećanje, ×400). (D, E) Imunohistokemijska analiza pokazuje proliferaciju (D) IgG-pozitivnih plazma stanica i (E) IgG4-pozitivnih plazma stanica. Omjer IgG/IgG4 je 31,7 posto, a broj IgG4-pozitivnih plazma stanica je 91/HPF (izvorno povećanje, ×100; I, izvorno povećanje, ×100). (FJ) Ponovljena biopsija nakon oralne terapije prednizolonom. (F) H&E bojanje pokazuje smanjenje upalnih stanica, ali ostaje mrljasta žarišna invazija limfocita i plazma stanica (izvorno povećanje, ×100). (G) pokazuje da se fibroza proširila, ali nisu primijećeni niti storiformna fibroza niti obliterirajući flebitis (izvorno povećanje, ×100). Imunohistokemijska analiza otkriva nestanak (H) S100-pozitivnih i smanjenje (I) IgG-pozitivnih i (J) IgG4-pozitivnih plazma stanica. Omjer IgG/IgG4 je 41,4 posto, a broj IgG4-pozitivnih plazma stanica je 15/HPF. Neočekivano, omjer IgG/IgG4 bio je veći u ponovljenoj biopsiji nego u početnoj biopsiji (izvorno povećanje, ×100; O).

Cistanche tubulosa

Klinički tijek pacijenta prikazan je na slici 3. Budući da je pacijent postao oligurik i njegova se razina kreatinina u serumu povećala na 2,48 mg/dL, primijenjeno je 40 mg (0,7 mg/kg) prednizolona za liječenje tubulointersticijalnog nefritisa. Nakon što je oralni prednizolon smanjen na 15 mg, njegova se razina kreatinina u serumu poboljšala na 1,34 mg/dL; njegovi serumski komplementi C3 i C4 popravili su se na 85, odnosno 27, dok mu se razina beta 2-mikroglobulina u mokraći smanjila na 419 ug/mL, a njegova limfadenopatija je nestala.

Slika 3. Klinički tijek. Klinički tijek bolesnika. Nakon oralne primjene prednizolona, ​​razine kreatinina u serumu i beta 2-mikroglobulina u mokraći postupno su se smanjivale. PSL: prednizolon, b2MG: b2-mikroglobulin

Ponovljena biopsija bubrega učinjena je četiri mjeseca nakon početka PSL. U usporedbi s početnom biopsijom, ponovljena biopsija pokazala je smanjenu infiltraciju upalnih stanica, ali je ostala žarišna invazija limfocita i plazma stanica (slika 2F), a intersticijska fibroza se proširila (slika 2G). Nije bilo emperipoleze i samo nekoliko S100-pozitivnih stanica (slika 2H). Iako se broj IgG4-pozitivnih stanica dramatično smanjio na 8 stanica/HPF, omjer IgG4/IgG porastao je na 41,4 posto (Slika 2I, J). Na temelju drugog nalaza biopsije bubrega, utvrdili smo da je tubulointersticijski nefritis manifestacija ekstranodalne RDD, a ne IgG4-povezane bolesti bubrega (RKD).

Cistanche kapsule

Rasprava

Ovdje izvješćujemo o slučaju tubulointersticijalnog nefritisa kod RDD koji oponaša IgG4-RD. Iako je nekoliko prethodnih izvješća raspravljalo o mogućnosti da su RDD i IgG4-RD povezani, koliko znamo, ovo je prvo izvješće koje raspravlja o mogućoj povezanosti između RDD i IgG4-RD u bubrezima. Revidirana klasifikacija histiocitoze iz 2016. preporučuje procjenu IgG4-pozitivne infiltracije plazma stanica u svih bolesnika s RDD-om i njihovu klasifikaciju prema prisutnosti ili odsutnosti IgG4 sindroma (6). Kriteriji klasifikacije za IgG4-RD iz 2019. Američkog koledža za reumatologiju (ACR)/Europske lige protiv reumatologije, nasuprot tome, preporučuju da se histiocitoza isključi (7). Stoga je povezanost između RDD i IgG4-RD još uvijek kontroverzna.

Tubulointersticijski nefritis je najčešći histološki nalaz u slučajevima zahvaćenosti bubrega IgG4-RD i obrnuto je rijedak kod RDD bubrega, koji se obično predstavlja kao bubrežna masa. Poremećaj bubrežnog parenhima u RDD je prilično rijedak. Zabilježeno je nekoliko slučajeva teške akutne ozljede bubrega, no biopsija bubrega se u većini slučajeva nije mogla učiniti zbog pogoršanja statusa bolesnika (8, 9). Do danas su bila samo dva slučaja biopsijom dokazanog RDD-a koji se očitovao kao tubulointersticijski nefritis (10, 11). Prvi slučaj RDD koji se manifestirao kao tubulointersticijski nefritis imao je S100-pozitivne i CD1negativne histiocite bez emperipoleze. Ovaj slučaj nije ispitan na IgG4-pozitivnu infiltraciju plazma stanica u bubregu i bio je potreban etopozid za potpunu remisiju (10). Drugi slučaj RDD koji se očituje kao tubulointersticijski nefritis identificiran je kao tubulointersticijski nefritis izazvan IgG-RD, ali nije ispitan na S100 pozitivnost (11). Taj je slučaj adekvatno reagirao na terapiju steroidima, kao i naš slučaj. Ovo je vrijedno pažnje jer dok RDD koji ne uključuje bubreg obično ima benigni klinički tijek, prognoza RDD bubrega smatra se lošom.

Naša otkrića sugeriraju da RDD s fenotipom sličnim onom IgG4-RD može dobro reagirati na terapiju steroidima. Drugim riječima, neki slučajevi koji su trenutno dijagnosticirani kao IgG 4-RKD s limfadenopatijom mogu biti RDD s tubulointersticijskim nefritisom. U navodnim slučajevima IgG4-RD s masivnom cervikalnom limfadenopatijom, općim simptomima, poput groznice ili umora, i drugim atipičnim kliničkim manifestacijama, preporučujemo biopsiju limfnog čvora s pregledom na emperipolezu i S100- pozitivnih stanica kako bi se isključila mogućnost RDD-a s tubulointersticijskim nefritisom (12).

U našem slučaju biopsija limfnih čvorova otkrila je emperipolezu nekih S100-pozitivnih stanica, što je jedan od kriterija za isključenje IgG4-RD (7); ovaj nalaz omogućio nam je dijagnosticiranje nodalne RDD. Međutim, osim toga, naš je slučaj imao fenotip sličan onom IgG4-RD, uključujući povišene IgG, IgG4 i IgE kao i hipokomplementemiju. Biopsija bubrega u našem slučaju pokazala je omjer IgG4/IgG od 38,4 posto i IgG4-pozitivan broj plazma stanica od 91/HPF. Ovi nalazi sami po sebi nisu bili dovoljni da nam omoguće razlikovanje RDD od IgG4-RD sa zahvaćenošću bubrega. Usprkos tome, S100-pozitivni histiociti u bubrežnoj biopsiji upućuju na infiltraciju RDD u lezije bubrežnog parenhima. Iako naša bubrežna biopsija nije pokazala emperipolezu, oskudna emperipoleza ponekad se nađe u ekstranodalnom RDD (2). Nasuprot tome, emperipoleza je uočena u tumorskim lezijama ekstranodalnog RDD-a koje zahvaćaju bubreg (13). Dakle, iako dijagnosticiranje ekstranodalnog RDD-a bez stvaranja tumora može biti izazovno, ponekad se može pojednostaviti ispitivanjem S100-pozitivnih histocita u ekstranodalnim lezijama.

Standardizirani Cistanche

Druga biopsija nakon terapije prednizolonom pokazala je povišeni omjer IgG4/IgG i smanjen broj S100-pozitivnih histiocita i IgG4-pozitivnih stanica. Arai i sur. izvijestili su da ponovljene biopsije kod IgG4-RKD obično pokazuju smanjeni broj IgG4-pozitivnih stanica i smanjeni omjer IgG4/IgG (14), što sugerira da naš slučaj nije bio tipičan slučaj IgG{{ 7}}RD, iako je smanjen broj IgG pozitivnih stanica. Osim toga, storiformna fibroza, koja je karakteristična značajka IgG4-RD, uočena u oko polovice bolesnika, nije uočena u našem slučaju, čak ni kod ponovljene biopsije (15). Prethodni izvještaji o ekstranodalnom RDD-u na drugim mjestima, kao što su živčani sustav i gušterača, ne uključuju primjere pacijenata koji oponašaju IgG4-RD i koji pokazuju storiformnu fibrozu ili obliterirajući flebitis (16). Na temelju svih naših kliničkih i patoloških nalaza, dijagnosticirali smo tubulointersticijski nefritis ovog pacijenta kao manifestaciju ekstranodalnog RDD-a za razliku od IgG4-RKD-a.

Klasično, RDD se smatra reaktivnim procesom koji se javlja u vezi s određenim upalnim bolestima. Nedavno je, međutim, sekvenciranje DNK sljedeće generacije otkrilo točkaste mutacije, kao što su mutacije KRAS i MAP2K1, u 33 posto slučajeva RDD (17). Ove studije su pokazale da RDD ima klonalnost i uključuje aktivaciju MAPK puta. Nedavno je u bolesnika s autoimunim pankreatitisom (AIP) otkriveno autoantitijelo protiv laminina 511-E8, što sugerira da je IgG4-RD autoimuna bolest (18). RDD je potpuno različit entitet od IgG4-RD, iako neki slučajevi RDD oponašaju kliničke i patološke karakteristike IgG4-RD. Trenutačno se smatra da patološki fenotip IgG4-RD uzrokuju T pomoćne 2 (Th2) i regulatorne T (Treg) stanice (19). Zhang i sur. izvijestili su da je broj Treg stanica bio znatno veći u ekstranodalnim RDD tkivima nego u reaktivnim limfnim čvorovima (20). Nagađamo da pojačana regulacija IL-6 i IL-4 iz Treg stanica u RDD dovodi do fenotipa RDD koji oponaša IgG4-RD. Nadalje, budući da su hipokomplementemija i povišenje IgE viđeni u našem slučaju, predlažemo da su inducirani ne samo u tubulointersticijskom nefritisu uzrokovanom IgG4-RD, već također i u onom uzrokovanom RDD-om te da nastaju istim mehanizmom u oba uvjeta.

Zaključno, naišli smo na slučaj tubulointersticijalnog nefritisa kod RDD koji oponaša IgG4-RD. Nagađamo da se ekstranodalni RDD može predstaviti kao tubulointersticijski nefritis i da može postojati podskup RDD bubrega koji oponaša IgG4-RD, jer postoje podskupovi ekstranodalnog RDD koji oponašaju IgG4-RD u drugim organima.

Reference

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Konsenzusne preporuke za dijagnozu i kliničko liječenje Rosai-Dorfman-Destombesove bolesti. Blood 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Sinusna histiocitoza s masivnom limfadenopatijom (Rosai-Dorfmanova bolest): pregled entiteta. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. Bolest povezana s IgG4-. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, et al. Rosai-Dorfmanova bolest gušterače pokazuje značajno histološko preklapanje s bolestima povezanim s IgG4-. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, et al. Rosai-Dorfmanova bolest dojke s varijabilnim IgG4 plus plazma stanicama. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revidirana klasifikacija histiocitoze i neoplazme makrofagno-dendričkih staničnih linija. Blood 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. Kriteriji klasifikacije Američkog koledža za reumatologiju/Europske lige protiv reumatologije iz 2019. za bolesti povezane s IgG4-. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, et al. Jedan slučaj RosaiDorfmanove bolesti obilježen patološkim prijelomima, zatajenjem bubrega i cirozom jetre liječenim samo jednim lijekom kladribinom. Front Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L, et al. Rosai-Dorfmanova bolest otkrivena zatajenjem bubrega: prikaz slučaja. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC, et al. Akutno zatajenje bubrega u bolesnika s Rosai-Dorfmanovom bolešću. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Preklapajuća bolest povezana s imunoglobulinom G4- i Rosai-Dorfmanova bolest koja oponaša rak pluća. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. Bolest povezana s IgG4-: što hematolog treba znati. Haematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. RosaiDorfmanova bolest genito-urinarnog trakta: analiza šest slučajeva iz testisa i bubrega. Histopatologija 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, et al. Tubulointersticijska fibroza u bolesnika s bolestima bubrega povezanim s IgG4-: patološki nalazi pri ponovljenoj biopsiji bubrega. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, et al. Validacija dijagnostičkih kriterija za bolest bubrega povezanu s IgG4- (IgG4-RD) 2011. i prijedlog nove verzije za 2020. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S, et al. Rosai-Dorfmanova bolest koja oponaša IgG4-srodnu bolest: iskustvo jednog centra u Kini. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP, et al. Međusobno isključive rekurentne mutacije KRAS i MAP2K1 u Rosai-Dorfmanovoj bolesti. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, et al. Laminin 511 je ciljni antigen kod autoimunog pankreatitisa. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, et al. Kliničko-patološka diferencijalna dijagnoza IgG4-povezane bolesti: povijesni pregled i prijedlog kriterija za isključivanje mimikera IgG4-povezane bolesti. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. Podskup Rosai-Dorfmanove bolesti pokazuje značajke bolesti povezanih s IgG4-. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1, Naohiro Toda 1, Masaaki Fujita 2, Katsuya Tanigaki 1, Jun Takeoka 1, Hisako Hirashima 1, Eri Muso 1, Katsuhiro Io 3, Takaki Sakurai 4 i Toshiyuki Komiya 1

１Odjel za nefrologiju, bolnica Kansai Electric Power, Japan,

２Odjel za reumatologiju, bolnica Kansai Electric Power, Japan,

３Odjel za hematologiju, bolnica Kansai Electric Power, Japan,

４Odjel za dijagnostičku patologiju, bolnica Kansai Electric Power, Japan