Pregled uobičajenih neurodegenerativnih poremećaja: trenutni terapijski pristupi i potencijalna uloga nanoterapije, 3. dio

Nekoliko dokumentiranih izvješća potvrđuje poboljšanja ponašanja ili funkcionalnosti in vivo kada se tretiraju nanočesticama.

Prema znanstvenicima, naše unutarnje ponašanje usko je povezano s pamćenjem. Mnoga su istraživanja pokazala da naše fizičko stanje može utjecati na naše kognitivne funkcije.

Prije svega, tjelesno vježbanje igra iznimno važnu ulogu u poboljšanju rada mozga i pamćenja. Vježbanje ne samo da nam može pomoći da se oslobodimo stresa i smanjimo tjeskobu, već i značajno poboljšati naš kardiovaskularni sustav. To može povećati našu cirkulaciju krvi i opskrbu kisikom, čime se poboljšava radna učinkovitost mozga. Istovremeno, tjelovježba također može pospješiti povezanost između neurona, te poboljšati stabilnost i učinkovitost povezivanja neurona, a ovi čimbenici također će značajno poboljšati naše kognitivne i memorijske sposobnosti.

Osim toga, prehrana također ima veliki utjecaj na naše pamćenje. Neke namirnice poput borovnica, oraha, bakalara, piletine itd. bogate su nutrijentima i masnim kiselinama koje dobro utječu na poboljšanje rada mozga i antioksidaciju. Uravnotežena prehrana može nam pomoći da bolje kontroliramo razinu šećera u krvi i omogući našim moždanim stanicama da dobiju dovoljno goriva i energije. Ovi su čimbenici ključni za poboljšanje našeg pamćenja i kognitivne razine.

Općenito, naše fizičko stanje ima iznimno važan utjecaj na naše kognitivne funkcije i pamćenje. Stoga bismo trebali više vježbati i obratiti pozornost na aspekte kao što su prehrana i životne navike kako bismo maksimalno poboljšali rad mozga i pamćenje. Zajedno možemo raditi na poboljšanju našeg fizičkog i mentalnog zdravlja i stvoriti bolju budućnost. Jasno je da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer može regulirati i ravnotežu neurotransmitera, poput povećanja razine acetilkolina i faktora rasta koji su vrlo važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i pospješiti opskrbu kisikom, što može osigurati da mozak dobije odgovarajuću prehranu i energiju, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Na primjer, Wu i sur., 2020. istražili su da su MNC-ovi označeni nanočesticama željeznog oksida mogli migrirati s mjesta primjene u koroidni pleksus i pokrenuti funkcionalni oporavak u mozgu nakon ishemijskog moždanog udara. Autor je sugerirao da bi MNC mogli biti korisniji ako se daju izravno u bočne komore umjesto intravenozno [119].

5.2. Organske nanočestice

Molekule koje se pojavljuju u prirodi, poput lipida i drugih organskih molekula, mogu se iskoristiti kao alati za isporuku nanomedicine zbog njihove vrhunske biokompatibilnosti u usporedbi s anorganskim materijalima. Štoviše, lipidni nanonosač učinkovitiji je u zaštiti terapijskog dijela od razgradnje, smanjenju toksičnosti i povećanju biokompatibilnosti nego primjena slobodnog lijeka [116].

Među različitim prijenosnicima lipida, liposomi su najopsežnije istraženi za ciljanu dostavu u mozak. Liposomi dvostruko funkcionalizirani s mApoE i fosfatidnom kiselinom razvijeni su kako bi se poboljšala isporuka kroz BBB i ciljne A agregate s visokim afinitetom [120]. Ova liposomska formulacija mogla bi rastaviti A fibrile in vitro.

Negativno nabijena fosfatidna kiselina stupa u interakciju s pozitivno nabijenim aminokiselinskim ostacima na A, dok javor stupa u interakciju s negativno nabijenim regijama istih. U nedavnoj studiji naš je laboratorij razvio površinski modificirane liposome za isporuku ApoE{{2 u mozak. }}koji kodira plazmidnu DNA [121].

Upotrijebljeni ciljani ligand bio je manoza zajedno s CPP (penetracijski i glikoproteinski peptid virusa bjesnoće, RVG) kako bi se poboljšalo ciljanje mozga odnosno stanična internalizacija.

Slično tome, liposomi modificirani s RVG i transferinom pokazali su bolji unos u endotelne stanice mozga, astrocite i neurone u usporedbi s običnim liposomima [94].

U zasebnoj studiji Rodrigueza i sur. [93], površinska funkcionalizacija liposoma s transferinom i CPP-om bila je dovoljna za poboljšanje moždane propusnosti liposoma u miševa nakon jedne intravenske primjene.

U svim ovim studijama, akumulacija lijeka u mozgu pripisana je površinskoj funkcionalizaciji. Slično tome, optimizirani liposomi koji ciljaju mozak, funkcionalizirani s manozom i bilo RVG, penetracijom, peptidom dobivenim od bjesnoće (RDP), ili CGNHPHLAKYNGT (CGN) peptidom, dovoljno su isporučili VGF (VGF) faktor rasta živaca inducibilan) preko in vitro BBB modela i in vivo mišjih modela.

U ovoj studiji, autori su uočili 1,5-2.0-puta (p < 0.05) veću transfekciju u miševa tretiranih funkcionaliziranim liposomima u usporedbi s netretiranom kontrolnom skupinom miševa (Slika 3). Nadalje, formulirane nanočestice liposoma bile su biokompatibilne i in vivo i in vitro [122].

Slika 3. In vivo vgf transfekcija u mozgu i drugim glavnim organima kod miševa. Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± SD od 6 životinja po skupini. ~, |, @, #, *, –, +, i " pokazuju statistički značajne razlike (p < 0.05) od kontrole, gole DNA, obične, Pen, MAN, CGN, RVG9R i RDP liposoma , odnosno.

Izvor: prepisano iz Arora, S.; Singh, J. In vitro i in vivo optimizacija liposomalnih nanočestica temeljenih na mozgu usmjerenih na gensku terapiju. International Journal of Pharmaceutics 2021, 608, 121095 [122]. Uz dopuštenje Elseviera.

Antioksidansi mogu zaštititi neurone od oksidativnog oštećenja uzrokovanog amiloidnim- -plakom. Kurkumin je pokazao obećavajući antioksidativni potencijal protiv raznih ND [123].

Veže se na naslage A, remeti agregaciju i rastavlja prethodno formirane fibrile, i in vitro i in vivo [124,125]. Osim liposoma, čvrste lipidne nanočestice (SLN) također su korištene za isporuku terapeutskih sredstava usmjerenih na mozak za upravljanje različitim ND-ovima. SLN-ovi puni ružmarinske kiseline davani su intranazalno kako bi se ublažile poremećaji ponašanja i oksidativni stres povezani s Huntingtonovom bolešću [126].

Nanomicele, posebice polimerne nanomicele, pojavile su se kao potencijalno sredstvo za isporuku različitih terapijskih sredstava [127,128]. Ovisno o njihovim hidrofilnim i hidrofobnim karakteristikama, polimeri koji se sami skupljaju u formiranje micela mogu to činiti u razumno nižim koncentracijama uz zadržavanje malog unutarnjeg promjera, dovoljnog za prijenos tereta [129].

Nedavno su neke studije pokazale sposobnost funkcionaliziranih nano micela kitozana da transficiraju moždane stanice pri učinkovitim koncentracijama [130]. ​​Prednost nano micela kitozana je da su biorazgradive, netoksične u koncentraciji upotrebe i fleksibilne prema modifikaciji površine [131].

Ove prednosti čine nano micele kitozana izvrsnim nosačem za dostavu lijekova, proteina, gena, pa čak i antitijela u mozak. Nedavno su Xue i sur. [132], konjugirane nanočestice kitozana značajno inhibirane -syn agregacijom in vitro, kao i otkrivanje značajnih neuroprotektivnih učinaka u modelima Parkinsonove bolesti.

Hitozan se jednako tako može koristiti u konjugaciji s drugim polimerima za poboljšanje isporuke kroz BBB. U zasebnoj studiji Jaruszewski et al. [133], nanočestice PLGA obložene hitozanom imale su bolji unos BBB u usporedbi s golim nanočesticama PLGA.

Dok su različite polimerne formulacije korištene u proizvodnji nanočestica, poli D, L-(mliječna-ko-glikolna) kiselina (PLGA) se intenzivno koristi za ciljanu i kontroliranu isporuku lijeka u mozak [134].

Ovaj biorazgradivi, biokompatibilni polimer, s podesivim stopama razgradnje, visokim kapacitetom učitavanja lijeka i sposobnošću prolaska kroz BBB do mozga, čini ga idealnim sustavom nosača za liječenje BND-a. U jednoj studiji, PLGA nanočestice obložene TET1 peptidom korištene su za kapsuliranje i isporuku hidrofilnog lijeka, nattokinaze, u mozak.

Peptid TET1 pokazao je visok afinitet za neurone i pospješio retrogradni transport. Ova je formulacija uspješno poboljšala stabilnost proteina nattokinaze i smanjila agregaciju amiloida, što se pokazalo vitalnom opcijom za liječenje AD [135].

Zasebna studija Carradorija i suradnika sintetizirala je anti A 1-42 konjugirane poli (alkil cijanoakrilatne) nanočestice usmjerene prema A 1-42. Kada su transgeni AD miševi tretirani ovim nanočesticama, došlo je do značajnog smanjenja u mozgu i plazmi razine topljivog peptida A i njegovog oligomera, što je rezultiralo ispravljenim defektom pamćenja [136].

U zasebnoj studiji koju su proveli Safari i sur., nanoliposomi fosfatidilserina također su poboljšali pamćenje štakora izazvanih AD-om kada su bili napunjeni metforminom. U ovoj studiji utvrđeno je da su razine IL1-, TNF- i TGF- smanjene u području hipokampusa. Opažena je neurogeneza zajedno sa značajno smanjenom nekrozom i neuroinflamacijom [137].

Kao što smo spomenuli, nanočestice mogu pokrenuti neurogenezu u vivosustavima, no nanočestice su također istraživane kao pomoć pri diferencijaciji matičnih stanica u neurone. Na primjer, nanočestice polikaprolakton-lignina pokrenule su neurogenezu i rast neurita u stanicama PC12 i hADSCs. Razvijena nano-skela bila je biokompatibilna i sigurna.

Autor je tvrdio da je ugradnja 15% nanočestica lignina poboljšala očekivane rezultate: neurokonstrukciju i regeneraciju [138]. Slično, nanočestice kitozana pune NGF diferencirale su mezenhimalne matične stanice pasa u neuronske stanice [139].

Slično, RA-NP su poboljšali diferencijaciju neuronskih stanica, preživljavanje i održivost u neuralnim matičnim stanicama nakon ishemijskog učinka [113].

6. Nanolijekovi u kliničkom ispitivanju

Postoji krajnja potreba za razvojem novih strategija liječenja protiv neurodegenerativnih poremećaja, koje zaustavljaju neurodegeneraciju umjesto da pružaju simptomatsko olakšanje.

Nekoliko studija o nanočesticama obećava učinkovit pristup isporuci lijekova, što može biti tračak nade protiv neurodegenerativnih poremećaja. Nedavna pretraga u kliničkim ispitivanjima koja su u tijeku otkrila je manje od 10 formulacija temeljenih na nanočesticama u različitim fazama kliničkih ispitivanja protiv ND (Tablica 2 ). Samo je jedno kliničko ispitivanje formulacije na bazi lipidnih nanočestica za amiloidozu posredovanu transtiretinom dovršeno i odobreno za javnu prodaju. Dok je (CRISPR)/Cas9 studija temeljena na genu u fazi kliničkog ispitivanja, lipidne nanočestice se koriste kao platforma za isporuku lijekova za ovu studiju.

Naveden je uzbudljiv pristup isporuke APH-1105 posredovane nanočesticama protiv blage do umjerene AD; ovo će kliničko ispitivanje započeti 2023. Međutim, pristup isporuke CNM-Au8 posredovan nanočesticama zlata nalazi se u fazi kliničkog ispitivanja 2. S druge strane, višestruke studije temeljenih na nanokristalima zlata CNM-Au8- u fazi 1 i fazi 2 kliničkih ispitivanja protiv ALS-a.

7. Izazovi, budući izgledi i zaključci

Neuronska smrt je primarna karakteristika ND-a, tj. AD i Parkinsonove bolesti. Stoga je neurogeneza najzamišljenija strategija liječenja ovih poremećaja. Međutim, isporuka lijeka u mozak još uvijek je izazov zbog višestrukih ključnih čimbenika, uključujući BBB, lipofilnost, molekularnu težinu lijeka itd.

Ovi čimbenici ograničavaju terapijsku moć lijekova i čine ND-ove zahtjevnijima za liječenje. Stoga je posljednjih godina istražena ciljana dostava lijekova u mozak posredovana nanočesticama za neurogenezu i pruža obećavajuću platformu za poboljšanje strategija liječenja.

Unatoč tim potencijalnim prednostima, isporuka lijekova posredovana nanonosačima ima neke izazovne aspekte, uključujući sigurnost, proizvodnju i propise.

Toksičnost nanočestica prvenstveno ovisi o veličini, površinskom naboju, otapanju iona i obliku. Ove značajke treba uzeti u obzir za razvoj sustava za isporuku lijekova temeljenih na nanočesticama prema službenim smjernicama o nanotoksičnosti [140].

Dodatno, odobrenje ovih nanonosača treba kritički ispitati, uključujući učinke na zdravlje i okoliš [141]. Veliki broj literature predlaže nekoliko izmjena kako bi se smanjila toksičnost povezana s veličinom i nabojem, kao što je modifikacija površine s biorazgradivim ili biomolekulama intrinzičnog podrijetla [142,143].

Što se tiče proizvodnje nanonosača, oni bi trebali održavati uniformnost od serije do serije u smislu veličine i sadržaja. Postoji više metoda dokumentiranih za proizvodnju nanočestica, uključujući visokotlačnu homogenizaciju, mikroemulziju, ekstruziju itd. Nadalje, farmakokinetička svojstva nanoterapeutika uvelike utječu na njegovu učinkovitost i toksičnost.

Stoga je ključno istražiti farmakokinetičke parametre nanoterapeutika na relevantnom životinjskom modelu. U tom pogledu, farmakokinetički i napredniji fiziološki utemeljeni farmakokinetički modeli mogu se koristiti kao potencijalno sredstvo za predviđanje in vivo prirode nanoterapije [144]. Nadalje, regulatorne zahtjeve za kliničko prihvaćanje nanoterapeutika treba kritički razmotriti [145].

Nanomedicina je tračak nade za ND i može biti učinkovit alat za prevladavanje prepreka sadašnjih i tradicionalnih pristupa liječenju [146]. Istaknuli smo izvješća koja se temelje na nanočesticama protiv različitih ND, što bi moglo otvoriti perspektivu nanomedicine.

Razumljivo je da razvoj kurativnog liječenja nije neposredan proces, ali preliminarno istraživanje na terenu može dovesti do odskočne daske koja može pomoći u iskorjenjivanju ND-a. Međutim, da bi se dokazala učinkovitost protiv ND-a, potrebno je stvaranje više podataka in vitro i in vivo .

Nadalje, za procjenu učinkovitosti nanočestica potrebna su temeljita in vitro i in vivo istraživanja i utvrđivanje njihove korelacije. To bi pomoglo istraživačkom bratstvu da proširi ili identificira učinkovite nanočestice za dijagnostičke ili terapeutske primjene.

Doprinosi autora: Svi autori (RNLL, BC, RT, AG, BL i JS) pridonijeli su izradi i uređivanju rukopisa. Svi su autori pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Financiranje: Ovaj rad je podržan od strane Nacionalnog instituta za zdravstvo grantova RO1 AG051574 i RF1 AG068034. BL također priznaje potporu NIGMS COBRE nagrade 1P20 GM109024 i DaCCoTA CTR pilot izvedivosti grant U54GM128729.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Merelli, A.; Czornyj, L.; Lazarowski, A. Eritropoetin: Neuroprotektivno sredstvo kod cerebralne hipoksije, neurodegeneracije i epilepsije. Curr. Pharm. des. 2013, 19, 6791–6801. [CrossRef]

2. Choonara, YE; Pillay, V.; Du Toit, LC; Modi, G.; Naidoo, D.; Ndesendo, VM; Sibambo, SR Trendovi u molekularnoj patogenezi i kliničkoj terapiji uobičajenih neurodegenerativnih poremećaja. Int. J. Mol. Sci. 2009, 10, 2510–2557. [CrossRef]

3. Rapp, T.; Chauvin, P.; Costa, N.; Molinier, L. Zdravstvena ekonomska razmatranja kod neurodegenerativnih poremećaja. Imaging Neurodegener. Nered. 2015, 42. [CrossRef]

4. Harilal, S.; Jose, J.; Parambi, DGT; Kumar, R.; Mathew, GE; Uddin, MS; Kim, H.; Mathew, B. Napredak u nanoterapiji za Alzheimerovu bolest: trenutne perspektive. J. Pharm. Pharmacol. 2019, 71, 1370–1383. [CrossRef]

5. Šarka, NS; Kathuria, H.; Pandey, MM Inženjering strukturnih i funkcionalnih svojstava nanoterapeutika i nanodijagnostike za intranazalno ciljanje mozga kod Alzheimerove bolesti. Appl. Mater. Danas 2022, 26, 101303. [CrossRef]

6. Montazersaheb, S.; Ahmadian, E.; Maleki Dizaj, S.; Jahanbani, Y.; Davaran, S.; Huseynova, I.; Ždanov, R.; Keskin, C.; Khalilov, R.; Eftekhari, A. Nove nanoterapijske strategije u Alzheimerovoj bolesti. In Frontiers in Clinical Drug Research-Dementia; Bentham Science Publishers Pte. Ltd.: Singapur, 2021.; Svezak 2, str. 173.

7. Osnove mozga: život i smrt neurona; Ured za komunikacije i odnose s javnošću, Nacionalni institut za neurološke poremećaje i moždani udar: Bethesda, MD, SAD, 2002.

8. Van den Heuvel, zastupnik; Sporns, O. Mrežna čvorišta u ljudskom mozgu. Trends Cogn. Sci. 2013, 17, 683–696. [CrossRef] [PubMed]

9. Kempermann, G. Neurogeneza odraslih: Matične stanice i razvoj neurona u mozgu odraslih; Oxford University Press: New York, NY, SAD, 2006.

10. Pino, A.; Fumagalli, G.; Bifari, F.; Decimo, I. Novi neuroni u mozgu odrasle osobe: Distribucija, molekularni mehanizmi i terapije. Biochem. Pharmacol. 2017, 141, 4–22. [CrossRef] [PubMed]

11. Ganat, YM; Silbereis, J.; Cave, C.; Ngu, H.; Anderson, GM; Ohkubo, Y.; Ment, LR; Vaccarino, FM Rane postnatalne astroglijske stanice proizvode prekursore više linija i neuralne matične stanice in vivo. J. Neurosci. 2006, 26, 8609–8621. [CrossRef] [PubMed]

13. Przedborski, S.; Vila, M.; Jackson-Lewis, V. Serija Uvod: Neurodegeneracija: Što je to i gdje smo? J. Clin. Istraži.2003, 111, 3–10. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com