Narativni pregled farmakologije ginsenozidnog spoja K, 1. dio

Pozadina i cilj:Ginsenozidni spoj K [20-o-beta-dglukopiranozil-20 (S)- protopanaksadiol; CK] je glavni deglikozilirani metabolit ginsenozida. Kao rijedak ginsenozid koji crijevne bakterije pretvaraju iz aktivne tvari ginsenga, CK ima veću biološku aktivnost od ostalih ginsenozida. Pokazao je raznolike i intrigantne biološke aktivnosti, uključujući antikancerogene, antidijabetičke, antiupalne, antialergijske, antiangiogenetske, anti-starenje, neuroprotektivne i hepatoprotektivne učinke. Svrha ovog pregleda bila je razjasniti bogato farmakološko djelovanje i povezane mehanizme ginsenozida CK in vivo i in vitro, kao i potencijalnu terapijsku vrijednost CK kao lijeka u raznim sistemski povezanim bolestima.

Kliknite na cistanches herba

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Glikozid cistanhe također može povećati aktivnost SOD-a u tkivima srca i jetre, te značajno smanjiti sadržaj lipofuscina i MDA u svakom tkivu, učinkovito čisteći različite reaktivne kisikove radikale (OH-, H₂O₂, itd.) i štiteći od oštećenja DNA uzrokovanog pomoću OH-radikala. Cistanche feniletanoidni glikozidi imaju jaku sposobnost hvatanja slobodnih radikala, veću reducirajuću sposobnost od vitamina C, poboljšavaju aktivnost SOD u suspenziji spermija, smanjuju sadržaj MDA i imaju određeni zaštitni učinak na funkciju membrane spermija. Cistanche polisaharidi mogu pojačati aktivnost SOD i GSH-Px u eritrocitima i plućnom tkivu eksperimentalno starih miševa uzrokovanu D-galaktozom, kao i smanjiti sadržaj MDA i kolagena u plućima i plazmi, te povećati sadržaj elastina, imaju dobar učinak čišćenja na DPPH, produžiti vrijeme hipoksije u starim miševima, poboljšati aktivnost SOD u serumu i odgoditi fiziološku degeneraciju pluća u eksperimentalno starim miševima Uz stančnu morfološke degeneraciju, pokusi su pokazali da Cistanche ima dobru antioksidacijsku sposobnost i ima potencijal da bude lijek za prevenciju i liječenje bolesti starenja kože. U isto vrijeme, ehinakozid u Cistancheu ima značajnu sposobnost hvatanja slobodnih radikala DPPH i ima sposobnost hvatanja reaktivnih vrsta kisika i sprječavanja degradacije kolagena izazvane slobodnim radikalima, a također ima dobar učinak popravka na oštećenje aniona slobodnih radikala timina.

Metode: Baza podataka PubMed pretražena je za članke objavljene na engleskom jeziku od veljače 2008. do prosinca 2021. koristeći povezane ključne riječi kao što su "Ginsenoside spoj K", "spoj K" i "CK". Identificirano je oko 140 znanstvenih radova i izvješća napisanih na engleskom jeziku. Ovi su se radovi uglavnom usredotočili na farmakološke aktivnosti CK u prevenciji raka, imunološkoj regulaciji, poboljšanju dijabetesa, zaštiti središnjeg živčanog sustava (SŽS), kardiovaskularnoj zaštiti, poboljšanju kože i hepatoprotekciji.

Ključni sadržaj i nalazi:Ovaj rad opisuje sintezu, farmakokinetiku i nuspojave CK, kao i velik detaljan sažetak relevantnih farmakoloških aktivnosti. Pronađena su tako raznolika intrigantna biološka svojstva CK.

Zaključci: Zbog brojnih farmakoloških aktivnosti CK i antikarcinogenih, protuupalnih, antialergijskih, antidijabetičkih, antiangiogenezskih, anti-age, neuroprotektivnih i hepatoprotektivnih učinaka, dostupni su čvrsti dokazi za CK kao preventivno ili terapeutsko sredstvo za različite bolesti . Međutim, potrebna su daljnja istraživanja za procjenu sigurnosti i učinkovitosti CK kao lijeka i njegove primjene u medicinskom polju.

Ključne riječi: Ginsenozidni spoj K; farmakologija; Rak; dijabetes

Uvod

Ginseng je tradicionalna kineska biljka s dugom poviješću upotrebe u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM). Ima snažno toničko djelovanje i naširoko se koristi u raznim lijekovima (1). S razvojem tehnologije ekstrakcije, utvrđeno je da su farmakološki najaktivniji sastojci ginsenga ginsenozidi, skupina triterpenskih saponina (2). Do danas je više od 150 aktivnih sastojaka ekstrahirano iz korijena, stabljike, lišća, plodova i cvjetova ginsenga (3). Studije su pokazale da se ginsenozidi ne apsorbiraju netaknuti in vivo, već ih mora metabolizirati crijevna mikroflora prije nego što se apsorbiraju kroz crijevni trakt (4-6). Druga su istraživanja pokazala da je deglikozilacija glavni metabolički put uključen u transformaciju ginsenozida u deglikozilirane ginsenozide, koji imaju veću biološku aktivnost od ginsenozida (7,8). Spoj K (CK, 20-o-beta-d-glukopiranozil-20 (S)- protopanaksadiol, C36H62O8) glavni je deglikozilirani metabolit ginsenozida (8). Nedavne in vivo i in vitro studije izvijestile su da je CK uključen u više farmakoloških procesa i posjeduje antikarcinogeno (9), antidijabetičko (10), protuupalno (11), antialergijsko (12), antiangiogeno (13) djelovanje. ), djelovanje protiv starenja (14) i hepatoprotektivno djelovanje (15), kao i djelovanje na središnji živčani sustav (SŽS) (16). Konkretno, mnoge studije su istraživale njegove farmakološke učinke. Međutim, nijedna studija nije istražila potpunu integraciju farmakološke aktivnosti CK. Stoga smo posljednjih godina detaljno pregledali farmakološku aktivnost i povezane mehanizme CK i ažurirali literaturu. Očekuje se da će pomoći u razvoju potencijalnih sredstava za liječenje povezanih bolesti.

Metode

Baza podataka PubMed pretražena je za članke objavljene na engleskom jeziku od veljače 2008. do svibnja 2021. pomoću povezanih ključnih riječi kao što su "Ginsenoside spoj K", "spoj K" i "CK". Podaci korišteni za pisanje ovog rada prikupljeni su iz izvora navedenih u tablici 1.

Biotransformacija, farmakokinetika i sigurnost CK

Ginsenozid CK pripada obitelji tetracikličkih triterpenoidnih saponina damaranskog tipa. Na temelju njihove kemijske strukture, ginsenozidi damaranske skupine klasificiraju se u dvije vrste: protopanaksadiol (PPD), koji uključuje Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 i CK, i protopanaksatriol ( PPT), koji uključuje Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 i F1 (Slika 1) (17,18).

Japanski istraživači izvorno su izolirali CK iz mješavine Rb1, Rb2 i Rc, koji su hidrolizirani iz ginsenga bakterijom iz tla (19). Iako je njegova struktura identificirana 1972. godine, otkriće da su Rb1 i Rb2 metabolizirani u CK pomoću crijevnih bakterija kod štakora putem specifičnog puta objavljeno je 20 godina kasnije (20,21). Hasegawa i dr. (22,23) istraživali su specifičan put transformacije CK pomoću crijevne mikroflore i nagađali da je CK najvjerojatniji oblik protopanaksadiol saponina koji su podvrgnuti crijevnoj apsorpciji. Specifični metabolički putovi metabolizma Rb1 i Rb2 u CK pomoću crijevnih bakterija prikazani su na slici 2 (23,24). Nakon oralne primjene Rb1 štakorima, u njihovom crijevnom sadržaju, plazmi i urinu pronađena je visoka koncentracija CK, ali ne i Rb1 (25-27). Istraživači su se usredotočili na biološke funkcije CK i metodologiju za učinkovitu proizvodnju CK iz glavnih ginsenozida.

Bioraspoloživost ginsenozida bez transformacije i modifikacije ukazuje na nisku apsorpciju u probavnom traktu (28,29). Nakon oralne primjene ginsenozida dolazi do niza bioloških transformacija u crijevnom traktu, te se oni pretvaraju u deglikozilirane metabolite s višim biološkim djelovanjem od svojih prekursora (7). Druge studije su izvijestile da crijevne bakterije ili gljivice u tlu oko korijena ginsenga, kao i neki mikroorganizmi, hidroliziraju ginsenozide u obliku CK (30,31). Različite metode mikrobne konverzije sažete su u tablici 2 (7).

Enzim -glukozidaza, s molekularnom težinom od 320 kDa i 4 identične podjedinice (80 kDa), ključni je enzim u hidrolizi Rb1 u CK (45) i inicijalno je pročišćen iz metabolizirajućih bakterija izoliranih iz ljudskog crijevnog izmeta (46) . Nakon toga, -glukozidaza koja je pospješila specifičniju i učinkovitiju transformaciju pronađena je i pročišćena u tlu polja ginsenga (47,48). Kasnije su istraživači ekstrahirali -glikozidazu iz Sulfolobus solfataricus i drugih vrućih mikrobiota otpornih na kiselinu, a njezin stupanj transformacije i učinkovitosti bili su viši od onih koji su prethodno objavljeni (49-51). Naknadna istraživanja usredotočila su se na aktivnost i učinkovitost pretvorbe povezane s dizajnom i modifikacijom enzima (45,52,53). Shin i sur. (45) dizajnirali su W361f, varijantu -glikozidaze, koja je imala 4,2 puta veću aktivnost od Rd, 3,7 puta veću katalitičku učinkovitost i 3,1 puta nižu energiju vezanja od divljeg tipa enzima. Također su otkrili da je polu-racionalni dizajn koristan alat za poboljšanje hidrolitičke aktivnosti -glikozidaze. Stoga je važno otkriti i modificirati katalitičke enzime kako bi se poboljšala iskoristivost i učinkovitost proizvodnje CK (54).

Kako je crijevna mikroflora važna za biotransformaciju i farmakološku aktivnost CK, potrebno je proučavati metaboličke putove koji reguliraju crijevnu mikrofloru. Nedavne studije pokazale su da zapadnjačke prehrambene navike i NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, Francuska) imaju veću vjerojatnost da poboljšaju razinu koncentracije CK (55,56). Nadalje, istraživanje ljudskog metabolizma pokazalo je da prehrana bogata masnoćama značajno ubrzava i povećava apsorpciju CK te da je razina koncentracije CK u žena viša nego u muškaraca (57). Randomizirana dvostruko slijepa studija prijavila je utjecaj spola i hrane na farmakokinetiku CK (58).

Druga farmakokinetička studija CK izvijestila je o razinama lijeka u uzorcima krvi 10 zdravih muškaraca 36 sati nakon primjene ekstrakta korejskog ginsenga (59). Srednja maksimalna koncentracija CK u plazmi (Cmax) bila je značajno viša od razine Rb1 (8,35±3,19 u odnosu na 3,94±1,97 ng/mL), a srednje vrijeme za postizanje Cmax (Tmax) CK bilo je dulje nego za Rb1 (12,20±1,81 naspram 8,70±2,63 h). Kašnjenje u apsorpciji CK podupire ideju da crijevna mikroflora transformira Rb1 u CK. Poluživot u plazmi (t1/2) CK bio je 7 puta kraći od Rb1. Ovi rezultati pokazuju da se farmakokinetika CK značajno razlikuje od farmakokinetike Rb1. U drugoj studiji (58), 76 sudionika primilo je CK ili placebo u 7 pojedinačnih oralnih doza (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) natašte; vremenski raspon do postizanja Tmax bio je 1,5-6,0 h, a izloženost CK linearno se povećavala u rasponu od 100 do 400 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon sedme primjene i nisu primijećeni ozbiljni nuspojave (AE). Najčešće prijavljeni štetni događaji bili su vodenasta stolica (proljev) i bolovi u trbuhu, a svi štetni događaji bili su blagi ili umjereni, većina ih je nestala ili se povukla bez ikakvog liječenja (57,58). Ovi rezultati su pokazali da je CK siguran i da se dobro podnosio tijekom razdoblja liječenja.

U studiji toksičnosti, oralna primjena CK štakorima i miševima nije uzrokovala smrt ili toksičnost pri maksimalnim dozama od 8 odnosno 10 g/kg (60). U 26-tjednoj studiji toksičnosti, štakorima je davan CK u dozama od 13, 40 ili 120 mg/kg i promatran je nakon 26 tjedana i 4-tjedna razdoblja oporavka. U usporedbi s kontrolnom skupinom, astenija, gubitak krzna, hipoaktivnost i smanjenje tjelesne težine primijećeni su u skupini mužjaka štakora s dozom od 120 mg/kg, hepatotoksičnost i nefrotoksičnost uključujući povišene serumske ALT i ALP, veću relativnu težinu jetre sa sličnim histološkim promjenama do 90-dana subkronične intravenske CK u štakora, a veća relativna težina bubrega bez histoloških promjena također je prikazana u skupini mužjaka štakora na 120 mg/kg, ali je toksičnost bila reverzibilna nakon 4-tjednog oporavka . Nikakve abnormalnosti u rutinskoj aktivnosti, laboratorijskim markerima i histopatološkom pregledu nisu nađene u skupinama koje su primale 13 i 40 mg/kg CK (60). Osim toga, razina štetnih učinaka nije primijećena bila je 40 mg/kg u mužjaka i 120 mg/kg u ženki štakora. U studiji toksičnosti beaglea, životinje u skupini od 36 mg/kg pokazale su reverzibilnu hepatotoksičnost i značajan gubitak težine tijekom razdoblja studije. Životinje u skupinama od 4 i 12 mg/kg nisu pokazale značajnu toksičnost (61).

CK je siguran i dobro ga podnose životinje i ljudi. Ovi pretklinički rezultati sugeriraju da bi jetra mogla biti toksičan organ za CK. Iako je relativna težina bubrega bila visoka, nije bilo histoloških promjena, ali treba istaknuti nefrotoksičnost. Nuspojave povezane s CK u kliničkim ispitivanjima bile su proljev i bol u trbuhu. Nuspojave povezane s lijekom uobičajene su za proljev izazvan lijekom. Malo je kliničkih ispitivanja o CK i nekoliko izvješća o nuspojavama povezanim s CK. Stoga su potrebna daljnja istraživanja kako bi se istražili mehanizmi toksičnosti izazvane CK, posebno hepatotoksičnosti i gastrointestinalnog trakta izazvanog GCK.

Farmakološka svojstva CK

Brojni farmakološki učinci CK, uključujući prevenciju raka (62), imunološku regulaciju (63), poboljšanje kod dijabetesa (64), zaštitu središnjeg živčanog sustava (65), kardiovaskularnu zaštitu (66), poboljšanje kože (67) i hepatoprotekciju (68) dokazano je in vitro i in vivo korištenjem životinjskih modela. U nastavku se raspravlja o detaljnim farmakološkim učincima CK. Glavne funkcije i ciljevi djelovanja CK sažeti su u tablici 3,4.

Antikarcinogeni učinci CK

Broj oboljelih od raka svake godine raste; međutim, još uvijek nedostaje učinkovito liječenje raka i nijedan specifičan lijek ne može izliječiti rak (138). Stoga je identifikacija novih terapijskih lijekova za rak hitna. Antitumorski učinci CK različiti su in vivo i in vitro. Nekoliko je studija izvijestilo o citotoksičnim učincima i učincima CK na inhibiciju rasta na tumorske stanice, dok su druge studije izvijestile da CK inhibira metastaze tumorskih stanica i rast tumora (70,79,87,88,90,139). Stoga bi CK mogao biti potencijalno važan lijek protiv raka.

Inhibicija rasta tumora CK

U studiji in vivo, CK je značajno inhibirao rast tumora nazofaringealnog karcinoma (HK-1) (91). Petog dana nakon tretmana veličina tumora u skupini liječenoj CK bila je 25,6 posto manja od one u kontrolnoj skupini (91). Također, CK ovisno o dozi smanjio je rast tumora kolorektalnog karcinoma (HCT-116) ​​(79) i značajno inhibirao rast tumora u modelu ksenotransplantata stanica kolorektalnog raka atimičnom golom mišu (HCT- 116, SW{ {11}}, HT-29). 3 tjedna nakon liječenja CK; skupina s visokom dozom (30 mg/kg) imala je jači antitumorski učinak u usporedbi sa skupinom s niskom dozom (15 mg/kg), koja je ovisila o dozi i vremenu (77). Ove su studije pokazale da CK može spriječiti ili liječiti kolorektalni karcinom (77). Nadalje, CK je inhibirao rast i stvaranje kolonija stanica raka kod miševa kojima su presađene stanice raka ljudske jetre i pojačao antitumorski učinak gama zraka u modelu ksenografta stanice raka pluća golog miša (NCI-H460), što ukazuje da bi mogao biti adjuvans radioterapije za liječenje tumora (71,74).

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】