2. Šećer ili mast? Renalni tubularni metabolizam pregledan u Zdravlju i bolestima

Metabolizam oštećenog bubrega

Kao što je prethodno spomenuto, proksimalni tubul je glavno uporište reapsorpcije otopljene tvari, a obilni mitohondriji potrebni su za proizvodnju ATP-a potrebnog za podršku transporterima potrebnim za recikliranje opterećenja otopljenom tvari. Proizvodnja ATP-a pomoću mitohondrijskih ETC zahtijeva kisik. Stoga, tubularni segmenti, posebno proksimalni tubuli, imaju veliku potrebu za kisikom, što ove stanice čini osjetljivima na oštećenje bubrega. S3 segment proksimalnog tubula posebno je osjetljiv na ozljede jer se nalazi duboko u bubregu i ima nizak protok krvi i napetost kisika. Poremećena dostava kisika zbog hemodinamskih poremećaja (npr. sepsa i izvantjelesna cirkulacija) ključna je značajka mnogih ozljeda bubrega i dovodi do tubularne hipoksije i oslabljene funkcije. Visoka ekspresija transporterskih proteina u proksimalnom tubulu također čini ovaj tubularni segment osjetljivim na ozljede od toksina (npr. žive, olova i aristolohične kiseline) ili lijekova (npr. aminoglikozida). Ozljeda se može pojaviti kao akutna ozljeda bubrega (AKI) ili kronična bolest bubrega (CKD), gdje je ozljeda nastala, kao što je hipertenzija ili dijabetes. U kliničkoj praksi, bolesnici s AKI imaju mnogo veći rizik od razvoja CKD, a bolesnici s CKD imaju veću vjerojatnost da će razviti AKI, što sugerira da su ta dva procesa međusobno povezana. Međutim, mogu postojati važne razlike u nutritivnoj dostupnosti bubrega tijekom oporavka od AKI u usporedbi s CKD. Stoga će literatura o AKI i metabolizmu KBB biti zasebno pregledana.

Renalni tubularni metabolizam u AKI

Akutno ozlijeđeni bubrežni tubuli mogu doživjeti apoptotičku ili nekrotičnu smrt ili se mogu odvojiti zbog smanjene adhezije koja je posljedica promijenjene ekspresije integrina. Okolne epitelne stanice se dediferenciraju, migriraju i proliferiraju kako bi popravile oštećeni tubularni epitel. Način na koji te preživjele epitelne stanice reagiraju može odrediti hoće li se bubreg uspješno oporaviti ili će napredovati do tubulointersticijske fibroze.

AKI i anaerobna glikoliza

Postoje snažni dokazi da je FAO, preferirani metabolički put za proizvodnju energije u proksimalnom tubulu, inhibiran u AKI, pogodujući metabolizmu glukoze u laktat (Slika 3). Glikoliza se tehnički odnosi na metabolizam glukoze u piruvat, a izraz "anaerobna glikoliza" ovdje se koristi za označavanje metabolizma glukoze u piruvat nakon čega slijedi laktat, za razliku od oksidacije glukoze (glukoza se metabolizira u piruvat i zatim ulazi u TCA ciklus ). Povećani unos glukoze i anaerobna glikoliza također su opisani kod štakora AKI izazvanih živinim kloridom. Ishemijsko-reperfuzijska ozljeda (IRI) povećava razine laktata i piruvata u ozlijeđenom bubregu i povećava ekspresiju glikolitičkih enzima kao što je heksokinaza 2. Ove se promjene pojavljuju rano u dediferenciranom tubulu, ali dokazi hipoksije ostaju u kasnim stadijima atrofičnih tubula. Stoga je glikolitički metabolizam prisutan u trajno ozlijeđenim dediferenciranim tubulima. Međutim, nije jasno je li glikoliza mehanizam odgovoran za neuspjeh oporavka tubula ili jednostavno odražava trajnu ozljedu.

Slika 3. Ozljeda bubrega mijenja metabolizam stanica proksimalnih tubula potiskivanjem oksidacije masnih kiselina i povećanjem anaerobne glikolize. (A) Zdrave stanice proksimalnih tubula (PT) oslanjaju se na iskorištavanje oksidacije masnih kiselina od strane peroksisoma i mitohondrija za stvaranje ATP-a. Transkripcijski faktori kao što su PCG-1 i PPAR-a povećavaju biogenezu mitohondrija i ekspresiju gena povezanih s oksidacijom masnih kiselina. Suprotno tome, glikoliza nije veliki izvor energije u neozlijeđenom proksimalnom tubulu. Ozljeda bubrega pogoršava funkciju mitohondrija i smanjuje ekspresiju PGC-a i PPAR-a (B). Stoga oksidacija masnih kiselina opada, a oštećene PT stanice se oslanjaju na glikolizu kako bi pomogle u ispunjavanju energetskih potreba. Anaerobna glikoliza dovodi do povećanih razina mliječne kiseline. Izradio BioRender.com.

AKI iOksidacija glukoze

Postoje jaki dokazi da uloga renalne tubularne oksidacije glukoze u AkI nije toliko proučavana koliko glikoliza u proksimalnim tubulima koji proizvode bubrežne tubule. Oksidaciju glukoze potiče piruvat dehidrogenaza (PDH), koja pretvara piruvat u acetil koenzim a, koji ulazi u TCA ciklus i stvara citrat. pDH se može inhibirati fosforilacijom piruvat dehidrogenaza kinaza (PDK) na mjestima S232, S293 i S300. Hipoksija je blokirala PDH induciranjem PDK. 7 dana nakon IRI došlo je do povećanja inhibicijske fosforilacije PDH Ela podjedinica u bubrežnim tubulima, koje je trajalo do 14 dana i bilo je popraćeno tubularnom atrofijom, povećanom ekspresijom glikolitičkog enzima i nakupljanjem laktata. Ovo sugerira da povišeni piruvat uzrokovan metabolizmom glukoze u tubulima ozlijeđenim hipoksijom proizvodi laktat bez ulaska u TCA ciklus. Platina (kemoterapijski agens koji se često ograničava zbog nefrotoksičnosti) također povećava fosforilaciju PDH dok smanjuje funkciju bubrega. PDK inhibitor dikloroacetat (DCA) ublažava oštećenje bubrega izazvano cisplatinom, smanjuje tubularnu apoptozu i sprječava inhibitornu fosforilaciju PDH. Stoga, napori da se poveća ulazak piruvata u TCA ciklus ili oksidacija glukoze mogu biti zaštitni za bubrege.

Međutim, DCA je također povećao peroksisomski proliferator-aktivirani receptor- (PPAR-), regulator FAO, tako da korisni učinci također mogu biti posljedica ovih metaboličkih promjena.

Kliknite ovdje da saznate više oučinci Cistanche na bubrege

AKI, mitohondrijska ozljeda i oksidacija masnih kiselina

Oštećenje mitohondrija važna je značajka AKI i usko je povezano s metabolizmom. Posljednji korak u proizvodnji energije iz masnih kiselina uključuje mitohondrijski ETC i regeneraciju NAD plus iz njegovog reduciranog oblika, NADH. Stoga, oslabljena funkcija ETC u oštećenim mitohondrijima smanjuje NAD plus, koji je potreban za glikolizu i stalnu proizvodnju ATP-a iz masne kiseline ili oksidacije glukoze. životinjski modeli AKI pokazuju strukturno i funkcionalno oštećenje mitohondrija, što se očituje bubrenjem i fragmentacijom, kao i gubitkom ETC proteina i smanjenom proizvodnjom ATP-a. Višestruki čimbenici pridonose disfunkciji mitohondrija izazvanoj AKI. Hipoksija, uobičajena značajka AKI, dovodi do povećanog nakupljanja reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), koje mogu inhibirati ETC enzime. U AKI, ravnoteža između mitohondrijske fuzije i fisije je poremećena, što dovodi do fragmentacije mitohondrija, što stanice senzibilizira na apoptozu. Osim toga, modeli sepse AKI pokazuju smanjenu ekspresiju koaktivatora PPAR-1 (PGC-1), induktora mitohondrijske biogeneze. Inhibicija PGC-1 povezana je sa sličnim stupnjem smanjene funkcije bubrega i povećano oštećenje mitohondrija. Genetska delecija PGC-1 u bubrežnim tubulima pogoršala je AKI izazvanu endotoksinom, dok je prekomjerna ekspresija PGC-1 bila zaštita od ishemijske ozljede bubrega. Zaključno, hipoksično okruženje AKI i stanični odgovor na ove ozljede dovode do oštećene mitohondrijske funkcije. Nadalje, obnova mitohondrijske biogeneze pomoću PGC-1 može poboljšati odgovor na AKI.

Mitohondriji su potrebni za stvaranje ATP-a putem metabolizma masnih kiselina, stoga mitohondrijska disfunkcija izazvana AKI-om pridonosi oslabljenom FAO-u. Aktivnost pGC-1 može poboljšati staničnu respiraciju, budući da su proksimalni tubuli koji prekomjerno izražavaju PGC-1 in vitro eksperimenti oslabili TNF- -induciranu bazalnu inhibiciju disanja. Kao što je gore spomenuto, razine NAD plus, koje su neophodne za FAO, smanjene su kod AKI. Povećano smanjenje NAD plus putem tubularnih PARP-ova doprinosi smanjenju NAD plus :NADH tijekom ishemijske ozljede kod glodavaca. osim toga, metabolomičke studije iz urina miševa s ozljedom šarenice pokazale su oslabljenu ekspresiju i NAD plus razine enzima uključenih u NAD plus biosintezu. Međutim, prekomjerna ekspresija PGC-1 inducirala je biosintezu NAD plus i spasila razine NAD plus, što sugerira da oslabljeni PGC-1 kod AKI može pospješiti daljnje ozljede smanjenjem razina NAD plus. Osim toga, poremećeni metabolizam masnih kiselina nakon IRI pripisan je smanjenoj aktivnosti CPT1, enzima FAO koji ograničava brzinu. Poboljšanje CPT1 sintetskim spojem C75, inhibitorom sintaze masnih kiselina, ublažava oštećenje bubrega kod glodavaca. Podatke o inhibitorima treba potvrditi pomoću genetskih metoda, ali ti podaci sugeriraju da oslabljeni FAO može uzrokovati, a ne samo odražavati oštećenje bubrega.

Nedavne studije sugeriraju da bi peroksisom također mogao igrati ulogu u bubrežnom odgovoru na AKI, osobito ishemijski AKI. Peroksisom preferirano oksidira VLCFA, proces koji stvara vodikov peroksid (H2O2) i zahtijeva velike količine katalaze za metabolizam H2O2. Prema tome, peroksisomi mogu biti važni u potpori mitohondrijskom FAO i uklanjanju reaktivnih kisikovih vrsta (ROS), a oba su disregulirana u AKI. Peroksisomalni FAO mjeren je oksidacijom VLCFA lignokaina, a njegovo smanjenje bilo je proporcionalno trajanju ishemije. U ishemijskom i cisplatinom izazvanom AKI, delecija deacetilaze sirtuin 5 lokalizirane na peroksisomu bila je zaštitna, smanjujući mitohondrije, ali povećavajući peroksisomalni FAO. U modelu oštećenja cisplatinom, liječenje PPAR-ligandom betainom oslabilo je oštećenje bubrega i povećalo ekspresiju peroksisomalnog proteina. Iako ovi podaci podržavaju zaštitnu ulogu peroksisoma u AKI, potrebna su daljnja istraživanja koja izravnije utječu na funkciju peroksisoma kako bi se bolje odredilo štiti li povećanje peroksisoma FAO od AKI.

Uzeti zajedno, ovi podaci sugeriraju da akutna ozljeda bubrega inhibira oksidaciju masnih kiselina i glukoze, smanjuje funkciju mitohondrija i povećava glikolizu koja dovodi do laktata (Slika 3). Napori da se poveća biogeneza i funkcija mitohondrija ili da se potakne oksidacija masnih kiselina i glukoze u bubrežnim tubulima mogu poboljšati oštećenje tubula i funkciju bubrega.

Standardizirani Cistanche

Renalni tubularni metabolizam u CKD

CKD i oksidacija masnih kiselina

Bubrežni metabolizam značajno je poremećen u bolesnika s KBB-om. Nepristrana transkriptomija mikrodiseciranih tubularnih intersticijskih uzoraka pacijenata s dijabetičkom i hipertenzivnom KBB pokazala je smanjenu ekspresiju gena povezanih s metabolizmom masnih kiselina, glukoze i aminokiselina. Iako su svi metabolički putovi bili pogođeni, ekspresija enzima povezanih s metabolizmom masnih kiselina bila je posebno smanjena. Točnije, genska ekspresija ključnih FAO regulatora Cpt1a i Ppara bila je smanjena iu ljudskim i kod mišjih modela CKD. U drugoj studiji, razine CPT1A u ljudskim tubulima smanjile su se sa smanjenjem brzine glomerularne filtracije (eGFR) (pokazatelj bubrežne funkcije) i povećanjem stope fibroze. Druga skupina bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti imala je povećano nakupljanje kratkolančanih i srednjelančanih acilkarnitina i smanjenu eGFR, ali nije bilo promjena u dugolančanim acilkarnitinima koje prenosi CPT1a. Blokada FAO u bubrežnim tubulima in vitro pomoću etomoksira ili ranolazina rezultirala je višim razinama stanične smrti i dediferencijacije. Dediferencirane bubrežne tubularne stanice doprinose progresiji tubulointersticijske fibroze. mehanizam kojim reducirani FAO dovodi do tubularne dediferencijacije nije u potpunosti shvaćen, ali obaranje Cpt1a u uzgojenim endotelnim stanicama dovodi do dediferencijacije putem puta ovisnog o Smad7/TGF- -.

AKI uzrokuje oštećenje mitohondrija i smanjuje FAO, a napori da se smanji oštećenje mitohondrija ili optimizira metabolizam masnih kiselina poboljšali su odgovor na AKI, kao što je prethodno opisano. Sve je više dokaza da poboljšana mitohondrijska biogeneza i/ili FAO također mogu biti korisni u kontekstu KBB-a. ppargc1a je jak induktor Cpt1a i prekomjerna ekspresija njegovog gena u bubrežnim tubulima smanjuje tubularnu apoptozu izazvanu folatom. Farmakološka intervencija s fenofibratom i etomoksirom za aktivaciju PPAR odnosno blokiranje CPT1 provedena je u modelu unilateralne ureteralne opstrukcije (UUO) u kojem je podvezivanje uretera rezultiralo brzim razvojem fibroze bubrega zbog protutlaka i upale unutar 5-7 dana . Iako su nedavno prijavljeni učinci etomoksira koji nisu ciljani, ovi podaci sugeriraju da pojačanje FAO u bubrežnim tubulima pomoću Cpt1a ili Ppara može poboljšati odgovor na oštećenje bubrega.

Nedavno je prekomjerna ekspresija gena Cpt1a u bubrežnim tubulima spriječila tri mišja modela CKD: nefropatiju folne kiseline, UUO i nefrotoksičnost izazvanu adeninom. Nefropatija folne kiseline sastoji se od jedne injekcije folne kiseline koja dovodi do tubularne kristalizacije, što rezultira tubularnom intersticijskom fibrozom. Adenin, primijenjen putem dijete tijekom nekoliko tjedana, također je izazvao taloženje tubularnih kristala i fibrozu. prekomjerna ekspresija cpt1a poboljšala je morfologiju mitohondrija i proizvodnju ATP-a nakon folne nefropatije uz spašavanje FAO-a u izoliranim tkivima mjereno studijama [14C]palmitata. Ove elegantne studije snažno sugeriraju da inhibirani FAO igra patogenu ulogu u napredovanju tubulointersticijske fibroze.

KBB modeli i oksidacija masnih kiselina

Nijedan model CKD-a kod glodavaca ne može savršeno reproducirati ljudski CKD. mnogi često korišteni modeli CKD imaju početnu komponentu AKI (npr. IRI, folna nefropatija i nefropatija aristolohične kiseline), a učinak FAO na AKI može odrediti progresiju CKD. Mnoge studije vezane uz FAO i CKD koristile su modele folne kiseline, što postavlja pitanje u kojoj je mjeri zaštitni učinak FAO-a posljedica njegove uloge u akutnoj fazi ozljede? Jedna je studija pokazala da je zaštitni učinak prekomjerne ekspresije Cpt1a postojao čak i nakon rekombinacije izazvane ozljedom, što sugerira da FAO može djelovati nakon akutne ozljede. Međutim, jedan dan nakon injekcije folne kiseline, doksiciklin je dat miševima s inducibilnom prekomjernom ekspresijom Cpt1a, postavljajući pitanje regulira li Cpt1a akutnu fazu ozljede. UUO model je klasični model tubulointersticijske fibroze koji je prikladniji za induciranje brzo progresivne fibroze nego za procjenu ozljede i popravka epitela. Objavljene studije ohrabrujuće sugeriraju da povećani FAO može štititi od kronične bubrežne bolesti, ali buduće studije bi također trebale istražiti ulogu FAO u progresivnijim modelima koji odražavaju hipertenzivnu nefrosklerozu i/ili dijabetičku nefropatiju, dva glavna uzroka završnog stadija bubrežne bolesti.

Cistanche Tubulosa

Oksidacija masnih kiselina i tubulointersticijska fibroza

Nekoliko mehanizama sugerira da povećanje FAO može smanjiti tubulointersticijsku fibrozu. Akumulacija lipida u bubrezima, bilo kroz smanjeni metabolizam, povećani unos ili povećanu sintezu, značajka je KBB-a kod ljudi. Uz smanjenu regulaciju metabolizma lipida, ekspresija receptora masne kiseline CD36 je regulirana naviše u CKD. Gen CD36 ili farmakološka inhibicija kod miševa štiti od hipertenzivnih modela CKD. Nekoliko istraživačkih skupina predložilo je da višak lipida u bubrezima potiče napredovanje CKD-a kroz pojačanu upalu, oksidativni stres i stres endoplazmatskog retikuluma (ER). U skladu s ovim, miševi s nedostatkom CD36 na dijeti bogatoj mastima također su bili zaštićeni od oštećenja bubrega izazvanog UUO s potisnutim putevima koji posreduju upalu (npr. NF-κB) i oksidativni stres. Miševi kojima nedostaje proksimalna tubularna karnitin acetiltransferaza, enzim koji izvozi višak proizvoda acil koenzima iz mitohondrija, spontano su razvili apoptozu, fibrozu i povećan oksidativni stres. Ovi su nalazi ubrzani prehranom bogatom mastima i povezani su s oštećenom funkcijom mitohondrija. Međutim, prekomjerna ekspresija CD36, iako povećava nakupljanje masnih kiselina u bubrežnim tubulima, nije imala značajan učinak na ozljede izazvane streptozotocinom, model dijabetesa tipa I ili fibrozu izazvanu nefropatijom folne kiseline. Postoje jaki dokazi koji podupiru ulogu CD36 i lipotoksičnosti u progresiji CKD, ali točan doprinos može ovisiti o modelu ozljede i drugim modificirajućim čimbenicima (npr. prehrana).

Drugi pretpostavljeni mehanizam kojim CPT1a i FAO mogu smanjiti fibrozu je preko TGF-signalnog puta. Kao što je gore spomenuto, endotelne stanice kojima nedostaje Cpt1a imaju povećanu dediferencijaciju putem TGF-/Smad7 puta. Slično, primarne bubrežne tubularne stanice miševa s prekomjernom ekspresijom Cpt1a pokazale su oslabljenu dediferencijaciju kao odgovor na TGF- 1. Ove in vitro podatke potrebno je potvrditi in vivo, a ostaje pitanje ovise li ovi učinci CPT1a o FAO.

Smanjeni FAO također može potaknuti tubularnu atrofiju kroz oslabljenu proizvodnju ATP-a, komponentu tubularne intersticijske fibroze. Inhibicija FAO ovisna o etomoksiru u stanicama tubula in vitro inhibira proizvodnju ATP-a i povećava apoptozu. Ovo sugerira da smanjeni FAO može dovesti do stanične smrti zbog oslabljene proizvodnje ATP-a. U bubrežnim tubulima, povećanje Cpt1a poboljšalo je morfologiju mitohondrija putem EM-a, što sugerira da povećanje FAO također može imati zaštitni učinak poboljšanjem funkcije mitohondrija. Prema tome, FAO može smanjiti oštećenje tubula i tubulointersticijsku progresiju smanjenjem oksidativnog stresa i upale izazvanih lipotoksičnošću, smanjenjem tubularnog TGF-signaliziranja i poboljšanjem tubularnog preživljavanja kroz poboljšanu proizvodnju ATP-a i funkciju mitohondrija. Međutim, veza između FAO i tubulointersticijske fibroze u KBB zahtijeva daljnje studije kako bi se potvrdili ovi potencijalni mehanizmi.

CKD i anaerobna glikoliza

Enzimi povezani s anaerobnom glikolizom povećani su u ljudskim i životinjskim modelima KBB-a. To nije iznenađujuće budući da je oštećenje mitohondrija sastavni dio KBB-a, a glikoliza koja dovodi do proizvodnje laktata može proizvesti ATP bez potrebe za funkcioniranjem mitohondrija. Uloga glikolize u progresiji CKD nije jasna. U UUO modelu, inhibicija glikolize pomoću 2-deoksiglukoze i ubrizgavanje lentivirusnog PKM2 RNAi ili liječenje zimosanom smanjuje fibrozu kao i aktivaciju miofibroblasta. Smatra se da mehanizam posreduju bubrežni fibroblasti (NRK-49F), s povećanim sadržajem laktata u bubrežnim fibroblastima i aktivacijom miofibroblasta (povećana ekspresija fibronektina, -SMA i marker proliferacije PCNA) nakon liječenja PKM2. Druga skupina također je koristila purpure kod miševa ozlijeđenih UUO i izvijestila je o smanjenoj fibrozi i tubularnoj apoptozi, iako je in vitro učinak na stromalnu proizvodnju viđen samo u fibroblastima, a ne u epitelnim stanicama. Ove studije sugeriraju da blokiranje glikolize sprječava fibrozu u UUO modelu, iako se čini da su korisni učinci prvenstveno posredovani fibroblastima, a ne stanicama tubula.

Herba CistancheiEkstrakt cistanče

Druge studije sugeriraju da anaerobna glikoliza može biti bezopasna u CKD. Za razliku od zaštitnog učinka blokiranja PKM na AKI, PKM aktivator TEPP-46 smanjio je ekspresiju fibronektina i drugih gena povezanih s matriksom u tubulima miševa tretiranih streptozotocinom. TEPP-46 je također poboljšao oštećenje podocita i debljinu bazalne membrane, tako da tubularna zaštita može biti posljedica smanjenog oštećenja glomerula i proteinurije, a ne izravnog utjecaja na tubularnu glikolizu. Druga studija koristila je novi genetski pristup za istraživanje uloge glikolize u oštećenju bubrega. Transgeni miševi koji su sadržavali točkaste mutacije u inaktivaciji ključnog glikolitičkog enzima 6-fosfoglukoza-2 kinaze/fruktoze-2,6-bisfosfataze (PFKFB2) imali su smanjeni glikolitički kapacitet. Ovi transgeni miševi sa smanjenom glikolizom nisu bili zaštićeni od UUO ili fibroze izazvane folatom, koja je bila pogoršana u transgenih miševa s UUO ozljedom. UUO model cilja distalne tubule, i iako ne isključivo, distalni tubuli skloniji su oslanjanju na glikolizu za metabolizam, tako da ozljeda specifična za proksimalne tubule može proizvesti drugačiji ishod. Druga je mogućnost da određeni glikolitički kapaciteti mogu biti važni za odgovor na ozljedu. Ako je ozljeda dovoljno ozbiljna, može biti potrebna glikoliza za privremeno stvaranje energije dok ne dođe do popravka. Buduće studije trebale bi istražiti može li blokiranje glikolitičkog kapaciteta nakon početne ozljede bubrega smanjiti napredovanje tubulointersticijske fibroze.

Reference

1. Coca, SG; Singanamala, S.; Parikh, CR Kronična bolest bubrega nakon akutne ozljede bubrega: sustavni pregled i meta-analiza. Kidney Int. 2012, 81, 442–448.

2. Bonventre, JV Mehanizmi ishemijskog akutnog zatajenja bubrega. Kidney Int. 1993, 43, 1160–1178.

3. Jasen, SR; Cuppage, FE Pomak prema anaerobnoj glikolizi u regenerirajućem bubregu štakora. Am. J. Pathol. 1970, 60, 385–402.

4. Lan, R.; Geng, H.; Singha, PK; Saikumar, P.; Bottinger, EP; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA Mitohondrijska patologija i glikolitički pomak tijekom atrofije proksimalnih tubula nakon ishemijske AKI. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 27, 3356–3367.

5. Eklund, T.; Wahlberg, J.; Ungerstedt, U.; Hillered, L. Intersticijski laktat, inozin i hipoksantin u bubregu štakora tijekom normotermne ishemije i recirkulacije. Acta Physiol. Scand. 1991., 143, 279–286.

6. Zhou, HL; Zhang, R.; Anand, P.; Stomberski, CT; Qian, Z.; Hausladen, A.; Wang, L.; Rhee, EP; Parikh, SM; Karumanchi, SA; et al. Metaboličko reprogramiranje sustavom S-nitrozo-CoA reduktaze štiti od oštećenja bubrega. Priroda 2019, 565, 96–100.

7. Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ PARP-1 Inhibira glikolizu u ishemijskim bubrezima. J. Am. Soc. Nefrol. 2008, 20, 95–103.

8. Kim, J.; Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ TIGAR regulira glikolizu u proksimalnim tubulima ishemijskog bubrega. Am. J. Physiol. Physiol. 2015, 308, F298-F308.

9. Kim, JW; Černišev, I.; Semenza, GL; Dang, CV HIF-1-posredovana ekspresija piruvat dehidrogenaze kinaze: metabolički prekidač potreban za prilagodbu stanice na hipoksiju. Cell Metab. 2006., 3, 177–185.

10. Lu, C.-W.; Lin, S.-C.; Chen, K.-F.; Lai, Y.-Y.; Tsai, S.-J. Indukcija piruvat dehidrogenaze kinaze-3 faktorom induciranim hipoksijom-1 potiče metaboličko prebacivanje i otpornost na lijekove. J. Biol. Chem. 2008, 283, 28106–28114.

11. Galgamuwa, R.; Hardy, K.; Dahlstrom, JE; Blackburn, AC; Wium, E.; Rooke, M.; Cappello, JY; Tummala, P.; Patel, HR; Chuah, A.; et al. Dikloroacetat sprječava nefrotoksičnost izazvanu cisplatinom bez ugrožavanja antikancerogenih svojstava cisplatine. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 27, 3331–3344.

12. Funk, JA; Schnellmann, RG Trajni poremećaj mitohondrijske homeostaze nakon akutne ozljede bubrega. Am. J. Physiol. Physiol. 2012, 302, F853–F864.

13. Ema, F.; Montini, G.; Parikh, SM; Salviati, L. Mitohondrijska disfunkcija kod nasljedne bubrežne bolesti i akutne ozljede bubrega. Nat. vlč. Nefrol. 2016, 12, 267–280.

14. Che, R.; Yuan, Y.; Huang, S.; Zhang, A. Mitohondrijska disfunkcija u patofiziologiji bubrežnih bolesti. Am. J. Physiol. Bubrežna. Physiol. 2014, 306, F367-F378.

15. Brooks, C.; Wei, Q.; Cho, SG; Dong, Z. Regulacija mitohondrijske dinamike kod akutne ozljede bubrega u staničnoj kulturi i modelima glodavaca. J. Clin. Istražite. 2009., 119, 1275–1285.

16. Tran, M.; Tam, D.; Bardia, A.; Bhasin, M.; Rowe, GC; Kher, A.; Zsengeller, ZK; Akhavan-Sharif, MR; Khankin, EV; Saintgeniez, M.; et al. PGC-1 potiče oporavak nakon akutne ozljede bubrega tijekom sistemske upale kod miševa. J. Clin. Istražite. 2011, 121, 4003–4014.

17. Tran, MT; Zsengeller, ZK; Berg, ZKZAH; Khankin, EV; Bhasin, MK; Kim, W.; Clish, CB; Stillman, AHBIE; Karumanchi, SA; Rhee, CBCEP; et al. PGC1 pokreće biosintezu NAD povezujući oksidativni metabolizam sa zaštitom bubrega. Nat. Cell Biol. 2016, 531, 528–532.

18. Martin, DR; Lewington, AJ; Hammerman, MR; Padanilam, BJ Inhibicija poli(ADP-riboze) polimeraze smanjuje is-kemijsku ozljedu bubrega kod štakora. Am. J. Physiol. Regul. Integrirati Comp. Physiol. 2000, 279, R1834-R1840.

20. Idrovo, JP; Yang, WL; Nicastro, J.; Coppa, GF; Wang, P. Stimulacija karnitin palmitoiltransferaze 1 poboljšava funkciju bubrega i smanjuje oštećenje tkiva nakon ishemije/reperfuzije. J. Surg. Res. 2012., 177, 157–164.

21. Gulati, S.; Singh, AK; Irazu, C.; Orak, J.; Rajagopalan, PR; Fitts, CT; Singh, I. Ishemija-reperfuzijska ozljeda: Biokemijske promjene u peroksisomima bubrega štakora. Arh. Biochem. Biophys. 1992, 295, 90–100.

21. Chiba, T.; Peasley, KD; Cargill, KR; Maringer, KV; Bharathi, SS; Mukherjee, E.; Zhang, Y.; Holtz, A.; Basisty, N.; Yagobian, SD; et al. Sirtuin 5 regulira oksidaciju masnih kiselina u proksimalnim tubulima radi zaštite od AKI. J. Am. Soc. Nefrol. 2019, 30, 2384–2398.

23. Negishi, K.; Noiri, E.; Sugaya, T.; Li, S.; Megyesi, J.; Nagothu, K.; Portilla, D. Uloga jetrenog proteina koji veže masne kiseline u akutnom zatajenju bubrega izazvanom cisplatin-kositrom. Kidney Int. 2007., 72, 348–358.

23. Kang, HM; Ahn, SH; Choi, P.; Ko, Y.-A.; Han, SH; Chinga, F.; Park, ASD; Tao, J.; Sharma, K.; Pullman, J.; et al. Neispravna oksidacija masnih kiselina u epitelnim stanicama bubrežnih tubula ima ključnu ulogu u razvoju fibroze bubrega. Nat. Med. 2015, 21, 37–46.

25. Miguel, V.; Tituana, J.; Herrero, JI; Herrero, L.; Serra, D.; Cuevas-Delgado, P.; Barbas, C.; Rodriguez-Puyol, D.; Marquez Exposito, L.; Ruiz-Ortega, M.; et al. Prekomjerna ekspresija Cpt1a u bubrežnim tubulima štiti od fibroze bubrega obnavljanjem mitohondrijske homeostaze. J. Clin. Istražite. 2021.

26. Lovisa, S.; LeBleu, VS; Tampe, B.; Sugimoto, H.; Vadnagara, K.; Carstens, JL; Wu, C.-C.; Hagos, Y.; Burckhardt, BC; Pentcheva Hoang, T.; et al. Prijelaz epitela u mezenhim izaziva zaustavljanje staničnog ciklusa i oštećenje parenhima kod fibroze bubrega. Nat. Med. 2015, 21, 998–1009.

26. Grande, MT; Sanchez-Laorden, B.; Lopez-Blau, C.; De Frutos, CA; Boutet, A.; Arevalo, M.; Rowe, RG; Weiss, SJ; Lopez-Novoa, JM; Nieto, MA Pužem1-inducirani djelomični prijelaz iz epitela u mezenhim pokreće bubrežnu fibrozu kod miševa i može se ciljano preokrenuti utvrđenu bolest. Nat. Med. 2015, 21, 989–997.

27. Xiong, J.; Kawagishi, H.; Yan, Y.; Liu, J.; Wells, QS; Edmunds, LR; Fergusson, MM; Yu, Z.-X.; Rovira, II; Britanija, EL; et al. Metabolička osnova za prijelaz iz endotela u mezenhim. Mol. Ćelija 2018, 69, 689–698.e7.

28. O'Connor, RS; Guo, L.; Ghassemi, S.; Snyder, NW; Worth, AJ; Weng, L.; Kam, Y.; Philipson, B.; Trefely, S.; Nunez-Cruz, S.; et al. Inhibitor CPT1a, etomoksir izaziva jak oksidativni stres u uobičajeno korištenim koncentracijama. Sci. Rep. 2018, 8, 6289.

29. Hua, W.; Huang, H.-Z.; Tan, L.-T.; Wan, J.-M.; Gui, H.-B.; Zhao, L.; Ruan, X.-Z.; Chen, X.-M.; Du, X.-G. CD36 posredovana masnom kiselinom inducirana apoptoza podocita putem oksidativnog stresa. PLoS ONE 2015, 10, e0127507.

30. Herman-Edelstein, M.; Scherzer, P.; Tobar, A.; Levi, M.; Gafter, U. Promijenjeni bubrežni metabolizam lipida i bubrežna akumulacija lipida u ljudskoj dijabetičkoj nefropatiji. J. Lipid Res. 2014, 55, 561–572.

31. Yang, X.; Okamura, DM; Lu, X.; Chen, Y.; Moorhead, J.; Varghese, Z.; Ruan, XZ CD36 u kroničnoj bolesti bubrega: novi uvidi i terapijske mogućnosti. Nat. vlč. Nefrol. 2017, 13, 769–781.

32. Souza, ACP; Bočarov, AV; Baranova, IN; Vishnyakova, TG; Huang, YG; Wilkins, KJ; Hu, X.; Ulica, JM; Alvarez-Prats, A.; Mullick, AE; et al. Antagonizam receptora čistača CD36 pomoću 5A peptida sprječava napredovanje kronične bolesti bubrega kod miševa neovisno o regulaciji krvnog tlaka. Kidney Int. 2016, 89, 809–822.

33. Moorhead, JF; Chan, MK; El-Nahas, M.; Varghese, Z. Nefrotoksičnost lipida u kroničnoj progresivnoj glomerularnoj i tubulointersticijskoj bolesti. Lancet 1982, 2, 1309–1311.

35. Ruan, XZ; Varghese, Z.; Moorhead, JF Ažuriranje hipoteze nefrotoksičnosti lipida. Nat. vlč. Nefrol. 2009, 5, 713–721.

35. Okamura, DM; Pennathur, S.; Pasichnyk, K.; López-Guisa, JM; Collins, S.; Febbraio, M.; Heinecke, J.; Eddy, AA CD36 regulira oksidativni stres i upalu u hiperkolesterolemičnoj CKD. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 20, 495–505.

36. Kruger, C.; Nguyen, T.-T.; Breaux, C.; Guillory, A.; Mangelli, M.; Fridijanto, KT; Kovalik, J.-P.; Burk, DH; Noland, RC; Mynatt, R.; et al. Proksimalna tubularna stanica–specifična ablacija karnitin acetiltransferaze uzrokuje tubularnu bolest i sekundarnu glomerulosklerozu. Dijabetes 2019, 68, 819–831.

37. Ding, H.; Jiang, L.; Xu, J.; Bai, F.; Zhou, Y.; Yuan, Q.; Luo, J.; Zen, K.; Yang, J. Inhibiranje aerobne glikolize potiskuje renalnu intersticijsku aktivaciju fibroblasta i bubrežnu fibrozu. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 313, F561-F575.

38. Wei, Q.; Su, J.; Dong, G.; Zhang, M.; Huo, Y.; Dong, Z. Inhibitori glikolize suzbijaju bubrežnu intersticijsku fibrozu putem divergentnih učinaka na fibroblaste i tubularne stanice. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2019, 316, F1162-F1172.

39. Qi, W.; Keenan, HA; Li, Q.; Ishikado, A.; Kannt, A.; Sadowski, T.; Yorek, MA; Wu, IH; Lockhart, S.; Coppey, LJ; et al. Aktivacija piruvat kinaze M2 može zaštititi od progresije dijabetičke glomerularne patologije i mitohondrijske disfunkcije. Nat. Med. 2017, 23, 753–762.

40. Lee, M.; Harley, G.; Katerelos, M.; Gleich, K.; Sullivan, MA; Laskowski, A.; Coughlan, M.; Fraser, SA; Montaža, PF; Power, DA Mutacija regulatornih fosforilacijskih mjesta u PFKFB2 pogoršava bubrežnu fifibrozu. Sci. Rep. 2020, 10, 14531.

Leslie S. Gewin 1,2,3