Sekundarna analiza međunarodne studije Belimumab u ispitivanju lupus nefritisa ispitala je učinke Belimumaba na rezultate bubrega i očuvanje funkcije bubrega u bolesnika s lupus nefritisom

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Pozadina

Izvršili smo post hoc analizuBelimumabMeđunarodni studij uLupusNefritis(BLAŽENSTVO-lupus nefritis), Faza 3, multinacionalno, dvostruko slijepo, 104-tjedno ispitivanje, u kojem je 448 pacijenata slupusnefritisbili su randomizirani da primaju intravenskibelimumab10 mg/kg ili placebo uz standardnu terapiju (ciklofosfamid/azatioprin ili mikofenolat mofetil). Dodatakbelimumabutvrđeno je da je najučinkovitiji u poboljšanju primarne učinkovitostibubregodgovor i kompletanbubregodgovor u bolesnika s proliferativnimlupusnefritisi osnovni omjer protein/kreatinin u urinu ispod 3 g/g. Međutim, nije uočeno poboljšanje ububregodgovor sabelimumabliječenje u bolesnika slupusnefritisi subepitelne naslage ili s osnovnim omjerom protein/kreatinin od 3 g/g ili više.Belimumabznačajno smanjio rizik odbubreg-povezani događaji ili smrt ilupusnefritisbljesak u ukupnoj populaciji.Belimumabsmanjio rizik od trajnog pada procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) za 30 posto ili 40 posto u usporedbi sa samim standardnim liječenjem i ublažio godišnju stopu pada eGFR-a u pacijenata koji su ostali u ispitivanju. Dakle, naši podaci sugeriraju da je dodatakbelimumabstandardna terapija mogla bi umanjiti rizik odlupusnefritispogoršanje i pad eGFR u širokom spektru bolesnika slupusnefritis.

Lupusnefritisjedna je od najtežih organskih manifestacijasistemskilupuseritematozus.1 Ciklofosfamid (CYC), azatioprin (AZA) i mikofenolat mofetil (MMF) rutinski se koriste kao standardne terapije (ST) uz glukokortikoide za liječenjelupusnefritis,1,2 alibubregstope odgovora ostaju niske.3 Do 25 posto pacijenata koji postignu remisiju ima pogoršanje unutar 3 do 4 godine,4,5 i do 30 posto pacijenata napreduje do krajnjeg stadijabubregbolesti (ESKD) i zahtijevajububregnadomjesna terapija unutar 10 do 15 godina od dijagnoze.6,7

Belimumabje rekombinantno ljudsko IgG1l monoklonsko protutijelo koje inhibira stimulator B-limfocita (BLyS) i odobreno je za pacijente od 5 godina ili starije s aktivnim pozitivnim autoantitijelimasistemskilupuseritematozus.8 Za rješavanje nezadovoljenih potreba pacijenata slupusnefritis, theBelimumabMeđunarodni studij uLupusNefritis(BLAŽENSTVO-lupusnefritis) provedeno je kako bi se utvrdilo je li dodavanjebelimumabpoboljšani standardni imunosupresivni režimibubregishode u usporedbi sa ST plus placebo. Rezultati BLISS-alupusnefritisnedavno su prijavljeni9 i podržanibelimumabodobrenje za liječenje odraslih s aktivnimlupusnefritisu Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji.8

BLAŽENSTVO-lupusnefritisbilo je prvo uspješno randomizirano kontrolirano ispitivanje faze 3 u bolesnika slupusnefritispokazati superioranbubregishode i sličan sigurnosni profil nakon dodavanja novog biološkog lijeka ST. Dizajn pokusa imao je mnoge jedinstvene značajke, uključujući ST režim koji je odabrao glavni istraživač svakog mjesta; vrlo strog raspored smanjenja i održavanja glukokortikoida; 2-godina trajanja; jedinstveni kriterij krajnje točke za procjenububregodgovor; i ocjenjivanjebubreg-povezani događaji povezani s dugotrajnim napredovanjem dobubregneuspjeh Uz BLISS-lupusnefritis, procjenjuju se druge nove terapijelupusnefritisliječenje. Unatoč ovim posljednjim pozitivnim pomacima, ostaje pitanje koliko će učinkovite terapije u nastajanju biti ravnodušne prema subpopulacijama pacijenata slupusnefritisa u očuvanju dugoročnogbubregfunkcija. S obzirom na znatan broj pacijenata koji napreduju do ESKD-a,7,10 ovo je posebno važna briga. Za istraživanje ovog pitanjabelimumab, sekundarne i eksplorativne analize BLISS-alupusnefritisprovedeni su, usredotočujući se na primarne i sekundarne krajnje točke učinkovitosti u različitim podskupinama i na drugebubregishodi koji su izravno relevantni za dugoročnobubregzdravlje i opstanak. Ovdje su objavljeni rezultati ovih analiza.

Cistanchemože poboljšatibubregfunkcije

METODE

Dizajn studije, okruženje i populacija

BLAŽENSTVO-lupusnefritis(GlaxoSmithKline studija 114054; ClinicalTrials.gov identifikator NCT01639339) bila je faza 3, multinacionalna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana 104-tjedna studija osmišljena za procjenu učinkovitosti i sigurnostibelimumabplus ST (CYC/AZA ili MMF) u odraslih bolesnika s aktivnimlupusnefritis. Pune metode su objavljene.9

Studija je provedena između srpnja 2012. i srpnja 2019. i nasumično je uključila 448 pacijenata sa 107 mjesta u 21 zemlji. Prihvatljivi pacijenti bili su 18 godina ili stariji s pozitivnim autoantitijelimasistemskilupuseritematozusprema ažuriranim kriterijima klasifikacije American College of Rheumatology.11 Osim toga, pacijenti su imali omjer protein/kreatinin u mokraći (uPCR) od 1 i biopsijom potvrđeno Međunarodno društvo za nefrologiju i Društvo za bubrežnu patologiju 2003–definirano12 klase III ili IVlupusnefritissa ili bez paralelne klase Vlupusnefritisili čista klasa Vlupusnefritisunutar 6 mjeseci prije ili tijekom probira. Uključeni su samo pacijenti s uzorcima biopsije koji pokazuju aktivne lezije ili aktivne i kronične lezije. Ključni kriteriji za isključenje bili su dijaliza ili terapija usmjerena na B stanice (uključujućibelimumab) unutar prethodne godine, primanje indukcijske terapije CYC unutar 3 mjeseca prije početka ispitivanja, prethodni neuspjesi indukcijske terapije MMF-a i CYC-a i procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) od<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

Pacijenti su mogli odustati od liječenja u bilo kojem trenutku tijekom ispitivanja. Važno je napomenuti, čak i ako je liječenje prerano prekinuto, pacijenti su poticani da ostanu u studiji i nastave s procjenama do 104. tjedna.

Randomizacija i intervencije Pacijenti su bili randomizirani (1:1) za primanjebelimumab10 mg/kg iv ili placebo kao dodatak ST, stratificirano prema režimu indukcije i rasi. Liječenje je primjenjivano 1. dana (osnovno), 15. i 29. te svakih 28 dana nakon toga do 100. tjedna, s konačnom procjenom u 104. tjednu. Unutar 60 dana prije randomizacije, pacijenti su započeli standardnu indukcijsku terapiju CYC-a nakon čega je slijedilo održavanje AZA-om ili indukcija i održavanje s MMF-om, prema izboru ispitivača. Visoke doze glukokortikoida primjenjivane su kao dio indukcijskog režima, ali su morale biti smanjene na 10 mg/dan do 24. tjedna. Kratkotrajno liječenje niskim dozama bilo je dopušteno do 76. tjedna iz drugih razloga osimlupusnefritis, a povećanje doze glukokortikoida nije dopušteno između 76. i 104. tjedna.

Ishodi i studijske podskupine

Primarna krajnja točka BLISS-a-lupusnefritisbio primarni bubrežni odgovor (PERR) u 104. tjednu. Ključne sekundarne krajnje točke uključivale su potpuni bubrežni odgovor (CRR) u 104. tjednu, PERR u 52. tjednu i vrijeme dobubreg-povezani događaj ili smrt.

Ovdje navedene sekundarne i post hoc analize istraživale su PERR, CRR i vrijeme dobubreg-povezani događaj ili smrt u ispitivanim podskupinama, zajedno sa sljedećim prediktivnim ishodima za dugoročnobubregzdravlje i preživljavanje: vrijeme za prvolupusnefritispogoršanje, vrijeme do potvrđenog pada eGFR-a od 30 posto ili 40 posto, održivi pad eGFR-a od 30 posto i 40 posto i nagib eGFR-a - što je provedeno u cjelokupnoj populaciji studije i podskupinama.

Uključene studijske podskupinelupusnefritishistološka klasa (klasa III ili IV, klasa III þ V ili IV V i čista klasa V), ST režim (CYC/AZA ili MMF) i osnovna razina proteinurije definirana pragom proteinurije nefrotskog raspona (uPCR od 3 g/g ili<3>

Mjerenja krajnje točke

Proteinurija je mjerena pomoću uPCR-a, a eGFR je mjeren pomoću formule za modifikaciju prehrane u bubrežnoj bolesti.13 Pacijenti koji su postigli PERR imali su uPCR od 0.7 g/g s eGFR-om ne manje od 20 posto ispod prije izbijanja vrijednost od 60 ml/min po 1,73 m2 tjelesne površine i nije primio pomoćnu terapiju što je rezultiralo neuspjehom liječenja. Pacijenti koji su postigli CRR imali su uPCR od<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

Vrijeme zabubreg-događaj ili smrt definirani su kao vrijeme od početne vrijednosti do pojave jednog od sljedećeg: ESKD, udvostručenje serumskog kreatinina, povećana proteinurija i/ili oštećenjebubregfunkcija, bubregneuspjeh liječenja povezan s bolešću ili smrt iz bilo kojeg razloga.

lupusnefritispogoršanja su procijenjena od 24. tjedna, do kada su svi pacijenti završili indukcijsku terapiju i smanjili dozu glukokortikoida na 10 mg/dan.lupusnefritisbljeskovi su definirani kao (i) oštećenibubregfunkcija(i.e., reproducible eGFR decrease of >20% from week 24) accompanied by proteinuria (uPCR of >1 g/g) i/ili staničnih odljeva (crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica u odsutnosti infekcije ili oboje), (ii) povećanje proteinurije u usporedbi s 24. tjednom ili (iii) neuspjeh liječenja zbogbubregdisease-related intake of prohibited medications. An increase in proteinuria was defined as an increase in uPCR of >1 ako je 24. tjedan bio uPCR<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2.0 g/g if week 24 uPCR was 0.2 to 1 g/g, or as a doubling of uPCR if week 24 uPCR was >1 g/g. Analiza podskupinalupusnefritispogoršanja kod bolesnika koji su postigli PERR u 24. tjednu i bolesnika s 24. tjednom uPCR 0.5 g/g također je provedeno. Analiza je uključivala samo pacijente koji su bili na liječenju u 24. tjednu.

Vrijeme do potvrde pada eGFR-a od 30 posto i 40 posto mjereno je od 1. dana i analizirano koristeći ili samo podatke o liječenju ili sve podatke. Prva analiza uključivala je sva mjerenja eGFR-a dobivena dok su pacijenti primali terapiju ("na liječenju"), u kojoj su podaci pacijenata koji su prekinulibelimumabili placebo ili su se povukli iz studije bili su cenzurirani od najranije vremenske točke prekida liječenja ili povlačenja iz studije. Druga analiza uključivala je sva mjerenja eGFR-a dobivena dok su pacijenti ostali uključeni u studiju (u studiji), čak i ako su prerano prekinulibelimumabili placebo, s povlačenjem studije što dovodi do cenzuriranja od te vremenske točke.

Održani pad eGFR-a od 30 posto i 40 posto definiran je kao pad eGFR-a od 30 posto i 40 posto u odnosu na početnu vrijednost prije povlačenja i potvrđen s posljednje 2 vrijednosti eGFR-a u studiji. Godišnja stopa pada eGFR procijenjena je kao kronični nagib od 24. tjedna kako bi se uzeli u obzir akutni učincilupusnefritispaljenje i indukcijska terapija uključenabubregfunkcijarano u studiji.14 Kao i vrijeme za potvrdu pada eGFR-a, ova analiza je provedena korištenjem podataka i tijekom liječenja i podataka tijekom ispitivanja, ali sličnolupusnefritisanaliza pogoršanja, uključivala je samo pacijente koji su ostali na liječenju u 24. tjednu.

Cistanchekoristibubreg

Statistička analiza

Krajnje točke učinkovitosti analizirane su korištenjem modificirane populacije s namjerom liječenja koja je uključivala 223 bolesnika u svakoj terapijskoj skupini. Dva pacijenta u ukupnoj randomiziranoj populaciji (n=448) bila su isključena iz modificirane populacije s namjerom liječenja zbog problema s pridržavanjem na mjestu istraživanja.

Općenito, statistički modeli kontrolirali su rasu (crno afričko podrijetlo u odnosu na necrno afričko podrijetlo), režim indukcije (CYC u odnosu na MMF), osnovni uPCR i osnovni eGFR. U izvođenju PERR i CRR, liječenje (belimumabili placebo) prekid, povlačenje studije ili neuspjeh liječenja pripisani su kao "bez odgovora". U izvođenju vremena dobubreg-povezani događaj ili smrt, podaci su cenzurirani nakon prekida liječenja, povlačenja studije ili neuspjeha liječenja koji nije povezan sbubregdogađaj.

PERR i CRR analizirani su korištenjem modela logističke regresije (analize za osnovne podskupine proteinurije bile su post hoc). Vrijeme do događaja povezanog s bubrezima ili smrti analizirano je korištenjem Coxovog regresijskog modela proporcionalnih rizika (analize podskupina bile su post hoc osim analize prema indukcijskom režimu, koji je unaprijed određen u protokolu studije).

Post hoc krajnja točka vremena do prvoglupusnefritispogoršanje od 24. tjedna analizirano je korištenjem Coxovog modela proporcionalnih opasnosti prilagođenog za režim indukcije, rasu, 24. tjedan uPCR i 24. tjedan eGFR.

Godišnja stopa pada eGFR-a od 24. tjedna (post hoc analiza) procijenjena je iz linearnog mješovitog modela koji se sastoji od terapijske skupine (belimumabu odnosu na placebo), posjet analizi (tjedan ispitivanja) i njihovu interakciju kao i nasumično presjecanje i nagib na razini pacijenta. Struktura kovarijance za slučajni presjek i nagib bila je nestrukturirana i heterogena za terapijske skupine.

Post hoc krajnje točke vremena do 30-postotnog i 40-postotnog pada eGFR-a u odnosu na početnu vrijednost analizirane su s Coxovim modelima proporcionalnih opasnosti prilagođenim za režim indukcije, rasu, osnovnu uPCR i osnovnu eGFR. Održani 30-postotni i 40-postotni pad eGFR-a (post hoc analiza) analizirani su korištenjem modela logističke regresije sa sljedećim kovarijacijama: terapijska skupina, indukcijski režim, rasa, osnovni uPCR i osnovni eGFR.

Analize osim PERR-a, CRR-a i vremena do smrti ili događaja povezanog s bubrezima kao što je gore navedeno bile su post hoc i rezultate treba smatrati samo deskriptivnom prirodom. Osim toga, studija nije bila namijenjena istraživanju podskupina i stoga bi se sve analize po podskupinama trebale smatrati deskriptivnima.

CISTANCHE

EKSTRAKT CISTANCHE: LIJEČENJE BUBREŽNIH BOLESTI

REZULTATI

Proučavajte populaciju

Osnovne karakteristike BLISS-alupusnefritismodificirana populacija s namjerom liječenja prijavljena je ranije 9 i sažeti su u tablici 1. Više od polovice pacijenata (258 [57,8 posto]) imalo je klasu III ili IVlupusnefritis, 116 (26.0 posto) imalo je klasu III V ili klasu IV þ Vlupusnefritis, i 3,22 g/g u bolesnika s čistom klasom Vlupus nefritis. Ukupno 183 (410 posto) pacijenata imalo je uPCR od 3 g/g na početku. Srednja vrijednost eGFR bila je 100.5 40.2 ml/min po 1,73 m2. razred III þ V ili razred IV þ Vlupusnefritis, a 72 (16,1 posto) imalo je čistu klasu Vlupusnefritis. Većina bolesnika (82,5 posto, n=368) započela je indukcijsku terapiju unutar 4 tjedna od randomizacije, a više od polovice (57,6 posto, n=257) započelo ju je unutar 2 tjedna od 1. dana. Više pacijenata primilo je indukcijsku terapiju s MMF-om nego s CYC (328 [73,5 posto] u odnosu na 118 [26,5 posto]). Prosječna početna vrijednost uPCR bila je 3,38 g/g u bolesnika s klasom III ili IVlupus nefritis, 3,42 g/g u bolesnika klase III þ V ili klase IV þ Vlupus nefritis, i 3,22 g/g u bolesnika s čistom klasom Vlupusnefritis. Ukupno 183 (410 posto) pacijenata imalo je uPCR od 3 USD g/g na početku. Prosječna vrijednost eGFR bila je 100.5 40.2 ml/min po 1,73 m 2. Od 446 pacijenata u modificiranoj populaciji s namjerom liječenja, 278 (62,3 posto) završilo je ispitivano liječenje do planirane posljednje doze u 100. tjednu (146 [65,5 posto] i 132 [59,2 posto] bolesnika randomiziranih ubelimumabodnosno placebo) (dodatna slika S1). Uključujući pacijente koji su prerano prekinuli liječenje, 355 pacijenata (79,6 posto) završilo je ispitivanje (186 [83,4 posto] i 169 [75,8 posto] ubelimumabodnosno placebo skupine; Dodatna slika S1).

table 1

Učinak odbelimumabnabubregodgovor prema histološkoj klasi lupus nefritisa

Objavljeni su rezultati PERR-a i CRR-a u 104. tjednu u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji iu podskupinama prema ST režimima.9 Budući da BLISS-lupusnefritisuključeni pacijenti s proliferativnim i membranoznim oblicimalupusnefritis, uključujući čistu klasu Vlupusnefritisprovedena je analiza podskupina kako bi se procijenilo razlikuje li se odgovor na terapiju prema histološkim pokazateljimalupus nefritisrazreda. Ovi podaci sugeriraju da je ukupni porast PERR i CRR nakon dodatkabelimumabbio je uglavnom uzrokovan pacijentima s proliferativnom histološkom komponentom (Slika 1). Nije uočena razlika u liječenju za PERR ili CRR kod pacijenata s čistom klasom Vlupusnefritis. Kako je to bila mala podskupina, teško je donijeti konačne zaključke o učinkovitosti.

Učinak odbelimumabna vrijeme dabubreg-povezani događaj ili smrt ilupusnefritisbaklje

Općenito, rizik od abubreg-povezani događaj ili smrt tijekom BLISS-a-lupusnefritisznačajno je smanjen zabelimumabliječenje.9BubregDogađaji povezani s - uglavnom su bili povećanje proteinurije, smanjenjebubregfunkcija, ili oboje ilibubreg-povezani neuspjeh liječenja.9 Kada se analizira ST režimom ilupusnefritisrazreda, rezultati su usmjereno bili u skladu s rezultatima ukupne populacije, što ukazuje na pozitivne učinkebelimumabu svakoj podskupini (Slika 2).

BLAŽENSTVO-lupusnefritishad a treatment duration of >2 godine, što predstavlja priliku za procjenu učinakabelimumabnalupusnefritisbakljati. Tijekom posljednjih 18 mjeseci studije, 28 od 194 (14,4 posto) i 51 od 196 (26.0 posto) pacijenata imalo je najmanje 1lupusnefritispogoršati tijekom primanja belimumaba odnosno placeba.Belimumabsmanjen rizik od anlupusnefritispogoršanje za 55 posto u odnosu na placebo (omjer rizika [95 postotni interval pouzdanosti] 0.45 [0.28–0.72]; P=0.0008 ) (Slika 3). Isključujući neuspjeh liječenja zbogbubreguzimanje zabranjenih lijekova povezano s bolešćulupusnefritisdefinicija pogoršanja (24 pacijenta manje imaju napade),belimumabsmanjen rizik od alupusnefritispogoršanje u bilo kojem trenutku u odnosu na placebo za 59 posto (omjer rizika [95 postotni interval pouzdanosti] 0.41 [0.23–0.73]; P={{8} }.0023). U skladu s ukupnom populacijom, smanjenje rizika od alupusnefritisplanuti sabelimumabbio je vidljiv u obje ST skupine i kod svihlupusnefritisrazreda (slika 4). Slični trendovi favorizirajubelimumabprimijećeni su u bolesnika koji su postigli PERR ili uPCR 0.5 g/g u 24. tjednu (dodatna tablica S1).

Učinak odbelimumabnabubregfunkcijaNagib eGFR procijenjen je između 24. tjedna i 104. tjedna (Tablica 2). Čini se da je godišnja stopa pada eGFR-a manja ubelimumab-liječenoj skupini nego u skupini koja je primala placebo u analizama tijekom liječenja i tijekom ispitivanja (Tablica 2).

table 2

I u analizama tijekom liječenja i tijekom ispitivanja,belimumabsmanjio rizik od pada eGFR-a za 30 posto i 40 posto tijekom 104 tjedna u odnosu na placebo (Tablica 3). Trajni pad eGFR-a od 30 posto i 40 posto (kao što je potvrđeno posljednja 2 promatrana mjerenja eGFR-a) rjeđe je prijavljen sbelimumabliječenja u odnosu na placebo (Tablica 4). Ovi se pragovi eGFR-a smatraju prediktorima budućnostibubregnedostatnost ili neuspjeh.15

table 3

table 4

Učinak početne proteinurije na učinkovitostbelimumab

Budući da razina proteinurije pri pogoršanju može utjecati na brzinu i potpunostbubregodgovor ulupusnefritis,16-18 analize su provedene na podskupinama bolesnika s početnim uPCR < 3="" g/g="" (n="263)" i="" upcr="" 3="" g/g="" (n="183)." učinci="">belimumabfavoriziranje PERR-a i CRR-a potaknuto je odgovorom u bolesnika s početnim uPCR-om < 3="" g/g="" (slika="" 5).="" nije="" bilo="" uočenih="" razlika="">belimumabi placebo u PERR i CRR u bolesnika s višom osnovnom proteinurijom (3 g/g). Rezultati vremena dobubreg-povezana analiza događaja ili smrti u podskupinama s osnovnom proteinurijom bila je u skladu s rezultatima u ukupnoj populaciji, što ukazuje na pozitivne učinkebelimumabliječenje na smanjenje rizika odbubreg-događaji ili smrt u bolesnika s niskom i visokom početnom razinom proteinurije (Slika 6).Bubreg-povezani događaji bili su pretežno uzrokovani povećanom proteinurijom, smanjenombubregfunkcija, ilibubregneuspjeh liječenja povezan s bolešću (dodatna tablica S2).

Za daljnje razumijevanje učinakabelimumabnabubregfunkcijau bolesnika s različitim razinama proteinurije, ponovno smo analizirali nagibe eGFR-a i vrijeme do 30-postotnog ili 40-postotnog pada eGFR-a prema osnovnoj razini proteinurije. Ovi podaci sugeriraju da je rizik od postizanja 30-postotnog ili 40-postotnog pada eGFR-a u bilo kojem trenutku tijekom studije bio smanjen u bolesnika liječenihbelimumabza visoke i niske početne razine proteinurije, s većom veličinom smanjenja rizika uočenim u bolesnika s niskom početnom vrijednosti proteinurije (dodatna tablica S3). Za nagib eGFR od 24. tjedna do 104. tjedna, ovi podaci sugeriraju dabelimumabsmanjio je stopu godišnjeg pada eGFR-a za obje skupine s osnovnom razinom proteinurije u analizi tijekom liječenja (dodatna tablica S4). U analizi provedenoj u studiji nije uočena korist odbelimumabu bolesnika s osnovnom proteinurijom (uPCR od 3 g/g; Dodatna tablica S4). razlika u izloženostibelimumabizmeđu bolesnika s visokom i niskom proteinurijom na početku (podaci nisu prikazani). Iako se može činiti vjerojatnim da manja izloženost u ranoj fazi liječenja može negativno utjecati na učinkovitost, analize izloženosti i odgovora nisu pružile dokaze da bi rano povećanjebelimumabizloženost bi promijenila ishode učinkovitosti u bolesnika s proteinurijom nefrotskog raspona (podaci nisu prikazani).

CISTANCHE

CISTANCHE & EKSTRAKT CISTANCHE HRJUJU BUBREGE I SPRJEČAVAJU OZLJEDE BUBREGA

RASPRAVA

Ključni cilj menadžmentalupusnefritisje očuvanjebubregfunkcijaa može se postići kontrolom aktivnosti bolesti i prevencijomlupusnefritisbljeskovi.2,19 BLISS-lupusnefritispokazao je da dodavanjebelimumabdo ST značajno poboljšanabubregodgovora (PERR i CRR) u usporedbi sa samim ST-om, ali nije povećao nuspojave.9 Proveli smo post hoc analizu BLISS-a.lupusnefritisi otkrili da je rizik od alupusnefritispogoršanje se tijekom vremena smanjilo u bolesnika koji su primali ST plusbelimumabnaspram samog ST. Nadalje, primijećeni su pozitivni učinci na potvrđene surogate progresije ESKD-abelimumab-liječenih pacijenata. Iako se eGFR smanjio u bolesnika liječenih belimumabom plus ST i samo ST, oni liječeni sbelimumabimali tendenciju da sporije gube eGFR. Veličina opažene razlike u padu eGFR bila bi dovoljna da odgodi napredovanje do ESKD-a.14 Dodatno, rizik od 30-postotnog ili 40-postotnog pada eGFR-a bio je veći u bolesnika liječenih samo ST-om nego u bolesnika koji su također primalibelimumab; štoviše, više pacijenata liječenih samo ST-om zadržalo je ovaj pad eGFR-a od 30 do 40 posto u usporedbi sbelimumab-liječenih pacijenata do kraja sudjelovanja u studiji. Održani pad eGFR-a od 30 ili 40 posto tijekom 2 do 3 godine praćenja snažno korelira s razvojem ESKD-a i prihvaćen je kao surogat krajnja točka za klinička ispitivanja u kroničnombubregbolest.15 Ovi podaci pokazuju da dodavanjebelimumabna ST ne samo da olakšava kontrolu aktivnosti bolesti, već i sprječavalupus nefritisbaklje i mogu pomoći u očuvanjububregfunkcija.

Očuvanjebubregfunkcijapobelimumabliječenje se djelomično objašnjava njegovim blagotvornim učincima nabubregpogoršanje i stopa alupusnefritisbakljati.lupusnefritispogoršanja ili stalne aktivnosti bolesti, čak i niskog stupnja, povećavaju rizik od kroničnogbubregbolesti kod bolesnika slupusnefritiskoji može napredovati do ESKD.1,3,20,21 Kao što je prikazano ovdje,belimumabspriječenobubregpogoršanje i otvorenolupusnefritisbaklje poprijekolupusnefritispozadinske terapije,lupusnefritishistološke klase i početne razine proteinurije.

Preliminarni podaci sugeriraju dabelimumabmože imati izravne antifibrotičke učinke koji bi mogli pridonijeti očuvanjububregfunkcija. Mala studija na pacijentima sa sistemskom sklerozom ispitivala je ekspresiju transkripta u biopsijama kože pacijenata koji su imali kliničko poboljšanje sbelimumab.22 Belimumabsmanjeni putevi vezani uz matriksbelimumabmože oslabiti fibrozu.22 Dodatno, u mišjem modelu plućne fibroze izazvane bleomicinom, ozljeda pluća je oslabljena blokiranjem ili izbacivanjem BLyS, metebelimumab.23 U ovom je modelu plućna fibroza bila ovisna o interleukinu-17A, a ekspresija interleukina-17A bila je pojačana egzogenim BLyS.23 Ovi su podaci u skladu s ulogom BLyS u fibrozi koja se javlja tijekom - upalna ozljeda tkiva. Inhibicija BLyS od stranebelimumabmogao bi stoga izravno blokirati razvoj fibroze. Iako spekulativno, ovo se potencijalno može prevesti u sprječavanje ili usporavanje kroničnogbubregoštećenja kod bolesnika slupusnefritistretiran sabelimumab.

PERR i CRR u 104. tjednu nisu pokazali razliku između ST samog u odnosu na ST plusbelimumabu bolesnika koji su imali početnu proteinuriju od 3 g/g. iakobubregčišćenje odbelimumabpovećava se u bolesnika s visokom proteinurijom,24 analize izloženosti i odgovora u BLISS-ulupusnefritisnisu pružili dokaze da je povećano uklanjanjebelimumabrano u liječenju bio je odgovoran za nedostatak učinka liječenja na PERR i CRR. Nasuprot tome, ove post hoc podskupinske analize vremena dobubreg-događaj ili smrt i krajnje točke pada eGFR-a upućuju na tobelimumabmože smanjiti rizik odbubregprogresija bolesti bez obzira na početnu razinu proteinurije.

Ovaj nesklad između PERR/CRR i očitih korisnih učinakabelimumabnalupusnefritisbrzina pogoršanja i eGFR u bolesnika s različitim početnim razinama proteinurije pokazuje neke od poteškoća u korištenju krajnjih točaka koje se uglavnom temelje na apsolutnom pragu proteinurije u kliničkim ispitivanjima zalupusnefritis.25 Razina proteinurije od<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">lupusnefritisispitivanja su pokazala dobre dugoročnebubregishode ako su pacijenti postigli razinu proteinurije od {{0}}.7 do 0.8 g/d nakon 1 godine liječenja.26-28 Čak i ova opuštenija granica proteinurije može biti prestroga. Iako je postizanje razine proteinurije od #0.7 do 0,8 g/dan do 1 godine imalo visoku pozitivnu prediktivnu vrijednost za očuvanjebubregfunkcija, ovaj je prag imao nisku negativnu prediktivnu vrijednost. Mnogi pacijenti koji nisu primijetili smanjenje proteinurije na ovu razinu nakon 1 godine liječenja i dalje su bili dobri dugoročnobubregishodi.26,27 Postoji nekoliko razloga za to. Jedno potencijalno važno pitanje koje se općenito ne razmatra u kliničkim ispitivanjima jest rješavanje imunološkog sustavabubregozljeda se ne odražava uvijek povlačenjem proteinurije, i obrnuto.29,30 Rješavanje ovog problema zahtijevalo bibubregkrajnja točka biopsije ili validirani neinvazivni biomarker histologije bubrega kako bi se procijenilo je li histološka aktivnost nestala. Ipak, održavanjebubregfunkcijapremašuje razinu proteinurije u važnosti u ishodima glomerularnih bolesti koje navode pacijenti.3

U maloj podskupini bolesnika s čistom klasom Vlupusnefritis, belimumabnije poboljšao stope PERR ili CRR u odnosu na ST, iako je razina osnovne proteinurije u bolesnika s čistom klasom Vlupusnefritisnije se razlikovao od onog u onih s proliferativnimlupusnefritissa ili bez komponente klase V. Patogeneza klase Vlupusnefritisvjerojatno se razlikuje od klase III ili IV. Većina dosadašnjih ispitivanja uključivala je mješovitu populaciju bolesnika s proliferativnim ili membranskimlupusnefritis32,33 zbog praktične potrebe za odgovarajućim uključivanjem u ispitivanje, ali i zato što su nespecifični imunosupresivi (MMF, AZA i CYC) korišteni za liječenje svihlupusnefritisklase.34,35 Kao više ciljana terapijska sredstva zalupusnefritisprocjenjuju, možda bi bilo razumno obogatiti upis u ispitivanje s pacijentima za koje je vjerojatnije da će imati koristi od novih lijekova. To će omogućiti bolji uvid u patogene mehanizmelupusnefritisfenotipovi. Važno je, unatoč razmatranjima o kojima smo upravo razgovarali, pozitivni učincibelimumabtretman za smanjenje rizika odbubreg-povezani događaji ili smrt i prevencijalupusnefritispogoršanja u bolesnika s čistom klasom Vlupusnefritissu promatrani, u skladu s rezultatima u drugimlupusnefritisklase.

Treba uzeti u obzir nekoliko ograničenja ovih analiza. BLAŽENSTVO-lupusnefritisnije dizajniran za otkrivanje razlika u liječenju u podskupinama ili za ishode koji procjenjuju padbubregfunkcija. Manje veličine uzorka često nisu imale dovoljno snage za konačno rješavanje postavljenih pitanja. Većina analiza provedena je post hoc i bile su eksplorativne prirode.lupusnefritisanalize pogoršanja i nagiba eGFR provedene su za podskupinu pacijenata koji su ostali na liječenju

liječenja u 24. tjednu, što bi moglo biti potencijalni izvor pristranosti jer prekidi tijekom prvih 6 mjeseci liječenja možda nisu bili nasumični.

CISTANCHE

CISTANCHE CIJELI KORIJEN

Zaključak

Zaključno, ovi podaci sugeriraju da je dodatakbelimumabna ST može biti učinkovit u dugoročnom očuvanjububregfunkcijakod bolesnika slupus nefritis. To se vjerojatno događa kroz nekoliko putova, uz prevencijububregpogoršanje ilupusnefritisbaklje od nesumnjive važnosti. BLAŽENSTVO-lupusnefritisi ova post hoc analiza također ističe nesklad između proteinurije i utvrđenih surogatnih krajnjih točaka zabubregneuspjehe, kao što je pad eGFR-a i nagiba eGFR-a od 30 do 40 posto.lupusnefritisje kroničnabubregbolest; dakle, očuvanjebubregfunkcijaza razliku od postizanja specifične razine proteinurije glavni je cilj terapije. BLAŽENSTVO-lupusnefritispokazalo je da bi 30-postotni i 40-postotni pad eGFR-a i krajnje točke nagiba eGFR-a mogli biti izvedivi za 2-godinulupusnefritisispitivanje i može se smatrati modelom za procjenu učinkovitosti u budućnostilupusnefritisstudije.